晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗进展培训课件

晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展1（优选）晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向（优选）晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展治疗新进展（优选）晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗新进展主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通过补体受体通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性机制激活:Imprime PGG2.新靶向新靶向药物和化物和化疗的的联合合a.Necitumumab联合化合化疗用于用于鳞癌一癌一线治治疗b.Ramucirumab联合化合化疗用于二用于二线治治疗 主要内容1.免疫部分The hallmarks of cancer.Cell.2000Hallmarks of cancer:the next generation.Cell.2011恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境）恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境）新增新增4个特征个特征肿瘤微环境肿瘤微环境维持增殖维持增殖信号信号失去生长失去生长抑制抑制抵抗细胞抵抗细胞死亡死亡复制的永复制的永生化生化侵袭和转侵袭和转移移诱导血管诱导血管形成形成六大特征六大特征促肿瘤的促肿瘤的炎症炎症逃避免疫逃避免疫摧毁摧毁基因组不稳基因组不稳定和突变定和突变细胞能量细胞能量异常异常十大特征十大特征Douglas Hanahan,Robert A.Weinberg Thehallmarksofcancer.Hallma4肿瘤免疫和免疫逃逸机制肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平免疫平衡状态衡状态正相调控正相调控负相调控负相调控调节性调节性T细胞细胞肿瘤相关巨噬细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞髓系抑制性细胞其他其他细胞毒性细胞毒性T细胞杀伤细胞杀伤T辅助细胞的活性辅助细胞的活性树突状细胞抗原提呈树突状细胞抗原提呈NK细胞的活性细胞的活性其他效应细胞其他效应细胞enhancerregulatorsuppressor肿瘤免疫和免疫逃逸机制免疫平衡状态正相调控负相调控调节性T细Balance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immunologystimulationsuppressionImmunosurveillance and immunotherapyImmune escape and immunosuppressionstimulationstimulationsuppressionsuppressionBalanceofimmunostimulationaNSCLC免疫治疗方法免疫检查点抑制剂NSCLC免疫治疗方法免疫检查点抑制剂肺癌主动免疫治疗肺癌主动免疫治疗 1.1.靶向靶向T T细胞共抑制分子的单抗治疗细胞共抑制分子的单抗治疗 CTLA-4、PD-1与配体相结合可导致：与配体相结合可导致：T细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的信号可导致信号可导致T细胞功能耗竭，包括增殖、分泌细胞功能耗竭，包括增殖、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。肺癌主动免疫治疗1.靶向T细胞共抑制分子的单抗治阻断共抑制分子信号能够活化阻断共抑制分子信号能够活化T细胞，激活抗肿瘤免疫应答细胞，激活抗肿瘤免疫应答阻断共抑制分子信号能够活化T细胞，激活抗肿瘤免疫应答主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通过补体受体通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性机制激活:Imprime PGG2.新靶向新靶向药物和化物和化疗的的联合合a.Necitumumab联合化合化疗用于用于鳞癌一癌一线治治疗b.Ramucirumab联合化合化疗用于二用于二线治治疗 主要内容1.免疫部分IpilimumabnCTLA-4:下调下调 T-cell 活化活化nIpilimumab：全人源化单克隆抗体全人源化单克隆抗体阻断阻断CTLA-4 受体受体增强增强 T cell 活化活化Korman,Peggs and Allison:Adv.In Immunol.2006;90:297-339 IpilimumabCTLA-4:Korman,PeggIpilimumab：作用机理：作用机理TcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell inhibitionTcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell activationTcellTCRCTLA4APCMHCB7T-cell