糖尿病治疗药物新进展课件

糖尿病治疗药物的新进展糖尿病治疗药物的新进展糖尿病治糖尿病治疗药疗药物的新物的新进进展展1糖尿病的发病率越来越高糖尿病的发病率越来越高2002年全国营养调查年全国营养调查（18岁以上人口）岁以上人口）采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定采用多阶段分层整群随机抽样法，共测定18岁以上人群血糖岁以上人群血糖52416人，人，糖尿病诊断参照糖尿病诊断参照1999年国际糖尿病联盟标准年国际糖尿病联盟标准李立明李立明,等等.中华流行病学杂志中华流行病学杂志,2005,26:478-484.我国大城市我国大城市20岁以上人群糖尿病患病率已达岁以上人群糖尿病患病率已达6.37%糖尿病的糖尿病的发发病率越来越高病率越来越高2002年全国年全国营营养养调查调查采用多采用多阶阶段分段分层层整整2007年年6月月2008年年5月中国月中国20岁以上成年人糖尿病患岁以上成年人糖尿病患病率已达到病率已达到9.7%!患病率（患病率（%）Wenying Yang,NEJM 2010;362:1090-1012007年年6月月2008年年5月中国月中国20岁岁以上成年人糖尿病患病以上成年人糖尿病患病中国住院糖尿病患者慢性并中国住院糖尿病患者慢性并发发症患病率高症患病率高患病率（）患病率（）中中华医学会糖尿病学分会慢性并医学会糖尿病学分会慢性并发症症调查组.19912000年全国住院糖尿病患者慢性年全国住院糖尿病患者慢性并并发症及相关大血管病症及相关大血管病变回回顾性分析性分析.中国医学科学院学中国医学科学院学报2002;24:447-51.2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病中国住院糖尿病患者慢性并中国住院糖尿病患者慢性并发发症患病率高患病率（）症患病率高患病率（）中中华华医学会医学会中国中国2型糖尿病患者型糖尿病患者 HbA1c 达标率达标率中国糖尿病健康管理调查中国糖尿病健康管理调查 2004华北、华南、华东、华西和东北华北、华南、华东、华西和东北5 个地区个地区49 家市级中心医院家市级中心医院参与分析的患者参与分析的患者 2248 例例中国糖尿病健康管理中国糖尿病健康管理调查20062006中国中国1818个城市个城市6060家医院登家医院登记治治疗超超过1212个个月的糖尿病患者月的糖尿病患者参与分析的患者参与分析的患者27022702例例Pan CY.Cur Med Res Opin.2009;25:39-45 潘长玉等中华内分泌代谢杂志潘长玉等中华内分泌代谢杂志20:420-424,2004达标率（达标率（%）25.9%29.5%44.6%010%20%30%40%50%7.5%达标率（达标率（%）26.8%28.3%010%20%30%40%50%6.5%8%41.1%平均平均HbA1c：7.6%平均平均HbA1c：7.7%中国中国2型糖尿病患者型糖尿病患者 HbA1c 达达标标率中国糖尿病健康管理率中国糖尿病健康管理调查调查UKPDS：糖尿病相关并发症与：糖尿病相关并发症与HbA1cHbA1c每降低每降低1%危险降低危险降低(P.0001)1%糖尿病糖尿病相关死亡相关死亡心肌梗死心肌梗死微血管微血管并发症并发症截肢或因为外周截肢或因为外周动脉疾病死亡动脉疾病死亡21%14%37%43%相对危险相对危险N=3642UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study.Data adjusted for age,sex,and ethnic group,expressed for white men aged 5054 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years.Stratton IM et al.UKPDS 35.BMJ 2000;321:405412.UKPDS：糖尿病相关并：糖尿病相关并发发症与症与HbA1cHbA1c每降低每降低1%2 2型糖尿病的病理生理缺陷型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素胰高血糖素（a细胞）细胞）肝脏中葡肝脏中葡萄糖产生萄糖产生肌肉、脂肪摄取肌肉、脂肪摄取葡萄糖葡萄糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗高血糖高血糖肝脏肝脏胰胰 腺腺脂肪脂肪肌肉肌肉肝脏肝脏 胰岛素胰岛素（细胞）细胞）2型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素肝型糖尿病的病理生理缺陷胰高血糖素肝脏脏中葡萄糖中葡萄糖产产生肌肉、脂肪生肌肉、脂肪7各类药物降糖疗效各类药物降糖疗效Nathan D,Buse J,Davidson M,Ferranini E,Holman R,Sherwin R,and Zinman B.