缺血性脑血管病药物治疗进展课件

防治缺血性脑血管病的药物防治缺血性脑血管病的药物研究进展研究进展 张岫美张岫美 防治缺血性脑血管病的药物研究进展1 1脑血管疾病脑血管疾病脑血管疾病脑血管疾病 (cerebrovascular disease,CVD)(cerebrovascular disease,CVD)在世界在世界在世界在世界和我国都属于三大死亡原因之一和我国都属于三大死亡原因之一和我国都属于三大死亡原因之一和我国都属于三大死亡原因之一,具有具有具有具有“三高一低三高一低三高一低三高一低”的特点，即高发病率、高致残率、高复发率，死亡率的特点，即高发病率、高致残率、高复发率，死亡率的特点，即高发病率、高致残率、高复发率，死亡率的特点，即高发病率、高致残率、高复发率，死亡率低。低。低。低。急性脑缺血是脑血管病最主要的病种，在我国死亡率急性脑缺血是脑血管病最主要的病种，在我国死亡率急性脑缺血是脑血管病最主要的病种，在我国死亡率急性脑缺血是脑血管病最主要的病种，在我国死亡率仅次于恶性肿瘤。仅次于恶性肿瘤。仅次于恶性肿瘤。仅次于恶性肿瘤。患者约有患者约有患者约有患者约有1 1 1 13 3 3 3在发病后不久死亡，在发病后不久死亡，在发病后不久死亡，在发病后不久死亡，幸存者则由于偏瘫、失语等后遗症而致残，丧失工作幸存者则由于偏瘫、失语等后遗症而致残，丧失工作幸存者则由于偏瘫、失语等后遗症而致残，丧失工作幸存者则由于偏瘫、失语等后遗症而致残，丧失工作能力甚至生活自理能力。能力甚至生活自理能力。能力甚至生活自理能力。能力甚至生活自理能力。目前脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生目前脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生目前脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生目前脑血管病已成为危害我国中老年人身体健康和生命的主要疾病。命的主要疾病。命的主要疾病。命的主要疾病。脑血管疾病(cerebrovasculardisease2 2我国农村中风死亡率首次超过城市我国农村中风死亡率首次超过城市 一项最新数据称一项最新数据称一项最新数据称一项最新数据称(2009)(2009)(2009)(2009)，我国眼下中风患者中中青年，我国眼下中风患者中中青年，我国眼下中风患者中中青年，我国眼下中风患者中中青年的比例已经升至的比例已经升至的比例已经升至的比例已经升至10101010，且农村中风死亡率已首次超过，且农村中风死亡率已首次超过，且农村中风死亡率已首次超过，且农村中风死亡率已首次超过城市。城市。城市。城市。城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在城市居民脑血管病死亡已上升至第一、二位，农村地区在2020世世世世纪纪纪纪9090年代初脑血管病死亡列第三位，年代初脑血管病死亡列第三位，年代初脑血管病死亡列第三位，年代初脑血管病死亡列第三位，9090年代后期升至第二位。年代后期升至第二位。年代后期升至第二位。年代后期升至第二位。脑血管病已成为我国居民的脑血管病已成为我国居民的脑血管病已成为我国居民的脑血管病已成为我国居民的“头号杀手头号杀手头号杀手头号杀手”，也是所有，也是所有，也是所有，也是所有单单单单病种中致残率最高的疾病，存活患者中，约病种中致残率最高的疾病，存活患者中，约病种中致残率最高的疾病，存活患者中，约病种中致残率最高的疾病，存活患者中，约3/43/43/43/4致残。致残。致残。致残。我国农村中风死亡率首次超过城市一项最新数据称(2009)，3 3世界卒中日世界卒中日10101010月月月月29292929日是日是日是日是“世界卒中（即中风）日世界卒中（即中风）日世界卒中（即中风）日世界卒中（即中风）日”。今年今年今年今年“世界卒中日世界卒中日世界卒中日世界卒中日”的主题是的主题是的主题是的主题是“六分之一六分之一六分之一六分之一”，即全世，即全世，即全世，即全世界每界每界每界每六个人中有一人可能在一生中罹患卒中（俗称六个人中有一人可能在一生中罹患卒中（俗称六个人中有一人可能在一生中罹患卒中（俗称六个人中有一人可能在一生中罹患卒中（俗称“中中中中风风风风”）；每六秒钟就有一人死于卒中；每六分钟就有）；每六秒钟就有一人死于卒中；每六分钟就有）；每六秒钟就有一人死于卒中；每六分钟就有）；每六秒钟就有一人死于卒中；每六分钟就有一人因卒中而永久致残。一人因卒中而永久致残。一人因卒中而永久致残。一人因卒中而永久致残。全国每年新发脑卒中约全国每年新发脑卒中约全国每年新发脑卒中约全国每年新发脑卒中约200200万人；每年死于脑血管病万人；每年死于脑血管病万人；每年死于脑血管病万人；每年死于脑血管病约约约约150150万人；存活的患患者数（包括已痊愈者）万人；存活的患患者数（包括已痊愈者）万人；存活的患患者数（包括已痊愈者）万人；存活的患患者数（包括已痊愈者）600600700700万。万。万。万。世界卒中日10月29日是“世界卒中（即中风）日”。4 4根据发病原因的不同分为根据发病原因的不同分为:缺血性脑血管病缺血性脑血管病:80%85%出血性脑血管病出血性脑血管病:15%20%脑血管疾病脑血管疾病根据发病原因的不同分为:脑血管疾病5 5缺血性脑血管病药物治疗进展课件6 6脑缺血是脑卒中的主要类型，约占脑缺血是脑卒中的主要类型，约占脑缺血是脑卒中的主要类型，约占脑缺血是脑卒中的主要类型，约占80%80%80%80%85%85%85%85%脑缺血脑缺血脑缺血脑缺血80 80%85%85%脑出血脑出血脑出血脑出血 15 15%20%20%脑缺血是脑卒中的主要类型，约占80%85%脑缺血脑出血7 7脑缺血的时间过程脑缺血的时间过程治疗时间窗治疗时间窗（依据病理（依据病理/药理特点）药理特点）急性期急性期急性期急性期（约（约（约（约24242424小时内）小时内）小时内）小时内）主要变化主要变化主要变化主要变化 能量代谢障碍，兴奋性能量代谢障碍，兴奋性能量代谢障碍，兴奋性能量代谢障碍，兴奋性/自由基毒性，钙超载自由基毒性，钙超载自由基毒性，钙超载自由基毒性，钙超载 等离子平衡失调，细胞坏死。