potentiationIPILIMUMABblocksCTLA-4CD28CD28Ipilimumab：作用机理TcellTCRCTLA4A近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗 1.IpilimumabNowbeingtestedinphaseIIItrialsforNSCLCandforSCLC.Otheropenipilimumabtrialsinclude:AphaseIItrialofipilimumabpluschemotherapybeforesurgeryforpatientswithNSCLC.AphaseItrialofipilimumabplustargetedtherapies(erlotiniborcrizotinib)forpatientswithstageIVNSCLCwhoalsohaveEGFRorALKmutations.AphaseItrialofipilimumabplusGleevec(imatinibmesylate),ac-Kitinhibitor,forpatientswithadvancedcancer,includinglungcancer.2.Tremelimumab AnotherantibodytargetingtheCTLA-4molecule,isbeingtestedinaphaseIIclinicaltrialCTLA-4 mAb近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗3.3使用通过受让或者租借等方式获取的资格、资质证书投标的，属于以他人名义投标。投标人有下列情形之一的，属于以其他方式弄虚作假的行为：（10）资格证明材料客户是企业的伙伴，台积电不再把与客户的关系看成单纯的买卖关系。他们重视长期的合作关系，将顾客当作事业上的伙伴。只有从这个角度来看问题，才有办法把服务做得贴心而细致。（12）本项目不接受联合体。日资企业通常专门发展日式的服务，然后利用策略联盟，企业与企业之间实现交叉式的行销。日系百货公司的服务，其环境的色系非常清爽，看起来永远能给人很舒适的感觉。在东南亚，日系百货公司的服务体系也完全是一样的，让人觉得“服务是一种天职”、“服务是一种高尚行为”、“让顾客带着满意的笑容离开，是我生命存在的价值”。因此，日系服务的特色是从始至终面带微笑，给顾客的感觉非常好。19.3投标人应对招标文件中“招标货物技术规格、参数及要求”作出实质性响应，并逐条填写“技术规格响应、偏离表”。21不可抗力（5）投标人之间为谋取中标或者排斥特定投标人而采取的其他联合行动。3、权利链条相关制约机制，建立管理对象之间相互制约的权利链条，造成相关机构、相关员工相互的自我约束机制。32.1评标委员会在初审时将检查其报价是否有算术错误，对价格的算术错误按下述原则修正。修正后的结果对投标人有约束力，如投标人不接受修正后的结果，则其投标将被拒绝，投标保证金将不予退还。主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通过补体受体通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性机制激活:Imprime PGG2.新靶向新靶向药物和化物和化疗的的联合合a.Necitumumab联合化合化疗用于用于鳞癌一癌一线治治疗b.Ramucirumab联合化合化疗用于二用于二线治治疗 3.3使用通过受让或者租借等方式获取的资格、资质证书投标的，抗PD-1/PD-L1RibasA.NEnglJMed2012;366(26):2517-2519.抗PD-1/PD-L1晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗进展培训课件抗抗PD-1 1.Nivolumab 2.Pembrolizumab(MK-3475)抗PD-1抗抗PD-1 1.Nivolumab 2.Pembrolizumab(MK-3475)抗PD-1NSCLC研究中1期研究反应率中位反应持续时间1年OS2年OSNivolumab（抗PD-1）美国ASCO129例晚期17%(22/129）74周42%24%MK-34759（抗PD-1）洛杉矶38例晚期24%有效率51周(中位OS)MPDL3280A法国(抗PD-L1）52例晚期22%有效率46%获得24周无进展生存23%,8/35吸烟反应率（更好）17%,1/6非吸烟Nivolumab:持久有效，里程碑意义的生存时间持久有效，里程碑意义的生存时间MPDL3289A研究评价该药在研究评价该药在NSCLC治疗中治疗中“力挽狂澜力挽狂澜”NSCLC1期研究反应率中位反应持续时间1年OS2年OSNi19晚期非小细胞肺癌的免疫及靶向治疗进展培训课件Nivolumab与PD-L1表达ScottJ.Antoniaetal.WCLC2013P2.11-035Nivolumab与PD-L1表达Nivolumab的最新进展.这是一项开放标签的、多中心、多国家参与的随机试验结果这是一项开放标签的、多中心、多国家参与的随机试验结果.期中分析结果：期中分析结果：Nivolumab组患者的中位组患者的中位OS 为为9.2个月个月(95%CI:7.3,13.3)，多西他赛组为多西他赛组为6个月个月(95%CI:5.1,7.3)风险比风险比 0.59%CI:0.44,0.79,p=0.00025。IV期转移性的鳞状细胞癌ECOG PS 0-1EGFR阴性ALK阴性含铂方案化疗后进展75mg/m2多西他赛q3w（N=137）3mg/kg Nivolumab q2w(N=135)OSOSR1:1(PD-1)-阻断抗体Nivolumab的最新进展.