最新最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共识型糖尿病管理共识Online in Diabetes Care 2008;31(12)and Diabetologia October 2008各各类药类药物降糖物降糖疗疗效效Nathan D,Buse J,Davi双胍类：二甲双胍双胍类：二甲双胍优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS)缺点缺点乳酸酸中毒乳酸酸中毒胃肠道反应达到胃肠道反应达到50%50%不耐受达到不耐受达到4%4%禁忌症：禁忌症：肾功能损害肾功能损害心衰需要药物心衰需要药物治疗治疗缺氧状态缺氧状态双胍双胍类类：二甲双胍：二甲双胍优优点点缺点缺点肾功能不全肾功能不全二甲双胍以原形二甲双胍以原形由肾脏排泄由肾脏排泄二甲双胍二甲双胍在体内聚集在体内聚集乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒肾功能不全患者禁用二甲双胍肾功能不全患者禁用二甲双胍二甲双胍二甲双胍血清肌酐水平血清肌酐水平 男性男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率肌苷清除率60ml/min2肾肾功能不全二甲双胍以原形二甲双胍乳酸性酸中毒功能不全二甲双胍以原形二甲双胍乳酸性酸中毒肾肾功能不全患者禁功能不全患者禁胰岛素增敏剂通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPAR受体来提高胰岛素的敏感性改善细胞功能单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益噻唑烷二酮增敏剂类噻唑烷二酮增敏剂类胰胰岛岛素增敏素增敏剂噻唑烷剂噻唑烷二二酮酮增敏增敏剂类剂类PPARPPAR 激动剂激动剂基因转录基因转录PPARRXR蛋白合成蛋白合成mRNA噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(TZD)的作用机制的作用机制增加对胰岛素的反应增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放降低脂肪酸释放属于核受体转录因子家族属于核受体转录因子家族与与RXR合成二聚体合成二聚体调节基因转录以调控脂代谢；调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关高血压及炎症有关PPAR激激动剂动剂基因基因转录转录PPARRXR蛋白合成蛋白合成mRNA噻唑噻唑噻唑烷二酮类：生物效应噻唑烷二酮类：生物效应 加速脂肪细胞分化 增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积vs.内脏脂肪 降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）TNF-a表达减少 不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂噻唑烷噻唑烷二二酮类酮类：生物效：生物效应应 加速脂肪加速脂肪细细胞分化胞分化可能原因可能原因TZD的不良反应的不良反应水钠潴留水钠潴留水肿患者慎用水肿患者慎用心衰心衰NYHA分级分级和和级密切监测级密切监测有心衰危险的患者密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能心功能NYHA、级心衰禁用级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用心衰及其他心血管疾病慎用3水钠潴留水钠潴留水肿和体重增加水肿和体重增加加重心衰风险加重心衰风险与胰岛素联合应用可能加重与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！水钠潴留！血管扩张血管扩张机制不明机制不明直接血管活性效应直接血管活性效应毛细血管内皮细胞通透性毛细血管内皮细胞通透性激活肾小管的醛固酮敏感激活肾小管的醛固酮敏感性钠运转通道性钠运转通道 可能原因可能原因TZD的不良反的不良反应应水水钠钠潴留水潴留水肿肿患者慎用水患者慎用水钠钠潴留水潴留水肿肿胰岛素促泌剂发展历程胰岛素促泌剂发展历程第一代第一代SU第二代第二代SU第三代第三代SU20世纪世纪50年代年代开始用于临床开始用于临床 20世纪世纪60年代年代开始用于临床开始用于临床 20世纪世纪90年代初期年代初期用于临床用于临床 20世纪世纪90年代后期年代后期开始用于临床开始用于临床 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲氯磺丙脲氯磺丙脲 