结直肠癌内科治疗课件

结直直肠癌内科治癌内科治疗结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗结直肠癌内科治疗结直肠癌的辅1n结直肠癌的辅助化疗n转移性结直肠癌的联合化疗n转移性结直肠癌的靶向治疗结直肠癌的辅助化疗2结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位 每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万 发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚 男性发病比例远高于女性 Global Cancer Statistics.CA CANCER J CLIN 2011.结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一在男性肿瘤发病率中居第3位3术后辅助治疗减低最初年复发风险术后辅助治疗减低最初年复发风险HR of DFS by Arm HR of DFS by Arm HR of RFS by Arm HR of RFS by Arm 术后辅助治疗减低最初年复发风险4辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益ACCENT 8年的随访年的随访2009 最新结果最新结果 Sargent,et al.J Clin Oncol.2009;27(6):872-7.18个研究个研究20898例结肠癌患者例结肠癌患者 辅助化疗减低复发风险可转化为生存获益ACCENT 8年的随访5辅助治疗可以使结肠癌患者获益辅助治疗可以使结肠癌患者获益降低降低降低降低 复发风险复发风险复发风险复发风险延长延长延长延长 生存期生存期生存期生存期患者获益患者获益患者获益患者获益 辅助治疗可以使结肠癌患者获益降低 延长 患者获益 6结直肠癌内科治疗课件7结直肠癌内科治疗课件8结直肠癌内科治疗课件9MOSAIC:治疗方案治疗方案FOLFOX4:LV5FU2+FOLFOX4:LV5FU2+FOLFOX4:LV5FU2+FOLFOX4:LV5FU2+奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂 85mg/m 85mg/m 85mg/m 85mg/m D1D1D1D15FU5FU5FU5FU静注静注静注静注D2D2D2D25FU5FU5FU5FU静注静注静注静注LVLVLVLV5-FU 滴注*5-FU 滴注*OXAOXALV5FU2:LV5FU2:LV5FU2:LV5FU2:D1D1D1D15FU 5FU 5FU 5FU 静注静注静注静注D2D2D2D25FU 5FU 5FU 5FU 静注静注静注静注LVLVLVLV5-FU 滴注*5-FU 滴注*22462246例例例例*Baxter LV5 infusors每每每每2 2 2 2周一次周一次周一次周一次,治疗治疗治疗治疗6 6 6 6个月个月个月个月(12(12(12(12周期周期周期周期)MOSAIC:治疗方案FOLFOX4:LV5FU2 10主要研究终点：主要研究终点：3年年DFSData cut-off:June 2006Disease-Free Survival(months)FOLFOX4LV/5-FU2Probability(%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854 Events FOLFOX4 304/1,123(27.1%)LV/5-FU2 360/1,123(32.1%)HR=0.80(95%CI:0.680.93)5.9%p=.0035.3%ITT=intent to treat;HR=hazard ratio;CI=confidence interval.de Gramont et al.,2007.JCO 2009主要研究终点：3年DFSData cut-off:June11DFS：II vs III 期结肠癌期结肠癌Data cut-off:June,2006.HR(95%CI)p ValueStage II 0.84(0.621.14).258Stage III 0.78(0.650.93).005FOLFOX4 stage IILV/5-FU2 stage IIFOLFOX4 stage IIILV/5-FU2 stage IIITime(months)Probability(%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.10612182460303642485466723.8%7.5%p=.258p=.005de Gramont et al.,2007 JCO 2009DFS：II vs III 期结肠癌Data cut-off12总生存总生存:II/III期期Data cut-off:January,2007.FOLFOX4 stage IILV/5-FU2 stage IIFOLFOX4 stage IIILV/5FU-2 stage IIIOverall Survival(months)Probability(%)1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854669672788490 HR(95%CI)Stage II 1.00(0.711.42)Stage III 0.80(0.660.98)0.1%4.4%p=.996p=.029de Gramont et al,2007;Andr et al,2009.