这是一项开放标签的、多中心、多Nivolumab的最新进展的最新进展n因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国FDA 2015年年3月月4日批准了日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌。期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌。Nivolumab的最新进展因期中分析结果出色，施贵宝公司提抗抗PD-1 1.Nivolumab 2.Pembrolizumab(MK-3475)抗PD-1Pembrolizumab(MK-3475)Pembrolizumab(MK-3475)治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC的安全的安全性和临床活性性和临床活性Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.Pembrolizumab(MK-3475)治疗晚期NSC39.1招标人在签署合同时，有权对招标文件中规定的货物数量和服务予以增减，但对单价或其他的条款和条件不作任何改变。图32培养服务人才的步骤（3）税务登记证副本复印件（加盖鲜章）。3.标准与计量19.证明投标货物技术和服务符合招标文件规定的文件1双手递交商品的服务礼仪38.中标通知4.4.2国家规定的与本工种相适应的、专门的安全理论知识与操作技能；现在的制造业都在向服务业靠拢，台积电也把自己定义为服务业。因为只有制造和生产没有服务是不行的，这是观念上非常大的突破。在国际化的时代，大家都要拓宽视野。因此，他们放眼世界，注意长期策略，追求有序经营。8.4.1对内报表的种类由此可见，丰田汽车博物馆的服务做得非常到位。从最开始的“五步目迎”，到了三步距离就会问候“您好，请问需要什么服务吗”？服务人员讲话的时候身体向前倾，眼神充满关怀，客户对这种服务评价非常高。2.3分析统计方法：在叙述统计方法的基础上，采用分析与解释这两种技术剖析事物的状况或决定趋势以及可能发展的情况。KEYNOTE-001：研究设计疗效评估疗效评估n每每9周进行一次周进行一次n主要评估标准：主要评估标准：RECIST v1.1(独立中心评估独立中心评估)n次要评估标准：免疫相关疗效标准次要评估标准：免疫相关疗效标准(irRC)(研究者审查研究者审查)Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.IV期NSCLC患者ECOG PS 0-1EGFR阴性ALK阴性PD-L1阳性 1%无全身性类固醇治疗无自身免疫性疾病无或稳定的脑转移Pembrolizumab 10mg/kg q3wPembrolizumab 10mg/kg q2w疾病进展疾病进展R第一次给药的60天内强制性活检1:1(PD-1)-阻断抗体39.1招标人在签署合同时，有权对招标文件中规定的货物数抗肿瘤活性抗肿瘤活性(RECIST v1.1，中心评估，中心评估)a包括确认和未确认缓解；b数据截止日期为2014年3月3日NORR%(95%CI)总计23621(16-27)治疗史236未经治疗4226(14-42)曾接受过治疗19420(15-26)组织学230非鳞癌19123(17-29)鳞癌3918(8-34)吸烟史230目前/曾经16527(20-34)从不659(4-19)NORR%(95%CI)给药方案2362Q3W633(4-78)10Q3W12621(14-29)10Q2W10421(14-30)PD-L1表达236阳性20123(18-30)阴性359(2-23)EGFR突变3614(5-30)KRAS突变3928(15-45)ALK基因重排617(0-64)GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.抗肿瘤活性(RECISTv1.1，中心评估)a包括确认和未生存期评估：初治生存期评估：初治 vs.复治复治初治复治中位PFS(周)271024周PFS(%)5126初治复治中位OS(月)NR8.26个月OS(%)8659GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估：初治vs.复治初治复治中位PFS(周)27生存期评估：不同剂量生存期评估：不同剂量全组人群中位PFS(周)13.024周PFS(%)30全组人群中位OS(月)8.26个月OS(%)64GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估：不同剂量全组人群中位PFS(周)13.024周PD-L1表达水平与缓解率表达水平与缓解率GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.PD-L1表达水平与缓解率GaronEB,etal.生存期评估：生存期评估：PD-L1表达表达PD-L1强阳性：=50%的肿瘤细胞PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞染色阴性为PD-L1无表达PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52;95%CI:0.33-0.80)PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59;95%CI:0.35-0.99)GaronEB,etal.2014ESMOAbstractLBA43.