格列本脲、格列齐特格列本脲、格列齐特 格列吡嗪、格列喹酮格列吡嗪、格列喹酮格列美脲格列美脲非非SUSU胰岛素胰岛素促泌剂促泌剂 瑞格列奈瑞格列奈 那格列奈那格列奈胰胰岛岛素促泌素促泌剂发剂发展展历历程第一代程第一代SU第二代第二代SU第三代第三代SU20世世纪纪5胰岛素促泌剂：胰岛素促泌剂：磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物物增加基础/餐后胰岛素水平依靠细胞功能减少糖化血红蛋白1%-2%用量 磺脲类：12次/天 格列奈类、苯丙氨酸衍生物：3次/天体重增加、过敏、低血糖胰胰岛岛素促泌素促泌剂剂：磺磺脲类脲类、格列奈、格列奈类类、苯丙氨酸衍生物增、苯丙氨酸衍生物增磺脲类药物磺脲类药物禁忌症 已知对该药物有低血糖反应 DKA(酮症酸中毒)1型糖尿病推荐的剂量范围 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控释片：5-20mg QD 格列苯脲：1.25-10mg QD 或分次给药调整剂量 如有需要每周一次(取决于作用机制)磺磺脲类药脲类药物禁忌症物禁忌症 不同长效制剂（一天一次）的剂型特点不同长效制剂（一天一次）的剂型特点基质剂型基质剂型惰性基质惰性基质亲脂基质亲脂基质亲水基质亲水基质表壳剂型表壳剂型不溶解表层不溶解表层可渗透表层可渗透表层动力渗透系统动力渗透系统由动力泵控制的释放由动力泵控制的释放系统系统药物恒定释放药物恒定释放药物可调节释放药物可调节释放药物延迟释放药物延迟释放普通长普通长效制剂效制剂半衰期长；半衰期长；有活性有活性代谢产物代谢产物有效血药浓度有效血药浓度维持时间延长维持时间延长持续释放剂型（缓释或控释制剂）持续释放剂型（缓释或控释制剂）不同不同长长效制效制剂剂（一天一次）的（一天一次）的剂剂型特点基型特点基质剂质剂型表壳型表壳剂剂型型动动力渗透系力渗透系促分泌剂与促分泌剂与SUR1/Kir6.2SUR1/Kir6.2的作用的作用瑞格列奈瑞格列奈格列本脲格列本脲格列美脲格列美脲 D860D860格列齐特格列齐特 那格列奈那格列奈格列吡脲格列吡脲 米格列奈米格列奈 促分泌促分泌剂剂与与SUR1/Kir6.2的作用瑞格列奈格列本的作用瑞格列奈格列本脲脲D8磺脲类药物的药理作用磺脲类药物的药理作用共性共性通过胞吐通过胞吐分泌胰岛素分泌胰岛素去极化去极化KATP 通道关通道关闭闭通道打开通道打开K+Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919磺脲类磺脲类Ca2+内流内流 Ca2+葡萄糖葡萄糖磺磺脲类药脲类药物的物的药药理作用理作用共性通共性通过过胞吐胞吐分泌胰分泌胰岛岛素去极化素去极化KAT瑞格列奈瑞格列奈适应症 单一疗法 联合其他口服药治疗用法用量 药片规格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始剂量 未使用过口服药：每餐前0.5mg 使用过口服药物：每餐前30分钟1-2mg1-2周可见最大药效瑞格列奈适瑞格列奈适应应症症 那格列奈那格列奈D-苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物刺激刺激细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 迅速迅速 持续时间短持续时间短 依赖葡萄糖水平依赖葡萄糖水平餐时服用餐时服用控制餐后高血糖及改善血糖控制控制餐后高血糖及改善血糖控制减少低血糖风险减少低血糖风险那格列奈那格列奈D-苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物 -葡萄糖苷酶抑制剂的作葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-葡萄糖苷葡萄糖苷酶酶抑制抑制剂剂的作用机理双葡萄糖淀粉的作用机理双葡萄糖淀粉酶酶多多a a糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂延迟延迟CHOCHO消化、吸收消化、吸收餐时碳水化合物餐时碳水化合物降低糖化血红蛋白降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%0.5%-1.0%餐前至餐前至TidTid胃肠胀气胃肠胀气肝酶升高（少见）肝酶升高（少见）DKADKA（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡（酮症酸中毒）、肠炎、结肠溃疡a糖苷糖苷酶酶抑制抑制剂剂延延迟迟CHO消化、吸收消化、吸收口服降糖药无法避免的继发失效口服降糖药无法避免的继发失效年度损失（年度损失（%yr）通过体内平衡评估（通过体内平衡评估（HOMA-B）基于一项为期基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值个月、重复测量模型变换后的数据平均值Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443口服降糖口服降糖药药无法避免的无法避免的继发继发失效年度失效年度损损失（失（%yr）通）通过过体内平衡体内平衡评评2 2型糖尿病的病理生理挑战型糖尿病的病理生理挑战肝脏葡萄糖生成增加肝脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加胰高血糖素分泌增加胰岛素抵抗胰岛素抵抗受损的肠促胰岛素效应受损的肠促胰岛素效应1.GLP-1分泌减少分泌减少2.