总生存:II/III期Data cut-off:Janu13MOSAIC:毒性比较毒性比较NCI NCI Gr 3%Gr 3%FOLFOX4 FOLFOX4 LV5FU2 LV5FU2 (n=1108)(n=1108)(n=1111)(n=1111)血小板减少血小板减少 1.6 1.6 0.40.4中性粒细胞减少中性粒细胞减少 41.0 41.0(Gr 4:(Gr 4:12.2)4.7 12.2)4.7 粒缺性发热粒缺性发热 0.7 0.7 0.1 0.1 腹泻腹泻 10.8 6.710.8 6.7黏膜炎黏膜炎 2.7 2.7 2.2 2.2呕吐呕吐 5.9 5.9 1.4 1.4过敏过敏 3.0 3.0 0.2 0.2脱发脱发(二度二度)5.0 5.0 5.05.0治疗相关死亡治疗相关死亡 0.5 0.5 0.50.5MOSAIC:毒性比较NCI Gr 3%14de Gramont et al,2007.MOSAIC研究结论研究结论n在III期结肠癌患者中，加用奥沙利铂可以改善nFOLFOX方案治疗患者DFS的获益可以维持在5年以上nIII期患者可以有OS的显著获益，但是对于未经选择的II期患者并无n-“高危”II期患者采用FOLFOX趋向有DFS的获益 nFOLFOX应用后4年以上，仍有3.5%的患者存在 2/3度的(+12%1度)n 对于III期患者和II期高危患者，FOLFOX是标准的辅助治疗方案de Gramont et al,2007.MOSAIC研15转移性结直肠癌联合化疗转移性结直肠癌联合化疗转移性结直肠癌联合化疗16结直肠癌内科治疗课件17结直肠癌内科治疗课件18结直肠癌内科治疗课件19结直肠癌内科治疗课件20“三药三药”概念概念 OS(mos)=13.2+(%3 drugs x 0.1);R2=.85.Grothey&Sargent,2005;Falcone et al.,2007;Koopman et al.,2007.0 10 20 30 40 50 60 70 80伊立替康+滴注5-FU/LV奥沙利铂+滴注 5-FU/LV 伊立替康+推注5-FU/LV伊立替康+奥沙利铂推注 5-FU/LV LV/5-FU2FOLFOXIRICAIRO2221201918171615141312Median OS(mos)Patients With Three Drugs(%)p=.0001一线治疗多因素分析对生存影响 p value一线两药联合.69所有的三药.0052007OS=overall survival;5-FU2=bolus and infusional 5-FU.11 项III期临床试验:5,768 patients“三药”概念 OS(mos)=13.2+(%3 21TournigandTournigandTournigandTournigand研究：研究：研究：研究：FOLFIRIFOLFIRIFOLFIRIFOLFIRI方案一线治疗方案一线治疗方案一线治疗方案一线治疗mCRCmCRCmCRCmCRC疗效明确疗效明确疗效明确疗效明确 FOLFIRI FOLFOX6CPT-11：180mg/m2 输注输注2h 奥沙利铂：奥沙利铂：100mg/m2 输注输注2hLV：200或或400 mg/m2 输注输注2h LV：200或或400 mg/m2 输注输注2h 随后随后5-FU：400mg/m2 推注和推注和 随后随后5-FU：400mg/m2 推注和推注和 5-FU 2.4g-3.0g/m2持续输注持续输注 46小时小时 5-FU 2.4g-3.0g/m2持续输注持续输注46小时小时均均Q2w 均均Q2w 随随机机N=109FOLFIRIN=111FOLFOX6FOLFOX6FOLFIRI直到进展直到进展直到进展直到进展直到进展直到进展直到进展直到进展 Tournigand et al.J Clin Oncol J.2004;22:229-237A组组B组组研究设计研究设计Tournigand研究：FOLFIRI方案一线治疗mCR222 h2 hL Folinic Acid200 mg/m25FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2Irinotecan180 mg/m22 h46 hBolus 5FU 400 mg/m2FOLFIRIFOLFIRIFOLFOX6FOLFOX6Bolus 5FU 400 mg/m2L Folinic Acid200 mg/m25FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2Oxaliplatin100 mg/m22 h46 hTournigand et al.J Clin Oncol.2004;22,Jan 15.V308V308V308V308研究用药方法研究用药方法研究用药方法研究用药方法2 h2 hL Folinic Acid5FU CIV 2,23疗效结果疗效结果Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22:229-237.A组组FOLFIRI-FOLFOXn=109 n=81 B组组FOLFOX-FOLFIRIn=111 