生存期评估：PD-L1表达PD-L1强阳性：=50%的肿瘤治疗相关的不良事件*仅列出了1-2级特定不良事件术语Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.治疗相关不良事件(%)N=45任何80乏力22皮肤瘙痒13甲状腺功能减退症9痤疮样皮炎7腹泻7呼吸困难7皮疹7任何等级不良事件，发生率5%3-4级不良事件或不良事件导致停药治疗相关不良事件(%)N=45导致停药血肌酸磷酸激酶升高(4级)2否心包积液(3级)2否肺炎(3级)2是急性肾损伤(2级)2是治疗相关的不良事件*仅列出了1-2级特定不良事件术语Riz总结与结论nPembrolizumab毒性可耐受、可控nPembrolizumab一线治疗PD-L1+NSCLC的抗肿瘤活性稳健RECIST评估的ORR为26%，irRC评估的为47%RECIST和irRC评估的缓解者中分别有100%和90%仍维持缓解(中位缓解持续时间仍未达到)RECIST和irRC评估的缓解者中分别有64%和86%仍接受治疗RECIST和irRC评估中位PFS分别为27周和37周n额外的50例既往未接受治疗的PD-L1+患者入组KEYNOTE-001研究，进行生物标记物验证部分的研究在最终分析时，总人群将采用临床试验检测的50%截点进行分析KEYNOTE-024比较pembrolizumab单独治疗与含铂类双药化疗对于既往未接受治疗的PD-L1+转移性NSCLC患者疗效的3期研究2014年9月开始进行招募KEYNOTE-010比较两个剂量pembrolizumab与多西他赛对于既往接受治疗的NSCLC患者疗效的2/3期研究Rizvi NA,et al.2014 ASCO Abstract 8007.总结与结论Pembrolizumab毒性可耐受、可控KEYN抗抗PD-L1 MPDL-3280A抗PD-L124周MPDL3280A(抗PD-L1)：PhaseIa(NSCLC)疗效(研究者评估)：鳞癌与非鳞癌疗效相似RECIST1.1(ORR)SD24周周PFS全组(n=175)21%19%42%NSCLC(n=53)23%17%45%非鳞癌(n=42)21%17%44%鳞癌(n=11)27%18%46%SoriaJC,etal.2013ESMOAbstract3408.24周MPDL3280A(抗PD-L1)：PhaseIMPDL3280AIa期(NSCLC)：IHC亚组分析疗效(研究者评估)：PD-L1表达与临床获益相关NSCLC人群(n=53)ORR%(n/n)PD%(n/n)IHC383%(5/6)17%(1/6)IHC2和346%(6/13)23%(3/13)IHC131%(8/26)38%(10/26)合计23%(12/53)40%(21/53)SoriaJC,etal.2013ESMOAbstract3408.MPDL3280AIa期(NSCLC)：IHC亚组分析MPDL3280A最新最新进展展n罗氏公司更新了一项试验结果，该试验有罗氏公司更新了一项试验结果，该试验有287名既往有过治名既往有过治疗的非小细胞肺癌患者参与，试验结果显示，与那些以化疗疗的非小细胞肺癌患者参与，试验结果显示，与那些以化疗治疗的患者相比，这款免疫治疗药物使那些有最高水平该生治疗的患者相比，这款免疫治疗药物使那些有最高水平该生物标志物患者的死亡风险降低物标志物患者的死亡风险降低53%。n生存期的改善还可以在有较低生存期的改善还可以在有较低PD-L1水平的患者中观察到，水平的患者中观察到，但差异并不明显。但差异并不明显。“PD-L1表达越多，受益越大，表达越多，受益越大，”罗氏基罗氏基因泰克单元的首席医疗官因泰克单元的首席医疗官Horning如是称。在如是称。在5月月13日发布的日发布的科学总结或摘要中，数据进行了更新，结果将在这个月底要科学总结或摘要中，数据进行了更新，结果将在这个月底要召开美国临床肿瘤学会年会上公布。召开美国临床肿瘤学会年会上公布。nMPDL3280A正被研究用于一系列不同类型癌症的治疗，该正被研究用于一系列不同类型癌症的治疗，该药物已被美国药物已被美国FDA授予突破性治疗药物资格。授予突破性治疗药物资格。MPDL3280A最新进展罗氏公司更新了一项试验结果，该试验主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通过补体受体通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性机制激活:Imprime PGG2.新靶向新靶向药物和化物和化疗的的联合合a.Necitumumab联合化合化疗用于用于鳞癌一癌一线治治疗b.Ramucirumab联合化合化疗用于二用于二线治治疗 主要内容1.免疫部分4.3.4所属企业和本单位安全生产规章制度和五项纪律（劳动、操作、工艺、施工和工作纪律）3.2负责全站生产过程的技术指导，质量把关。5.3认真执行各项技术管理规定，按工艺标准和操作规程进行操作。（1）“合同”系指买方和卖方签署的、合同格式中载明的买卖双方所达成的协议，包括所有的附件、附录和上述文件所提到的构成合同的所有文件。通过培养组织气质，创造一个组织的氛围，让员工具备与企业相同的特色理念和追求目标，塑造企业的服务形象。培养组织气质需要对各级主管、服务礼仪师和普通员工进行必要的教育训练。服务体验现场演练由于知心服务是量少的、贵宾级的服务，服务要实施区隔化、差异化，分组来进行满足。以信用卡的金卡用户为例，金卡会员收到账单的印刷品质都是高于普通会员的，并且提供了进一步的专业咨询服务：用户可以查询详细的支出账单，银行甚至还为客户制定了理财的规划，帮助用户减少不合理的花费，而这些特殊的服务是普通会员享受不到的。