受损的受损的GIP反应反应胃排空率增加胃排空率增加胰岛素和胰淀素分泌减少胰岛素和胰淀素分泌减少2型糖尿病的病理生理挑型糖尿病的病理生理挑战战肝肝脏脏葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加葡萄糖生成增加胰高血糖素分泌增加“Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion”In cre tin Intestine Secretion InsulinCreutzfeldt.Diabetologia.1985;28:565.新的治疗方法新的治疗方法IncretinIncretin肠促胰岛激素肠促胰岛激素“Gut-derived factors that incr肠促胰岛激素效应肠促胰岛激素效应Nauck et al.Diabetologia 1986;29:4652,IR-胰岛素（胰岛素（mU/l）8060402010 5601201800*时间（分）时间（分）肠促胰岛激素肠促胰岛激素作用作用胰岛素效应胰岛素效应血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（mmol/l）10 56012018010时间（分）时间（分）5015血浆葡萄糖血浆葡萄糖口服糖负荷（口服糖负荷（50 g/400 ml）静脉葡萄糖输注静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注900180270血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（mg/dl）*p 0.05。8例健康志愿者例健康志愿者肠肠促胰促胰岛岛激素效激素效应应Nauck et al.Diabetolo肠促胰岛激素肠促胰岛激素:GLP-1:GLP-1和和GIPGIP由远端消化道由远端消化道L细胞分泌细胞分泌(回肠和结回肠和结肠肠)以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放放以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出分泌，从而抑制肝糖输出抑制胃的排空抑制胃的排空在动物模型及离体人类胰岛中增强在动物模型及离体人类胰岛中增强 细胞增殖和存活细胞增殖和存活由近端消化道由近端消化道K细胞分泌（十二指细胞分泌（十二指肠）肠）以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放放在胰岛细胞系中增强在胰岛细胞系中增强 细胞增殖和细胞增殖和存活存活GLP-1GIPGLP-1=胰高糖素样肽胰高糖素样肽 1;GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽葡萄糖依赖性促胰岛素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544;Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158;Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570;Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.肠肠促胰促胰岛岛激素激素:GLP-1和和GIP由由远远端消化道端消化道L细细胞分泌胞分泌(GLP-1(DPP-4 抑制剂抑制剂)的作用机制的作用机制 活性肠促胰岛激素活性肠促胰岛激素GLP-1和和GIP释放释放 餐前及餐前及餐后葡萄餐后葡萄糖水平糖水平摄食摄食胰高血糖素胰高血糖素(GLP-1)肝糖生成肝糖生成胃肠道胃肠道DPP-4 酶酶失活的失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor肠促胰岛激素肠促胰岛激素GLP-1和和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的 