n=69中位第二无进展生存中位第二无进展生存14.2月月10.9月月中位一线无进展生存中位一线无进展生存 8.5月月8.0月月中位二线无进展生存中位二线无进展生存 4.2月月*P=0.003 2.5月月一线缓解率一线缓解率二线缓解率二线缓解率56%15%*P=0.0554%4%接受二线化疗的比例接受二线化疗的比例7462中位总生存中位总生存21.5月月20.6月月疗效结果Tournigand et al.J Clin O24V308V308研究：生存曲线研究：生存曲线Tournigand C et al,J Clin Oncol Tournigand C et al,J Clin Oncol；20042004；2222：229-237229-237至第二次进展时间至第二次进展时间总生存时间总生存时间V308研究：生存曲线至第二次进展时间总生存时间25A组组FOLFIRI-FOLFOXB组组FOLFOX-FOLFIRI一线治疗后一线治疗后PS 改善改善35%33%体重增加体重增加 5%35%*P=0.0523%二线治疗后二线治疗后PS改善改善26%35%体重增加体重增加 5%9%6%体重及体力评分（体重及体力评分（PSPS）改善结果）改善结果Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22,229-237A组B组一线治疗后PS 改善35%33%体重增加 5%26A组组B组组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI中位治疗周期数中位治疗周期数13(1-43)8(2-23)12(1-38)6(1-33)总体总体3/4度不良反应度不良反应53%49%74%*44%60天死亡率天死亡率4%4%3%3%由于不良反应导致由于不良反应导致停药停药6%12%11%1%FOLFIRIFOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌总体方案一线治疗晚期结直肠癌总体不良反应更低，更易耐受不良反应更低，更易耐受Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22,229237P=0.001A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI27V308V308V308V308研究结论研究结论研究结论研究结论*如果患者需要手指的灵活性从事精细动作时，或者寒冷地带从事户外工作，选用FOLFIRI方案*如果患者在意脱发或腹泻，或者胆红素水平升高或者Gilbert综合征，则选用FOLFOX方案*治疗活性：*FOLFOX FOLFIRI*毒性层面*FOLFOX:神经毒性和中性粒细胞降低*FOLFIRI:胃肠道毒性和脱发Tournigand C et al,J Clin Oncol Tournigand C et al,J Clin Oncol；20042004；2222：1-91-9Tournigand et al.J Clin Oncol.2004;22,229237V308研究结论如果患者需要手指的灵活性从事精细动作时，或者28联合奥沙利铂和伊利替康有何区别联合奥沙利铂和伊利替康有何区别?联合奥沙利铂和伊利替康有何区别?29氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石 奥沙利铂与伊立替康在结直肠癌一线化疗中疗效奥沙利铂与伊立替康在结直肠癌一线化疗中疗效相当，可互为一、二线治疗相当，可互为一、二线治疗 对于晚期患者，在能够耐受的情况下，首先考虑对于晚期患者，在能够耐受的情况下，首先考虑选择联合化疗方案选择联合化疗方案 结直肠癌内科治疗课件30结直肠癌内科治疗课件31转移性结直肠癌靶向治疗转移性结直肠癌靶向治疗 转移性结直肠癌靶向治疗 32目前应用于结直肠癌的靶向药物与靶点目前应用于结直肠癌的靶向药物与靶点目前应用于结直肠癌的靶向药物与靶点33 化疗化疗贝伐珠单抗肠癌贝伐珠单抗肠癌期临床研究期临床研究（AVF2107g）疾病进展后不应有贝伐珠单抗疾病进展后不应有贝伐珠单抗疾病进展后可能应用贝伐珠单抗疾病进展后可能应用贝伐珠单抗疾病进展后可能应用贝伐珠单抗疾病进展后可能应用贝伐珠单抗IFL:推注推注 5-FU 500 mg/m2亚叶酸亚叶酸20 mg/m2伊立替康伊立替康125 mg/m2每每 4/6 wks初治的转移性初治的转移性 CRCBolus IFL+安慰剂安慰剂(n=412)Bolus IFL+BV(n=403)5-FU/LV+BV(n=110)5-FU/LV:推注推注 5-FU 500 mg/m2 亚叶酸亚叶酸 500 mg/m2 每每6/8 wksBV:5 mg/kg q 2 wkHurwitz H,N Engl J Med.2004 350:2335-42.化疗贝伐珠单抗肠癌期临床研究（AVF2107g）疾病进34 化疗化疗贝伐珠单抗肠癌贝伐珠单抗肠癌期临床研究期临床研究（AVF2107g）NRR(%)PFS(mo)生存（月）生存（月）IFLIFL41234.86.215.6贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗+IFL+IFL41044.8*10.6*20.3*p 0.05Hurwitz H,N Engl J Med.2004 350:2335-42.