等离子平衡失调，细胞坏死。等离子平衡失调，细胞坏死。等离子平衡失调，细胞坏死。时间窗时间窗时间窗时间窗 溶栓药溶栓药溶栓药溶栓药,约约约约3 3 3 3小时小时小时小时(仅仅仅仅1%-2%1%-2%1%-2%1%-2%患者能溶栓）患者能溶栓）患者能溶栓）患者能溶栓）神经保护药物神经保护药物神经保护药物神经保护药物,24,24,24,24小时以内。小时以内。小时以内。小时以内。亚急性期亚急性期亚急性期亚急性期（约（约（约（约1 1 1 1周内）周内）周内）周内）主要变化主要变化主要变化主要变化 细胞凋亡，炎症细胞凋亡，炎症细胞凋亡，炎症细胞凋亡，炎症 时间窗时间窗时间窗时间窗 抗炎药、神经保护药物抗炎药、神经保护药物抗炎药、神经保护药物抗炎药、神经保护药物,约约约约7 7 7 7天左右天左右天左右天左右慢性期慢性期慢性期慢性期（约（约（约（约1 1 1 1周以后）周以后）周以后）周以后）主要变化主要变化主要变化主要变化 脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、胶质疤痕形成），神经功能恢复。胶质疤痕形成），神经功能恢复。胶质疤痕形成），神经功能恢复。胶质疤痕形成），神经功能恢复。时间窗时间窗时间窗时间窗 未定未定未定未定脑缺血的时间过程治疗时间窗（依据病理/药理特点）急性期（约8 8数分钟数分钟数分钟数分钟 数小时数小时数小时数小时数小时数小时数小时数小时 数天数天数天数天数天数天数天数天 数月数月数月数月结构损伤（不可恢复）结构损伤（不可恢复）结构损伤（不可恢复）结构损伤（不可恢复）功能损伤（功能损伤（功能损伤（功能损伤（半暗带半暗带半暗带半暗带，可以恢复），可以恢复），可以恢复），可以恢复）能量代谢障碍能量代谢障碍能量代谢障碍能量代谢障碍兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸毒性炎症炎症炎症炎症细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡功能代偿性恢复功能代偿性恢复功能代偿性恢复功能代偿性恢复结构重建结构重建结构重建结构重建脑缺血及时进行有效治疗，就能降低病死率及促进功能恢复脑缺血及时进行有效治疗，就能降低病死率及促进功能恢复脑缺血及时进行有效治疗，就能降低病死率及促进功能恢复脑缺血及时进行有效治疗，就能降低病死率及促进功能恢复数分钟数小时数小时数天数天数月结构损伤（不可恢复）功能9 9脑缺血是脑血管病的主要类型，迄今仍缺乏对脑缺血是脑血管病的主要类型，迄今仍缺乏对大多数病人均有效而安全的治疗方法及药物，大多数病人均有效而安全的治疗方法及药物，这种状况促使抗脑缺血药物成为一个持续的研这种状况促使抗脑缺血药物成为一个持续的研究热点。究热点。脑缺血是脑血管病的主要类型，迄今仍缺乏对1010一一、缺缺血血性性脑脑血血管管病病的的病病理理生生理理学学机机制制与动物模型制备与动物模型制备(一一)缺血性脑血管病的病理生理学机制缺血性脑血管病的病理生理学机制一、缺血性脑血管病的病理生理学机制与动物模型制备1111因此，缺血性脑损伤是一种复杂病理过程，其发病机制涉及脑因此，缺血性脑损伤是一种复杂病理过程，其发病机制涉及脑因此，缺血性脑损伤是一种复杂病理过程，其发病机制涉及脑因此，缺血性脑损伤是一种复杂病理过程，其发病机制涉及脑组织的能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、神经组织的能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、神经组织的能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、神经组织的能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、神经细胞凋亡、炎症反应及神经细胞内钙超载等多个环节。细胞凋亡、炎症反应及神经细胞内钙超载等多个环节。细胞凋亡、炎症反应及神经细胞内钙超载等多个环节。细胞凋亡、炎症反应及神经细胞内钙超载等多个环节。因此，缺血性脑损伤是一种复杂病理过程，其发病机制涉及脑组织的1212对脑缺血发病机制的认识过程对脑缺血发病机制的认识过程对脑缺血发病机制的认识过程对脑缺血发病机制的认识过程最最最最初初初初：认认认认为为为为脑脑脑脑血血血血流流流流减减减减少少少少、缺缺缺缺血血血血缺缺缺缺氧氧氧氧和和和和能能能能量量量量代代代代谢谢谢谢衰衰衰衰竭竭竭竭等等等等方面。方面。方面。方面。20202020世世世世 纪纪纪纪 80808080年年年年 代代代代 后后后后 期期期期 开开开开 始始始始：energy energy exhaustion,exhaustion,excitotoxicity,excitotoxicity,excitotoxicity,excitotoxicity,neurotransmitterneurotransmitter 、CaCa2+2+i i overload,cell skeleton disturbance overload,cell skeleton disturbance cell death.cell death.对脑缺血发病机制的认识过程1313Recently PAFPAFPAFPAF:在缺血脑区的微血管中血小板可释放在缺血脑区的微血管中血小板可释放在缺血脑区的微血管中血小板可释放在缺血脑区的微血管中血小板可释放炎性介质炎性介质炎性介质炎性介质PAFPAFPAFPAF，激活，激活，激活，激活多形核白细胞多形核白细胞多形核白细胞多形核白细胞(PMNLs)(PMNLs)(PMNLs)(PMNLs)。AdhesionAdhesionAdhesionAdhesion:PMNLs:PMNLs:PMNLs:PMNLs与与与与ECECECEC黏连，促使黏连，促使黏连，促使黏连，促使ECECECEC皱缩、破裂、凝皱缩、破裂、凝皱缩、破裂、凝皱缩、破裂、凝集坏死，使血脑屏障破坏。