葡萄糖依赖性的葡萄糖依赖性的胰腺胰腺失活的失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1;GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitor可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用作用Beta cellsAlpha cells 外周组织对外周组织对葡萄的摄取葡萄的摄取GLP-1(DPP-4 抑制抑制剂剂)的作用机制的作用机制 活性活性肠肠促胰促胰岛岛GLP-1:葡萄糖依赖性调节糖尿病患者葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用胰岛素和胰高糖素水平的作用葡萄糖葡萄糖 胰高糖素胰高糖素当血糖接近正常水平，当血糖接近正常水平，GLP-1对胰高糖素的分对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱泌抑制作用即减弱当血糖接近正常水平，当血糖接近正常水平，GLP-1对胰岛素的分泌对胰岛素的分泌刺激作用即减弱刺激作用即减弱*P0.052型糖尿病患者型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*pmol/L25020015010050403020100mU/L*注射注射时间时间pmol/L2015105060120180240*pmol/L2015105安慰剂安慰剂GLP-1胰岛素胰岛素2.500000Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36：74174430GLP-1:葡萄糖依葡萄糖依赖赖性性调节调节糖尿病患者糖尿病患者胰胰岛岛素和胰高糖素水素和胰高糖素水Ca2+胰岛素分泌颗粒胰岛素分泌颗粒葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制Na+Na+K+K+K+K+ATPNa+K+-K+葡萄糖葡萄糖GLUT2Ca2+Ca2+Ca2+电压依赖性电压依赖性 Ca2+通道通道KIRVm胰腺胰腺 细胞细胞IP3cAMP葡萄糖激酶葡萄糖激酶Km=7-9 mMGLP-1Ca2+胰胰岛岛素分泌素分泌颗颗粒葡萄糖依粒葡萄糖依赖赖性促胰性促胰岛岛素分泌机制素分泌机制Na+NaTime,minIR Insulin,mU/L806040200180601200健康健康对照照(n=8)2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=14)Time,minIR Insulin,mU/L80604020018060120 0口服糖口服糖负荷荷静静脉葡萄糖脉葡萄糖输注注正常的肠促胰岛激素效应正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al.Diabetologia 1986;29:4652.Copyright 1986 Springer-Verlag.Vilsbll T,Holst JJ.Diabetologia 2004;47:357366.2 2型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱Time,minIR Insulin,mU/L80604GLP-1GLP-1在人体中作用在人体中作用当摄取食物时。当摄取食物时。刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌抑制胰高血糖素分泌减缓胃排空减缓胃排空改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性减少食物摄取减少食物摄取长期影响长期影响动物实验证明：动物实验证明：促进促进 细胞增殖和细胞增殖和维持维持 细胞功能细胞功能GLP-1在人体中作用当在人体中作用当摄摄取食物取食物时时。刺激胰刺激胰岛岛素分泌素分泌抑抑肠促胰岛激素通过肠促胰岛激素通过DPP-4酶迅速代谢灭活酶迅速代谢灭活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100;Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1GIPGIP释放释放无活性无活性GLP-1GLP-1GIPGIP进餐进餐活性活性GLP-1GLP-1GIPGIPDPP-4酶酶抑制抑制剂剂DPP-4 酶酶GLP-1 t1/2=1-2 分钟分钟GIP t1/2=5-7 分钟分钟肠肠促胰促胰岛岛激素通激素通过过DPP-4酶酶迅速代迅速代谢灭谢灭活活DPP-IV=dipDPP-4DPP-4酶抑制剂的特性酶抑制剂的特性口服治疗内源性的GLP-1水平随进食短暂增加DPP-4酶抑制剂在2型糖尿病的多重作用 胰岛素释放具有血糖依耐性 减少肝糖生成 提高外周组织葡萄糖利用 饱腹感 细胞的保护/再生/恢复DPP-4酶酶抑制抑制剂剂的特性口服治的特性口服治疗疗1.1%基于肠促胰岛激素的治疗基于肠促胰岛激素的治疗对实验动物胰岛细胞量的影响对实验动物胰岛细胞量的影响非糖尿病非糖尿病对照对照H&E 胰岛素（胰岛素（I）胰高血糖素（）胰高血糖素（G）I/G糖尿病糖尿病对照对照使用使用西格列汀西格列汀处理的糖尿病小鼠处理的糖尿病小鼠0.1%0.4%空白空白载体或西格列汀体或西格列汀处理理HFD/STZ糖尿病小鼠，共糖尿病小鼠，共11周。