化疗贝伐珠单抗肠癌期临床研究（AVF2107g）NRR35 AVF2107g研究：研究：OS 曲线曲线Hurwitz H,N Engl J Med.2004 350:2335-42.AVF2107g研究：OS 曲线Hurwitz H,N 36BICC-C研究研究:优化伊立替康联合用药（第优化伊立替康联合用药（第1阶段）阶段）CelecoxibCelecoxib400 mg bid400 mg bid1st-line mCRC1st-line mCRCN=430N=430PlaceboPlaceboArm A FOLFIRIIrinotecan:180 mg/m2(D1)LV:400 mg/m2 over 2 h(D1)5-FU:400 mg/m2(bolus)(D1)5-FU:2400 mg/m2(46-h infusion)(D1)q2wksArm B mIFLIrinotecan:125 mg/m2(D1,8)5FU:500 mg/m2(bolus)(D1,8)LV:20 mg/m2(D1,8)q3wksArm C CapeIRIIrinotecan:250 mg/m2(D1)Capecitabine:1,000 mg/m2 bid(D1-14)q3wksR RA AN ND DOOMMI IZ ZA AT TI IOON NR RA AN ND DOOMMI IZ ZA AT TI IOON NDana-Farber,Fuchs CS,et al.J clin Oncol,2007;25:4779-86BICC-C研究:优化伊立替康联合用药（第1阶段）Cele37Arm A FOLFIRI伊立替康伊立替康:180 mg/m2(D1)亚叶酸亚叶酸:400 mg/m2 over 2 hr(D1)5-FU:400 mg/m2(bolus)(D1)5-FU:2,400 mg/m2(46-hr infusion)(D1)q2wksArm B mIFL伊立替康伊立替康:125 mg/m2(D1,8)5FU:500 mg/m2 (D1,8)亚叶酸亚叶酸:20 mg/m2(D1,8)q3wksBICC-CBICC-C研究研究:优化伊立替康联合用药（第优化伊立替康联合用药（第2 2阶段）阶段）未经治疗的晚期未经治疗的晚期未经治疗的晚期未经治疗的晚期结直肠癌结直肠癌结直肠癌结直肠癌N=117N=117+5 mg/kg+5 mg/kg 贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗+7.5 mg/kg +7.5 mg/kg 贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗贝伐珠单抗R RA AN ND DOOMMI IZ ZA AT TI IOON NDana-Farber,Fuchs CS,et al.J clin Oncol,2007;25:4779-86Arm A FOLFIRIArm B mIFLBIC38第1阶段，未联合BEV第2阶段，联合BEV疗效疗效FOLFIRIN=144mlFLN=141CaplriN=145FOLFIRIN=57mlFLN=60RR(%)4743395853PFS(mo)7.65.9(p=0.004)5.8 (P=0.015)11.28.3 (P=NS)OS(mo)23.117.6(P=NS)18.9(P=NS)2819.2(P=0.037)Fuchs CS,et al.J clin Oncol,2007;25:4779-86Fuchs CS,et al.J clin Oncol,2008;26:689-690BICC-CBICC-C研究：研究：疗效数据疗效数据第1阶段，未联合BEV第2阶段，联合BEV疗效FOLFIRI39BICC-C BICC-C 研究第研究第2 2阶段：生存分析阶段：生存分析Fuchs CS,et al.J clin Oncol,2008;26:689-690生存期（月）生存期（月）生存患者的比例生存患者的比例19.228.0*中位随访34.4个月，FOLFIRI+Bev组患者的总生存期显著优于mIFL+Bev组患者，28.0个月 vs 19.2个月（P=0.037）。*FOLFIRI+Bev组和mIFL+Bev组患者的1年生存率分别为87%和61%。BICC-C 研究第2阶段：生存分析Fuchs CS,e40CRYSTAL CRYSTAL 研究研究分层因素:种族ECOG PS患者群：随即分组的患者 n=1217安全性评价人群 n=1202ITT 人群:n=1198 mFOLFIRI mFOLFIRI西妥昔单抗西妥昔单抗+mFOLFIRI+mFOLFIRI随随机机EGFR EGFR 表达的表达的初治初治mCRCmCRCEric V Cutsem.et al.N Engl J Med；2009:1408-1417CRYSTAL 研究分层因素:mFOLFIRI西妥昔41CRYSTAL CRYSTAL CRYSTAL CRYSTAL 研究：研究：研究：研究：KRAS KRAS KRAS KRAS 表达状态和疗效的相关性次要终点表达状态和疗效的相关性次要终点表达状态和疗效的相关性次要终点表达状态和疗效的相关性次要终点:缓解率缓解率缓解率缓解率p=0.0025aFOLFIRIFOLFIRI+CetuximabaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testKRAS 