集坏死，使血脑屏障破坏。集坏死，使血脑屏障破坏。集坏死，使血脑屏障破坏。InflammationInflammationInflammationInflammation:黏附后的黏附后的黏附后的黏附后的PMNLsPMNLsPMNLsPMNLs在趋化因子吸引下，在趋化因子吸引下，在趋化因子吸引下，在趋化因子吸引下，通过内皮细胞层进入损伤脑区，产生通过内皮细胞层进入损伤脑区，产生通过内皮细胞层进入损伤脑区，产生通过内皮细胞层进入损伤脑区，产生急性炎症急性炎症急性炎症急性炎症反应。反应。反应。反应。Recently1414炎症和免疫炎症和免疫脑缺血后一些具有免疫活性的细胞如脑缺血后一些具有免疫活性的细胞如ECEC、多形多形核白细胞核白细胞(PMNLs)和巨噬细胞、和巨噬细胞、microglia、astrocytes均能产生均能产生cytokines和和cell adhesive molecules，加重炎症反应加重炎症反应，导致脑细胞死亡。，导致脑细胞死亡。炎症和免疫1515脑缺血的主要病理变化-治疗靶点缺血缺血缺血缺血/再灌注引起一系列细胞、分子及其调节过程的改再灌注引起一系列细胞、分子及其调节过程的改再灌注引起一系列细胞、分子及其调节过程的改再灌注引起一系列细胞、分子及其调节过程的改变，变，变，变，急性期变化极为广泛、多样。急性期变化极为广泛、多样。急性期变化极为广泛、多样。急性期变化极为广泛、多样。线粒体能量代谢障碍：线粒体能量代谢障碍：线粒体能量代谢障碍：线粒体能量代谢障碍：肿胀、结构破坏、肿胀、结构破坏、肿胀、结构破坏、肿胀、结构破坏、ATPATP合成减少合成减少合成减少合成减少兴奋性氨基酸毒性：兴奋性氨基酸毒性：兴奋性氨基酸毒性：兴奋性氨基酸毒性：激活激活激活激活NMDANMDA、AMPAAMPA等受体，诱发细胞等受体，诱发细胞等受体，诱发细胞等受体，诱发细胞内外离子失衡内外离子失衡内外离子失衡内外离子失衡离子平衡失调：离子平衡失调：离子平衡失调：离子平衡失调：细胞内钙超载，离子泵抑制，细胞内钙超载，离子泵抑制，细胞内钙超载，离子泵抑制，细胞内钙超载，离子泵抑制，pHpH降低降低降低降低氧化应激：氧化应激：氧化应激：氧化应激：自由基产生增加，清除能力降低自由基产生增加，清除能力降低自由基产生增加，清除能力降低自由基产生增加，清除能力降低脑缺血的主要病理变化-治疗靶点缺血/再灌注引起一系列细胞、分1616主要病理变化-治疗靶点炎症反应：炎症反应：炎症细胞浸润，细胞因子、趋化因子、炎炎症细胞浸润，细胞因子、趋化因子、炎炎症细胞浸润，细胞因子、趋化因子、炎炎症细胞浸润，细胞因子、趋化因子、炎症介质增加症介质增加症介质增加症介质增加细胞死亡：细胞死亡：细胞坏死，细胞凋亡细胞坏死，细胞凋亡细胞坏死，细胞凋亡细胞坏死，细胞凋亡血脑屏障破坏：血脑屏障破坏：通透性增高，脑水肿通透性增高，脑水肿通透性增高，脑水肿通透性增高，脑水肿信号转导特点改变：信号转导特点改变：凋亡、损伤凋亡、损伤凋亡、损伤凋亡、损伤/抗损伤、炎症、再抗损伤、炎症、再抗损伤、炎症、再抗损伤、炎症、再生等信号系统激活生等信号系统激活生等信号系统激活生等信号系统激活修复性变化：修复性变化：脑重构（神经元再生、突触形成、血脑重构（神经元再生、突触形成、血脑重构（神经元再生、突触形成、血脑重构（神经元再生、突触形成、血管再生、胶质疤痕形成），神经功能恢复管再生、胶质疤痕形成），神经功能恢复管再生、胶质疤痕形成），神经功能恢复管再生、胶质疤痕形成），神经功能恢复由于这种多样性，治疗脑缺血需要针对多靶点由于这种多样性，治疗脑缺血需要针对多靶点主要病理变化-治疗靶点炎症反应：炎症细胞浸润，细胞因子、趋化1717 1.1.能量代谢障碍能量代谢障碍ATPATPATPATP是是是是脑脑脑脑组组组组织织织织的的的的主主主主要要要要能能能能量量量量来来来来源源源源，是是是是在在在在氧氧氧氧化化化化磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化和和和和糖糖糖糖酵酵酵酵解解解解产产产产生生生生。脑脑脑脑重重重重占占占占体体体体重重重重的的的的2%2%2%2%，脑脑脑脑能能能能量量量量利利利利用用用用，维维维维持持持持细细细细胞胞胞胞整整整整合占合占合占合占40%40%40%40%，神经冲动传递占，神经冲动传递占，神经冲动传递占，神经冲动传递占60%60%60%60%。如如如如果果果果脑脑脑脑血血血血流流流流中中中中断断断断，ATPATPATPATP仅仅仅仅能能能能维维维维持持持持1m,1m,1m,1m,15s15s15s15s内内内内自自自自发发发发活活活活动动动动丧丧丧丧失，失，失，失，5 5 5 515m ATP15m ATP15m ATP15m ATP储存耗竭。储存耗竭。储存耗竭。储存耗竭。1.能量代谢障碍ATP是脑组织的主要能量来源，1818脑能量代谢对脑缺血有很大的耐受性。脑能量代谢对脑缺血有很大的耐受性。早期认识早期认识:缺血缺氧缺血缺氧46min即可造成脑不可逆性损伤。即可造成脑不可逆性损伤。目前研究发现目前研究发现:局部脑缺血局部脑缺血2060min，神经细胞尚能，神经细胞尚能保持其完整的结构和功能。保持其完整的结构和功能。CBFCBF下降下降5050可以耐受，再进一步降低则造成能量代谢可以耐受，再进一步降低则造成能量代谢障碍（磷酸肌酸和障碍（磷酸肌酸和ATPATP）。）。能量代谢障碍能量代谢障碍脑能量代谢对脑缺血有很大的耐受性。能量代谢障碍1919缺血的缺血的时间时间和和程度程度不同，脑能量代谢的变化也不同。不同，脑能量代谢的变化也不同。脑梗死初期脑能量代谢迅速受到严重损伤，但损害到一定程度脑梗死初期脑能量代谢迅速受到严重损伤，但损害到一定程度后，随着缺血时间延长，脑能量状态的恶化便趋缓慢；脑缺血后，随着缺血时间延长，脑能量状态的恶化便趋缓慢；脑缺血程度越严重，能量代谢的损害亦越重。程度越严重，能量代谢的损害亦越重。缺血的时间和程度不同，脑能量代谢的变化也不同。2020乳酸酸中毒乳酸酸中毒乳酸酸中毒乳酸酸中毒乳酸酸中毒是脑缺血影响脑组织细胞存活的最重要的乳酸酸中毒是脑缺血影响脑组织细胞存活的最重要的原因之一。