冷周。冷冻各各组的完整胰腺，并的完整胰腺，并对连续切片切片进行行H&E、抗胰抗胰岛素抗体（素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（素与胰高血糖素重叠染色（I/G）动物实验研究结果动物实验研究结果显示显示使使 细胞与细胞与 细胞比例细胞比例正常正常增加胰岛素阳性增加胰岛素阳性 细胞细胞数量数量增加胰腺内胰岛素含增加胰腺内胰岛素含量量James Mu et al.Diabetes.2006;55:1695-1704基于基于肠肠促胰促胰岛岛激素的治激素的治疗疗对实验动对实验动物胰物胰岛细岛细胞量的影响非糖尿病胞量的影响非糖尿病细胞功能随着时间推移呈进行性下降细胞功能随着时间推移呈进行性下降细细胞功能随着胞功能随着时间时间推移呈推移呈进进行性下降行性下降ADA/EASD 2008共识共识 2型糖尿病治疗流程图型糖尿病治疗流程图 Diabetes Care 2008,31(12)第第1步步一经诊断一经诊断生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍第第2步步 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类a第第3步步 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+强化胰岛素强化胰岛素首选首选:充分验证的核心治疗充分验证的核心治疗 次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍 +吡格列酮吡格列酮 -无低血糖无低血糖-水肿水肿/CHF-骨丢失骨丢失生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+磺脲类磺脲类a生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+GLP-1激动剂激动剂b-无低血糖无低血糖 -体重减轻体重减轻 -恶心恶心/呕吐呕吐生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素ADA/EASD 2008共共识识 正常胰岛素分泌模式正常胰岛素分泌模式早餐早餐午餐午餐晚餐晚餐10108 86 60 07 7 8 8 9 9 1010 1111 1212 1 12 2 3 34 45 56 67 78 8 9 9A.M.A.M.P.M.P.M.7575505025250 0基础胰岛素基础胰岛素基础血糖基础血糖胰岛素胰岛素(mu/L)mu/L)血糖血糖(mmol/L)mmol/L)时时 间间餐后血糖餐后血糖餐时胰岛素分泌餐时胰岛素分泌持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的保持不变；全天约占总量的50%50%餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；1 1小小时出现胰岛素尖锐峰值时出现胰岛素尖锐峰值 ；每餐剂量占全天总量的；每餐剂量占全天总量的10%10%20%20%正常胰正常胰岛岛素分泌模式早餐午餐晚餐素分泌模式早餐午餐晚餐108607891011121符合生理的胰岛素治疗方案符合生理的胰岛素治疗方案胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放基础加餐时胰岛素基础加餐时胰岛素胰岛素水平胰岛素水平(mU/L)(mU/L)时间时间(h)(h)餐时餐时餐时餐时餐时餐时基础胰岛素需求基础胰岛素需求餐时胰岛素需求餐时胰岛素需求McCall AL.In:Leahy JL,Cefalu WT,eds.Insulin Therapy.New York,NY:Marcel Dekker,Inc;2002:193-222.Bolli GB et al.Diabetologia.1999;42:1151-1167.符合生理的胰符合生理的胰岛岛素治素治疗疗方案胰方案胰岛岛素治素治疗疗的目的在于模的目的在于模拟拟生理性胰生理性胰岛岛素素各种胰岛素的药物动力学各种胰岛素的药物动力学各种胰各种胰岛岛素的素的药药物物动动力学力学可用的胰岛素制剂可用的胰岛素制剂可用的胰可用的胰岛岛素制素制剂剂 谢 谢