野生型野生型(n=348)仅有肝有肝脏转移的移的KRAS野生型野生型(n=67)p=0.025aFOLFIRIFOLFIRI+Cetuximab(n=176)(n=172)(n=32)(n=35)CRYSTAL 研究：KRAS 表达状态和疗效的相关性次要终42CRYSTAL:CRYSTAL:野生型野生型KRASKRAS患者患者PFSPFS00.20.40.60.81.004812无进展生存（月）无进展生存（月）18西妥昔单抗+FOLFIRIFOLFIRI野生型 KRAS(n=348):HR:0.68;P=.017261014cetuximab+FOLIFIRI中位PFS:9.9 mosFOLIFIRI中位PFS:8.7 mos0.10.30.50.70.9161-yr PFS rate:43%1-yr PFS rate:25%PFS EstimatePFS EstimateEric V Cutsem.et al.N Engl J Med；2009:1408-1417CRYSTAL:野生型KRAS患者PFS00.20.40.43CRYSTAL CRYSTAL 研究：生存分析研究：生存分析Treatment arm FOLFIRI C-225+FOLFIRIMedian OS(mo)18.619.9 P value 0.31HR(95%CI)0.93(0.81,1.07)Treatment arm FOLFIRI C-225+FOLFIRIMedian OS(mo)21.024.9 P value 0.22HR(95%CI)0.84(0.64,1.11)Eric V Cutsem.et al.N Engl J Med；2009:1408-1417CRYSTAL 研究：生存分析Treatment arm F44CRYSTAL CRYSTAL：2009 ESMO2009 ESMO生存分析更新生存分析更新Eric V Cutsem.et al.2009 ESMO abstract:6077CRYSTAL：2009 ESMO生存分析更新Eric V45CRYSTAL(2010 ESMO)CRYSTAL(2010 ESMO)：肿瘤早期退缩：肿瘤早期退缩提示长期生存提示长期生存KRAS野生型患者治疗后肿瘤早期退缩（8周评价）早期肿瘤退缩(20%）FOLFIRIFOLFIRI+C-22520%n=125 20%n=159PFS中位，月95%CI7.7 6.98.39.7 8.610.7 7.3 5.59.0 11.8 9.614.0HR，95%CI，p值0.689 0.4950.957 0.0260.368 0.2560.529 0.0001OS中位，月95%CI20.2 15.325.121.2 16.725.719.6 17.322.028.3 24.631.9HR，95%CI，p值0.814 0.6261.059 0.1250.643 0.4800.862 0.003Piessevaux H.et al.2010 ESMO abstract:596CRYSTAL(2010 ESMO)：肿瘤早期退缩提示长46Ox-based+cetuximabFOLFIRI+cetuximabOx-based+bevIri-based+bevAVF2107g45%vs 35%P=0.004BICC-C 第第2阶段阶段58%vs 47%(period 1&2)NO1696638%(vs 38%)P=0.99(IRC评价)CRYSTAL(WT)*59%(vs 43%)p=.0025OPUS(WT)*61%(vs 37%)P=.011(FOLFOX only)MRC COIN(WT)64%(vs 57%)P=.049化疗联合靶向药物一线治疗化疗联合靶向药物一线治疗mCRCmCRC研究结果研究结果(ORR)(ORR)Ox-based+cetuximabFOLFIRI+47Ox-based+cetuximabFOLFIRI+cetuximabOx-based+bevIri-based+bevAVF2107g10.6 m vs 6.2 mP 0.001BICC-C 第第2阶段阶段11.2 m vs 7.6 m(period 1&2)P:NANO 169669.4 m(vs 8.0)P0.0023CRYSTAL(WT)9.9 m(vs 8.7m)p=0.02OPUS(WT)7.7m(vs 7.2 m)P=0.016(FOLFOX only)MRC COIN(WT)8.6mo(vs 8.6 mo)P=0.60化疗联合靶向药物一线治疗化疗联合靶向药物一线治疗mCRCmCRC研究结果研究结果(PFS)(PFS)Ox-based+cetuximabFOLFIRI+48Ox-based+cetuximabFOLFIRI+cetuximabOx-based+bevIri-based+bevAVF2107g20.3 mo vs 15.6 moP 0.001BICC-C 第第2阶段阶段28 mo vs 23.1 mo(period 1&2)（P：NA）NO 1696621.3 m(vs 19.9)P0.0769CRYSTAL(WT)23.5 m(vs 20.0)p=0.0094，早期，早期退缩可达退缩可达28.3个月个月OPUS(WT)22.8 m(vs 18.5)P=0.38(FOLFOX only)MRC COIN(WT)17.9m(vs 17.0)P=0.68化疗联合靶向药物一线治疗化疗联合靶向药物一线治疗mCRC研究结果研究结果(OS)Ox-based+cetuximabFOLFIRI+49谢谢 谢！谢！谢 谢！50谢谢大家！结结 语语谢谢大家！结 语51