原因之一。脑缺血导致脑缺血导致糖酵解糖酵解，组织中乳酸堆积而致乳酸酸中毒，组织中乳酸堆积而致乳酸酸中毒.中毒后果中毒后果:可造成神经元结构、功能和生化的异常以可造成神经元结构、功能和生化的异常以及脑电活动和体感诱发电位的丧失。及脑电活动和体感诱发电位的丧失。乳酸酸中毒2121脑乳酸浓度低于脑乳酸浓度低于15.215.2 mol/gmol/g时，血流恢复正常后，神时，血流恢复正常后，神经元的电生理活动和代谢功能才有恢复的可能。经元的电生理活动和代谢功能才有恢复的可能。乳酸中毒导致神经细胞死亡的原因可能与脑组织乳酸中毒导致神经细胞死亡的原因可能与脑组织pHpH值降值降低有关。脑细胞所能耐受的低有关。脑细胞所能耐受的pHpH为为5.8-6.25.8-6.2，低于此限就，低于此限就可能造成细胞的不可逆性损伤。可能造成细胞的不可逆性损伤。脑乳酸浓度低于15.2mol/g时，血流恢复正常后，神经元2222H H浓度过高浓度过高(pH(pH过低过低)的危害的危害:(1)(1)NaNa+/H/H+交换通道抑制，促发并加重脑水肿。交换通道抑制，促发并加重脑水肿。(2)(2)线粒体呼吸功能受损，线粒体呼吸功能受损，ATPATP生成障碍，脑能量生成障碍，脑能量。(3)(3)进进入入线线粒粒体体内内的的Ca2+不不能能贮贮存存，且且H H可可将将Ca2+从从结结合合位位点点置置换换出出来来，胞胞浆浆内内Ca2浓浓度度异异常常升升高高，触触发发一一系系列列病病理理反反应应,如如脂脂质质和和蛋蛋白白质质分分解解、微微管管解解聚、蛋白磷酸化及兴奋性氨基酸的释放。聚、蛋白磷酸化及兴奋性氨基酸的释放。H浓度过高(pH过低)的危害:23232.兴奋性氨基酸毒性兴奋性氨基酸毒性（EAA toxicity）兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(excitatory amino acid,excitatory amino acid,EAA)对中枢神对中枢神经系统起兴奋作用。经系统起兴奋作用。GluGlu是是CNSCNS中含量最高的氨基酸，中含量最高的氨基酸，对大脑皮层有广泛而强烈的兴奋作用，同时也维持神对大脑皮层有广泛而强烈的兴奋作用，同时也维持神经元正常的信号传递过程。经元正常的信号传递过程。结构结构:具有两个羧基和一个氨基的酸性游离氨基酸，具有两个羧基和一个氨基的酸性游离氨基酸，包括谷氨酸包括谷氨酸(Glu)(Glu)和门冬氨酸和门冬氨酸(Asp)(Asp)等。等。2.兴奋性氨基酸毒性（EAAtoxicity）2424缺血性脑血管病药物治疗进展课件2525谷氨酸的来源、释放与摄取谷氨酸的来源、释放与摄取GluGlu的来源的来源突触体突触体：脑内谷氨酸能突触体囊泡中和其它各种突触体：脑内谷氨酸能突触体囊泡中和其它各种突触体胞浆内也含有丰富的谷氨酸。突触体储能最少，缺血后胞浆内也含有丰富的谷氨酸。突触体储能最少，缺血后能量耗竭最快，迅速引起细胞外能量耗竭最快，迅速引起细胞外GluGlu浓度过度增高。浓度过度增高。神经元胞体神经元胞体:在缺血后也可释放部分谷氨酸。在缺血后也可释放部分谷氨酸。胶质细胞代谢池胶质细胞代谢池:谷氨酸释放晚，可能与胶质细胞中糖谷氨酸释放晚，可能与胶质细胞中糖元储备丰富，缺血时能量不易耗竭有关。元储备丰富，缺血时能量不易耗竭有关。谷氨酸的来源、释放与摄取2626谷氨酸的释放机制：谷氨酸的释放机制：Ca Ca2 2依赖的释放机制依赖的释放机制正常，正常，GluGlu从突触前电压门控从突触前电压门控CaCa2+2+依赖的囊泡依赖的囊泡胞裂外排胞裂外排释放。释放。细胞去极化，细胞去极化，CaCa2+2+通道开放，通道开放，CaCa2+2+内流，在足够内流，在足够ATPATP存在存在时，谷氨酸递质囊泡与胞浆膜融合，以时，谷氨酸递质囊泡与胞浆膜融合，以胞裂外排胞裂外排的的方方式释放。式释放。谷氨酸的释放机制：Ca2依赖的释放机制正常，Glu从突触2727脑脑缺缺血血短短时时间间内内，ATPATP产产生生减减少少，耗耗竭竭，CaCa2+2+-ATP-ATP酶酶的的功功能能受受到到抑抑制制，突突触触体体胞胞浆浆内内CaCa2+2+的的排排出出减减少少，CaCa2+2+浓浓度度；同同时时谷谷氨氨酸酸可可激激活活NMDA-RNMDA-R介介导导的的CaCa2+2+通通道道，引引起起CaCa2+2+内内流流，胞胞浆浆内内CaCa2+2+浓浓度度，激激发发了了CaCa2+2+依依赖赖的的谷氨酸释放。谷氨酸释放。谷氨酸的释放机制：谷氨酸的释放机制：Ca Ca2 2依赖的释放机制依赖的释放机制脑缺血短时间内，ATP产生减少，耗竭，Ca2+-ATP酶的功2828摄取的机制摄取的机制被神经末梢与胶质细胞谷氨酸高亲和力摄取系统主动被神经末梢与胶质细胞谷氨酸高亲和力摄取系统主动摄取。摄入胶质细胞的谷氨酸，经谷氨酸合成酶转化摄取。摄入胶质细胞的谷氨酸，经谷氨酸合成酶转化为谷氨酰胺，后者被转运回神经末梢，脱氨后转变为为谷氨酰胺，后者被转运回神经末梢，脱氨后转变为谷氨酸，称谷氨酸，称“谷氨酸谷胺酰胺循环谷氨酸谷胺酰胺循环”。脑血流恢复后细胞外谷氨酸迅速恢复正常，是通过非脑血流恢复后细胞外谷氨酸迅速恢复正常，是通过非能量依赖机制，如谷氨酸扩散到已恢复的血循环中，能量依赖机制，如谷氨酸扩散到已恢复的血循环中，谷氨酸谷氨酸 。摄取的机制2929 (1)EAA(1)EAA受体在脑内的分布：受体在脑内的分布：皮层、海马、纹状体、中膈、杏仁核。皮层、海马、纹状体、中膈、杏仁核。(1)EAA受体在脑3030 (2)EAA受体的亚型受体的亚型1.NMDA1.NMDA(N-(N-(N-(N-甲基甲基甲基甲基-D-D-D-D-门冬氨酸门冬氨酸门冬氨酸门冬氨酸)受体受体受体受体2.AMPA2.AMPA(-(-(-(-甲基甲基甲基甲基3333羟基羟基羟基羟基5555甲基异恶唑甲基异恶唑甲基异恶唑甲基异恶唑-4-4-4-4-丙丙丙丙酸，使君子氨酸，酸，使君子氨酸，酸，使君子氨酸，酸，使君子氨酸，quisqualate)quisqualate)受体受体受体受体 ionstropic receptor:(Qi)AMPA-R ionstropic receptor:(Qi)AMPA-R metabotropic receptor:Qm)mGlu-R,metabotropic receptor:Qm)mGlu-R,1-1-1-1-氨基氨基氨基氨基-环戊基环戊基环戊基环戊基-1-1-1-1，3-3-3-3-二羧酸二羧酸二羧酸二羧酸(ACPD)(ACPD)受体受体受体受体3.Kainate3.Kainate（海人藻酸）受体（海人藻酸）受体（海人藻酸）受体（海人藻酸）受体4.L-AP4.L-AP4 4（L-2-L-2-L-2-L-2-氨基氨基氨基氨基-4-4-4-4-磷酰丁酸磷酰丁酸磷酰丁酸磷酰丁酸）受体）受体）受体）受体非非NMDANMDA受体受体(2)EAA受体的亚型1.NMDA3131 EAAEAA受体亚型的典型激动剂、拮抗剂及效应受体亚型的典型激动剂、拮抗剂及效应受体亚型的典型激动剂、拮抗剂及效应受体亚型的典型激动剂、拮抗剂及效应受体亚型受体亚型受体亚型受体亚型 选择性激动剂选择性激动剂选择性激动剂选择性激动剂 选择性拮抗剂选择性拮抗剂选择性拮抗剂选择性拮抗剂 效效效效 应应应应NMDANMDAD-APNMDANMDAD-AP5 5开放开放开放开放NaNa+,K,K+,Ca,Ca2+2+通道通道通道通道KainateKainateCNQXDNQXKainateKainateCNQXDNQX开放开放开放开放NaNa+/K K K K+通道通道通道通道AMPA(Qi)AMPANBQXAMPA(Qi)AMPANBQXmGlUR(Qm)transACPDmGlUR(Qm)transACPD产生胞内产生胞内产生胞内产生胞内IPIP3 3,DAG,DAGL-APL-AP44L-APL-AP44突触前自身受体，对谷氨酸突触前自身受体，对谷氨酸突触前自身受体，对谷氨酸突触前自身受体，对谷氨酸释放起负反馈作用释放起负反馈作用释放起负反馈作用释放起负反馈作用EAA受体亚型的典型激动剂、拮抗剂及效应受体亚型3232脑缺血常导致神经元损伤，损伤的直接因素并不是因为脑缺血常导致神经元损伤，损伤的直接因素并不是因为低氧或者缺乏中间代谢物质。低氧或者缺乏中间代谢物质。脑缺血时，缺血神经元释放的大量脑缺血时，缺血神经元释放的大量兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(EAA)(EAA)对神经元的损伤起关键作用。对神经元的损伤起关键作用。(3)(3)兴奋性氨基酸与脑缺血兴奋性氨基酸与脑缺血脑缺血常导致神经元损伤，损伤的直接因素并不是因为低氧或者缺乏3333脑缺血缺氧时，大量脑缺血缺氧时，大量谷氨酸爆发性释放谷氨酸爆发性释放。谷谷氨氨酸酸受受体体过过度度激激活活，NaNa+、ClCl-、H H2 2O O被被动动进进入入细细胞胞内内，引引起起神神经经细细胞胞急急性性渗渗透透性性肿肿胀胀、以以至至死死亡亡。同同时时细细胞胞内内CaCa2+2+释释放放，CaCa2+2+ii，导导致致一一系系列列生生化化反反应应，最最终终发生神经细胞的迟发性坏死。发生神经细胞的迟发性坏死。脑缺血缺氧时，大量谷氨酸爆发性释放。3434NMDANMDA受体是受配基调节的离子通道，对受体是受配基调节的离子通道，对CaCa2+2+具有通透性，具有通透性，可被可被MgMg2 2电压依赖性阻断，而且还具有与电压依赖性阻断，而且还具有与ZnZn2+2+、甘氨酸、甘氨酸、多胺的结合区域，正常时对多胺的结合区域，正常时对NaNa、K K也有通透性。也有通透性。甘氨酸甘氨酸可与甘氨酸调节部位结合，增加可与甘氨酸调节部位结合，增加NMDANMDA受体离子通受体离子通道的开放频率，起正性变构调节作用。道的开放频率，起正性变构调节作用。NMDA受体是受配基调节的离子通道，对Ca2+具有通透性，可3535谷氨酸在脑缺血中的作用机制谷氨酸在脑缺血中的作用机制神经毒性作神经毒性作用。用。脑缺血后，神经细胞外谷氨酸含量显著增高。脑缺血后，神经细胞外谷氨酸含量显著增高。（1 1）激活邻近神经细胞膜的谷氨酸受体，激活的）激活邻近神经细胞膜的谷氨酸受体，激活的AMPAAMPAKAKA受体，使细胞膜对受体，使细胞膜对NaNa通透性增加，通透性增加，NaNa内流，产内流，产生膜电位的变化，使生膜电位的变化，使C1C1-顺电位差大量内流，导致顺电位差大量内流，导致H H2 20 0大大量内流，造成神经元的急性肿胀。量内流，造成神经元的急性肿胀。谷氨酸在脑缺血中的作用机制神经毒性作用。3636（2 2）谷谷氨氨酸酸作作用用于于细细胞胞膜膜的的NMDANMDA受受体体，使使膜膜对对CaCa2 2的的通通透透性性增增加加，使使CaCa2 2大大量量内内流流，而而且且被被激激活活的的代代谢谢型型受受体体可可水水解解磷磷酸酸肌肌醇醇，生生成成IPIP3 3和和DAGDAG，IPIP3 3可可导导致致细细胞胞内钙库内钙库CaCa2 2释放，造成释放，造成CaCa2+2+超载。超载。（3 3）细细胞胞内内CaCa2+2+超超载载，触触发发神神经经末末梢梢谷谷氨氨酸酸释释放放，将将毒性作用扩播至邻近细胞。毒性作用扩播至邻近细胞。（2）谷氨酸作用于细胞膜的NMDA受体，使膜对Ca2的通透3737（4 4）细胞内过多的）细胞内过多的CaCa2+2+可激活可激活DNADNA酶酶、蛋白酶蛋白酶和和磷脂磷脂酶酶等，引起等，引起DNADNA、蛋白质和磷脂降解。降解产物花生、蛋白质和磷脂降解。降解产物花生四烯酸（四烯酸（AAAA）代谢生成）代谢生成PGsPGs与与NOSNOS，破坏生物膜。血，破坏生物膜。血小板聚集和血管收缩作用，加重脑缺血。小板聚集和血管收缩作用，加重脑缺血。（5 5）CaCa2+2+进入脑血管壁可通过钙调素（进入脑血管壁可通过钙调素（CAMCAM）或直接）或直接作用于内皮细胞，刺激胞饮转运增强，细胞收缩，作用于内皮细胞，刺激胞饮转运增强，细胞收缩，使使BBBBBB通透性增高，脑组织水分增多，神经细胞肿胀，通透性增高，脑组织水分增多，神经细胞肿胀，终致神经细胞死亡。终致神经细胞死亡。（4）细胞内过多的Ca2+可激活DNA酶、蛋白酶和磷脂酶等，3838谷氨酸的毒性作用具有以下谷氨酸的毒性作用具有以下特点特点：1)1)毒性作用快；毒性作用快；2)2)其损伤作用主要通过其损伤作用主要通过CaCa2+2+内流介导；内流介导；3)3)可被受体拮抗剂阻断；可被受体拮抗剂阻断；4)4)自我播散性；自我播散性；5)5)不同的神经元敏感性不同。不同的神经元敏感性不同。谷氨酸的毒性作用具有以下特点：3939 3.3.细胞内钙超载与缺血性脑血管病细胞内钙超载与缺血性脑血管病细胞液细胞液细胞液细胞液CaCaCaCa2+2+2+2+浓度升高被认为是凋亡的始动因素。浓度升高被认为是凋亡的始动因素。浓度升高被认为是凋亡的始动因素。浓度升高被认为是凋亡的始动因素。CaCaCaCa2+2+2+2+超超超超载可激活各种与凋亡改变有关的酶。如激活蛋白酶可载可激活各种与凋亡改变有关的酶。如激活蛋白酶可载可激活各种与凋亡改变有关的酶。如激活蛋白酶可载可激活各种与凋亡改变有关的酶。如激活蛋白酶可使细胞结构蛋白溶解，细胞变形、突出小泡及芽变形使细胞结构蛋白溶解，细胞变形、突出小泡及芽变形使细胞结构蛋白溶解，细胞变形、突出小泡及芽变形使细胞结构蛋白溶解，细胞变形、突出小泡及芽变形成；激活谷氨酰胺转移酶使胞质和细胞膜蛋白交联；成；激活谷氨酰胺转移酶使胞质和细胞膜蛋白交联；成；激活谷氨酰胺转移酶使胞质和细胞膜蛋白交联；成；激活谷氨酰胺转移酶使胞质和细胞膜蛋白交联；激活核酸内切酶引起激活核酸内切酶引起激活核酸内切酶引起激活核酸内切酶引起DNADNADNADNA裂解。裂解。裂解。裂解。细胞内细胞内细胞内细胞内CaCaCaCa2+2+2+2+升高还增加氧自由基生成，引起细胞损伤。升高还增加氧自由基生成，引起细胞损伤。升高还增加氧自由基生成，引起细胞损伤。升高还增加氧自由基生成，引起细胞损伤。3.细胞内钙超载与缺血性脑血管病细胞液Ca2+浓度升高被认4040细胞内钙超载与缺血性脑血管病细胞内钙超载与缺血性脑血管病(1)(1)(1)(1)激活依赖钙的蛋白水解酶，使激活依赖钙的蛋白水解酶，使激活依赖钙的蛋白水解酶，使激活依赖钙的蛋白水解酶，使XD XOXD XOXD XOXD XO。(2)(2)(2)(2)激活激活激活激活PLAPLAPLAPLA1 1 1 1和和和和PLAPLAPLAPLA2 2 2 2,AA,AA,AA,AA增加。增加。增加。增加。(3)(3)(3)(3)递质释放增加。递质释放增加。递质释放增加。递质释放增加。(4)(4)(4)(4)使线粒体氧化脱偶联，细胞呼吸抑制。使线粒体氧化脱偶联，细胞呼吸抑制。使线粒体氧化脱偶联，细胞呼吸抑制。使线粒体氧化脱偶联，细胞呼吸抑制。细胞内钙超载与缺血性脑血管病(1)激活依赖钙的蛋白水解酶，使4141CaCa2+2+参与脑缺血的病理生理过程参与脑缺血的病理生理过程脑缺血后出现的一系列病理生化改变，如脑缺血后出现的一系列病理生化改变，如脑缺血后出现的一系列病理生化改变，如脑缺血后出现的一系列病理生化改变，如ATPATPATPATP匮乏、膜匮乏、膜匮乏、膜匮乏、膜去极化、离子泵衰竭、游离脂肪酸中毒等，都与细胞去极化、离子泵衰竭、游离脂肪酸中毒等，都与细胞去极化、离子泵衰竭、游离脂肪酸中毒等，都与细胞去极化、离子泵衰竭、游离脂肪酸中毒等，都与细胞内内内内CaCaCaCa2+2+2+2+浓度升高有关。细胞内浓度升高有关。细胞内浓度升高有关。细胞内浓度升高有关。细胞内CaCaCaCa2+2+2+2+超载可能是脑缺血后超载可能是脑缺血后超载可能是脑缺血后超载可能是脑缺血后神经细胞死亡的关键所在。神经细胞死亡的关键所在。神经细胞死亡的关键所在。神经细胞死亡的关键所在。Ca2+参与脑缺血的病理生理过程脑缺血后出现的一系列病理生化4242生生生生理理理理条条条条件件件件下下下下，神神神神经经经经元元元元细细细细胞胞胞胞内内内内游游游游离离离离CaCaCaCa2+2+2+2+浓浓浓浓度度度度为为为为10101010-8-8-8-8-10-10-10-10-7-7 mol/Lmol/Lmol/Lmol/L，细细细细胞胞胞胞外外外外液液液液中中中中的的的的CaCaCaCa2+2+2+2+则则则则高高高高达达达达10101010-4-4-4-4-10-10-10-10-3-3-3-3mol/Lmol/Lmol/Lmol/L。细细细细胞胞胞胞内内内内钙钙钙钙主主主主要要要要为为为为结结结结合合合合钙钙钙钙，储储储储存存存存于于于于线线线线粒粒粒粒体体体体、内内内内质质质质网网网网及及及及与与与与钙钙钙钙调调调调蛋白蛋白蛋白蛋白(CaM)(CaM)(CaM)(CaM)结合。结合。结合。结合。生理条件下，神经元细胞内游离Ca2+浓度为10-8-10-74343CaCa2+2+进入细胞内主要通过两类钙通道：进入细胞内主要通过两类钙通道：一类为受体门控的钙通道一类为受体门控的钙通道(ROC)(ROC)，存在于细胞内的细胞器上，当存在于细胞内的细胞器上，当受体被激活时，通道开放，受体被激活时，通道开放，CaCa2+2+发生跨膜转运，细胞内发生跨膜转运，细胞内CaCa2+2+增加。增加。CaCa2+2+经经ROCROC内流的速度慢、数量少。内流的速度慢、数量少。另一类为电压依赖的钙通道另一类为电压依赖的钙通道(VOC)，是细胞膜上的特殊蛋白质大是细胞膜上的特殊蛋白质大分子，在脂质双层膜中构成具有高度选择性的亲水性通道，它的分子，在脂质双层膜中构成具有高度选择性的亲水性通道，它的生理活动受细胞膜电位变化的控制，当神经冲动或电刺激使细胞生理活动受细胞膜电位变化的控制，当神经冲动或电刺激使细胞膜去极化达到一定程度时，膜去极化达到一定程度时，VOC被激活开放，被激活开放，Ca2+内流。内流。细胞膜上细胞膜上Ca2+通道通道Ca2+进入细胞内主要通过两类钙通道：细胞膜上Ca2+通道4444根据根据VOCVOC对细胞膜电位变化的敏感性分为三种类型：对细胞膜电位变化的敏感性分为三种类型：L-L-型型(长程型慢通道长程型慢通道)；T-T-型型(瞬时型瞬时型)；N-N-型（神型（神经型）。经型）。根据VOC对细胞膜电位变化的敏感性分为三种类型：L-型(4545钙超载与缺血性损伤钙超载与缺血性损伤：脑缺血时存在严重：脑缺血时存在严重CaCa2+2+内流紊内流紊乱，大量乱，大量CaCa2+2+蓄积在神经组织内产生严重的毒性作用，蓄积在神经组织内产生严重的毒性作用，诱发一系列病理反应，促发和加剧继发性脑缺血损害，诱发一系列病理反应，促发和加剧继发性脑缺血损害，是神经细胞死亡的是神经细胞死亡的“最后共同通路最后共同通路”。脑缺血时，大量脑缺血时，大量CaCa2+2+内流引起细胞内内流引起细胞内CaCa2+2+超载。超载。钙超载与缺血性损伤：脑缺血时存在严重Ca2+内流紊乱，大量C4646CaCa2+2+超载的可能原因超载的可能原因(1)(1)当脑缺血、缺氧时，细胞氧化磷酸化能力减弱，当脑缺血、缺氧时，细胞氧化磷酸化能力减弱，ATPATP合成减少，离子泵失效，特别是合成减少，离子泵失效，特别是NaNa+-K-K+泵功能降低，泵功能降低，使得大量使得大量NaNa+内流，内流，K K+外流，细胞膜电位下降产生去极外流，细胞膜电位下降产生去极化，从而造成电压依赖性化，从而造成电压依赖性CaCa2+2+通道开放导致大量通道开放导致大量CaCa2+2+内内流。流。（2)2)脑脑缺缺血血时时，由由于于K K+、蛋蛋白白激激酶酶C C等等作作用用，兴兴奋奋性性氨氨基基酸酸（EAAEAA）如如谷谷氨氨酸酸、门门冬冬氨氨酸酸等等突突触触前前膜膜释释放放增增加加，重重摄摄取取减减少少，作作用用于于NMDANMDA受受体体，使使受受体体依依赖赖性性CaCa2+2+通通道开放，大量道开放，大量CaCa2+2+内流。内流。Ca2+超载的可能原因4747（3 3）胞胞内内CaCa2+2+增增加加，可可激激活活磷磷脂脂酶酶，产产生生DAGDAG、IPIP3 3 、PGsPGs等，使细胞内等，使细胞内CaCa2+2+库释放内库释放内CaCa2+2+。（4 4）脑脑缺缺血血、缺缺氧氧时时，产产生生大大量量自自由由基基，使使膜膜脂脂质质过过氧氧化化，损损伤伤脂脂质质膜膜，影影响响膜膜的的通通透透性性及及离离子子转转运运，引起引起CaCa2+2+内流。内流。（5 5）脑脑缺缺血血时时，DADA、5-HT5-HT、AChACh增增加加，均均可可促促使使CaCa2+2+内流及内内流及内CaCa2+2+释放。释放。（3）胞内Ca2+增加，可激活磷脂酶，产生DAG、IP34848Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制超载引起并加重脑缺血损害的机制（1 1）胞内）胞内CaCa2+2+超载时，大量超载时，大量CaCa2+2+沉积于线粒体，干沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化过程，扰氧化磷酸化过程，能量产生障碍能量产生障碍。（2 2）胞内）胞内CaCa2+2+超载可致胞浆内或溶酶体内超载可致胞浆内或溶酶体内CaCa2+2+依赖性依赖性酶类和磷脂酶酶类和磷脂酶大量激活大量激活，特别是，特别是CaCa2+2+激活的中性蛋白激活的中性蛋白酶活性的病理性增加，可使细胞膜结构分解，神经酶活性的病理性增加，可使细胞膜结构分解，神经元骨架破坏，导致细胞死亡。元骨架破坏，导致细胞死亡。Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制（1）胞内Ca2+超4949Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制超载引起并加重脑缺血损害的机制（3 3）胞内）胞内CaCa2+2+升高可激活磷脂酶升高可激活磷脂酶A A2 2和磷脂酶和磷脂酶C C，使，使膜膜磷脂降解磷脂降解，产生大量游离脂肪酸，特别是花生四烯酸，产生大量游离脂肪酸，特别是花生四烯酸，后者在代谢过程中产生后者在代谢过程中产生TXATXA2 2、LTsLTs。这些代谢物一方面，产生大量自由基，加重细胞损害；这些代谢物一方面，产生大量自由基，加重细胞损害；另一方面可激活血小板，使其内另一方面可激活血小板，使其内Ca2+增加，形成微血增加，形成微血栓，在缺血区微血管中，此可增加梗死范围，加重脑栓，在缺血区微血管中，此可增加梗死范围，加重脑损害。损害。Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制（3）胞内Ca25050Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制超载引起并加重脑缺血损害的机制(4)脑缺血时，脑缺血时，脑血管平滑肌、内皮细胞脑血管平滑肌、内皮细胞Ca2+内流明内流明显增加，前者可致血管收缩、痉挛，血管阻力增加，显增加，前者可致血管收缩、痉挛，血管阻力增加，延迟再灌，可使梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，延迟再灌，可使梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，内皮间隙扩大，血脑屏障开放，产生血管源性脑水肿。内皮间隙扩大，血脑屏障开放，产生血管源性脑水肿。Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制(4)脑缺血时51514 4氧自由基与缺血性脑血管病氧自由基与缺血性脑血管病自由基自由基(free radical)O2-OH4氧自由基与缺血性脑血管病自由基(freeradical5252氧自由基与缺血性脑血管病氧自由基与缺血性脑血管病自由基自由基自由基自由基(free radicalfree radical)是指电子轨道外层含有一个或多是指电子轨道外层含有一个或多是指电子轨道外层含有一个或多是指电子轨道外层含有一个或多个不配对电子的原子、分子、离子或原子团的总称。个不配对电子的原子、分子、离子或原子团的总称。个不配对电子的原子、分子、离子或原子团的总称。个不配对电子的原子、分子、离子或原子团的总称。目前，对引发、加重脑缺血损伤的自由基研究较多的目前，对引发、加重脑缺血损伤的自由基研究较多的目前，对引发、加重脑缺血损伤的自由基研究较多的目前，对引发、加重脑缺血损伤的自由基研究较多的是氧自由基和一氧化氮（是氧自由基和一氧化氮（是氧自由基和一氧化氮（是氧自由基和一氧化氮（NONONONO）。）。）。）。氧自由基与缺血性脑血管病自由基(freeradical)是5353氧自由基氧自由基包括：超氧阴离子包括：超氧阴离子(O(O2 2-)、羟自由基、羟自由基(OH)OH)、脂质过氧化物脂质过氧化物(LO(LO-、LOOLOO-)、NONO的氧化代谢产物（的氧化代谢产物（NONO2 2、ONOOONOO-）等。）等。活性氧活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)：除氧自由：除氧自由基外，还包括：基外，还包括：过氧化氢过氧化氢(H(H2 2O O2 2)、O O2 2等。等。NONO是一种无负电荷、自由基性质、兼有细胞内和细胞间是一种无负电荷、自由基性质、兼有细胞内和细胞间信使和神经递质作用的气体物质，带有不成对电子，容信使和神经递质作用的气体物质，带有不成对电子，容易弥散透过细胞膜。易弥散透过细胞膜。氧自由基包括：超氧阴离子(O2-)、羟自由基(OH)、脂5454自由基增多的原因自由基增多的原因脑缺血再灌流过程中自由基产生的原因主要有：脑缺血再灌流过程中自由基产生的原因主要有：（1 1）线粒体能量代谢障碍；）线粒体能量代谢障碍；（2 2）黄嘌呤氧化酶的形成增多；）黄嘌呤氧化酶的形成增多；（3 3）中性粒细胞激活；）中性粒细胞激活；（4 4）花生四烯酸代谢的相关酶活性增强；）花生四烯酸代谢的相关酶活性增强；（5 5）NONO合酶激活；合酶激活；（6 6）各种化合物自发氧化）各种化合物自发氧化(血红蛋白、儿茶酚胺、各种血红蛋白、儿茶酚胺、各种巯基、细胞色素巯基、细胞色素P450P450还原酶还原酶)。自由基增多的原因脑缺血再灌流过程5555(1)(1)黄嘌呤黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤黄嘌呤氧化酶途径CaCa2+2+CaCa2+2+依赖性蛋白水解酶依赖性蛋白水解酶依赖性蛋白水解酶依赖性蛋白水解酶XDXDXOXO ATPADPAMPATPADPAMP次黄嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤 OO2 2-XOXO尿酸尿酸尿酸尿酸 超氧阴离子超氧阴离子和和H2O2(1)黄嘌呤黄嘌呤氧化酶途径超氧阴离子和H2O25656 (2)(2)花生四烯酸代谢途径花生四烯酸代谢途径CaCa2+2+磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶A A2 2膜磷脂膜磷脂膜磷脂膜磷脂AAPGs、LTsO2.-环氧酶、脂氧酶环氧酶、脂氧酶(2)花生四烯酸代谢途径Ca2+环氧5757 (3)NO (3)NO途径途径EAAEAANMDANMDA受体受体受体受体NONO合酶合酶合酶合酶NONOOO2 2。-ONOOONOOHHONOOHONO+ONOOHONO+.OHOH细胞细胞内钙内钙(3)NO途径5858(4)(4)中性粒细胞膜上的中性粒细胞膜上的NADPHNADPH氧化酶途径氧化酶途径补体补体C3、LTS及内毒素及内毒素吞噬细胞对氧的摄取量吞噬细胞对氧的摄取量NADPH氧化酶活性增高，氧化酶活性增高，O2还原成还原成O2-(4)中性粒细胞膜上的NADPH氧化酶途径补体C3、LTS及5959自由基与脑缺血自由基与脑缺血氧自由基损伤的主要病理机制是引发脂质过氧化反应。氧自由基损伤的主要病理机制是引发脂质过氧化反应。脑缺血时，氧自由基产生大量增加。脑缺血时，氧自由基产生大量增加。(1)(1)改变细胞膜通透性，开放电压依赖性钙通道，促改变细胞膜通透性，开放电压依赖性钙通道，促使兴奋性神经递质谷氨酸和门冬氨酸释放使兴奋性神经递质谷氨酸和门冬氨酸释放;开放受体开放受体门控性通道，使细胞外门控性通道，使细胞外CaCa2+2+内流。内流。(2)(2)缺血期间，细胞缺血期间，细胞ATPATP水平下降，水平下降，NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶失活，酶失活，可使细胞内的可使细胞内的NaNa+升高，升高，NaNa+-Ca-Ca2+2+交换增强，促进细胞交换增强，促进细胞内内CaCa2+2+超载。超载。自由基与脑缺血氧自由基损伤的主要病理机制是引发脂质过氧化反应6060(3)(3)大量大量CaCa2+2+反流激活膜蛋白酶和磷脂酶，这两种酶能反流激活膜蛋白酶和磷脂酶，这两种酶能破坏细胞膜，产生游离脂肪酸和溶解磷脂，并导致花破坏细胞膜，产生游离脂肪酸和溶解磷脂，并导致花生四烯酸的释放，从而产生更多氧自由基氧化细胞膜生四烯酸的释放，从而产生更多氧自由基氧化细胞膜脂质，形成恶性循环，最终促使脑组织肿胀、坏死。脂质，形成恶性循环，最终促使脑组织肿胀、坏死。(4)(4)氧自由基引发的脂质过氧化造成细胞成分的交联：氧自由基引发的脂质过氧化造成细胞成分的交联：脂质脂质交联、蛋白蛋白交联、脂质脂质脂质交联、蛋白蛋白交联、脂质蛋白交联、蛋白交联、蛋白胶原交联，导致整个神经元功能丧失。蛋白胶原交联，导致整个神经元功能丧失。(3)大量Ca2+反流激活膜蛋白酶和磷脂酶，这两种酶能破坏细6161(5)(5)氧自由基产生过多，再灌流时，由于无复流现象，更氧自由基产生过多，再灌流时，由于无复流现象，更加重了缺血脑损伤加重了缺血脑损伤。(6)(6)由于内皮细胞产生大量由于内皮细胞产生大量 O O2 2-、OHOH及及H H2 2O O2 2，引起膜损，引起膜损伤比缺血时更严重，伤比缺血时更严重，导致内皮细胞更严重的肿胀导致内皮细胞更严重的肿胀。(7)(7)中性粒细胞激活也产生大量氧自由基，黏附在毛细血中性粒细胞激活也产生大量氧自由基，黏附在毛细血管末端堵塞微循环，通透性增加，血浆外液渗到组织间管末端堵塞微循环，通透性增加，血浆外液渗到组织间隙，使血液浓缩，黏度增加隙，使血液浓缩，黏度增加,同时同时组织水肿组织水肿。(5)氧自由基产生过多，再灌流时，由于无复流现象，更加重了缺62625.5.肾素肾素-血管紧张素系统脑血管疾病血管紧张素系统脑血管疾病肾素肾素肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统