14.2投标人应按包投标，只投其中部分内容者，则投标无效(如本招标文件另有规定,则从其规定)。在工作中，强化员工的服务意识是最重要的。可以围绕“做好服务是为了什么”这个问题展开专门的讨论，员工们就会意识到：如果服务做不好，就会失去客人，公司效益不好就会裁员，自己就会失业。因此，做好服务的目的是为了维持自我的工作权。简而言之，服务不仅仅是为客户，也是为了自己。4、应收应付：主要处理企业在经营过程当中发生的往来业务账款，比如因采购产生的应付账款、因销售产生的应收账款以及这些往来业务间的核销等，您可以通过登记相应的单据来实现，这些单据包括收款单、付款单、往来帐核销单等；28.1本合同应在双方授权代表签字并加盖双方公章和买方收到卖方提交的履约保证金后(如果需要的话)生效。Imprime PGGImprime PGG一线治疗一线治疗一线治疗一线治疗期期期期NSCLCNSCLC的的的的一项随机对照多中心的一项随机对照多中心的一项随机对照多中心的一项随机对照多中心的期临床研究期临床研究期临床研究期临床研究W.Engel-Riedel(Koln,Germany),F.Schneller(Munich,Germany),M.Wolf(Kassel,Germany),W.Schuette(Halle/Saale,Germany),J.Lowe(Eagan,UnitedStatesofAmerica),P.Mattson(Eagan,UnitedStatesofAmerica),M.Gargano(Eagan,UnitedStatesofAmerica),M.L.Patchen(Eagan,UnitedStatesofAmerica),R.D.Huhn(Eagan,UnitedStatesofAmerica),A.Braun(Eagan,UnitedStatesofAmerica)W.Engel-Riedeletal.2014ESMO,AbstractLBA324.3.4所属企业和本单位安全生产规章制度和五项纪律（劳动、试验设计试验设计nImprime PGG 是一种新型的天然免疫细胞调节因子，可以通过补是一种新型的天然免疫细胞调节因子，可以通过补体受体体受体3（CR-3）依赖性机制激活中性粒细胞，单核细胞和巨噬细）依赖性机制激活中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞对抗补体调理肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。胞对抗补体调理肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。期NSCLC既往未接受过治疗（n=92）紫杉+卡铂+贝伐单抗+ImprimePGG（n=61）紫杉+卡铂+贝伐单抗（n=31）2:1贝伐单抗+ImprimePGG维持治疗贝伐单抗维持治疗W.Engel-Riedeletal.2014ESMO,AbstractLBA32主要终点：ORR次要终点：DCR，PFS，OS和安全性试验设计ImprimePGG是一种新型的天然免疫细胞调节主要终点主要终点 ORR中心检验n%(95%CI)n%(95%CI)PORR2960.4%(45.3,74.2)1043.5%(23.2,65.5)0.2096CRPRSD128162.158.333.301011043.647.8PD36.328.7试验组对照组W.Engel-Riedeletal.2014ESMO,AbstractLBA32主要终点ORR中心检验n%(95%CI)n%次要终点次要终点 PFS OSOSmOSHR(95%CI)PvalueImprimePGG(n=59)16.10.66(0.38,1.16)0.1345Control(n=30)11.6研究结论：研究结论：Imprime PGG 联合贝伐单抗和化疗对于联合贝伐单抗和化疗对于晚期晚期NSCLC尚未显示优势尚未显示优势次要终点PFSOSOSmOSHR(95%CI)Pva非小细胞型肺癌免疫治疗进展CancerControlJanuary2013,Vol.20,No.1非小细胞型肺癌免疫治疗进展主要内容主要内容1.免疫部分免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展：目前热门的免疫治疗进展：a.抗抗CTLA-4 (Ipilimumab等等)b.抗抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等）等）抗抗PD-L1(MPDL-3280A等）等）c.通过补体受体通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活）依赖性机制激活:Imprime PGG2.新靶向新靶向药物和化物和化疗的的联合合a.Necitumumab联合化合化疗用于用于鳞癌一癌一线治治疗:SQUIRE研究研究b.Ramucirumab联合化合化疗用于二用于二线治治疗：REVEL研究研究 主要内容1.免疫部分比较健择比较健择/顺铂顺铂+Necitumumab+Necitumumab与单纯与单纯健择健择/顺铂一线治疗顺铂一线治疗IVIV期鳞状期鳞状NSCLCNSCLC的的多中心随机开放多中心随机开放IIIIII期期SQUIRESQUIRE研究研究Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.比较健择/顺铂+Necitumumab与单纯健择/顺铂一线SQUIRE：研究设计n主要终点：OSn次要终点：PFS、ORR、安全性n探索性终点：EGFR蛋白表达(IHC、H-评分)患者选择并非基于EGFR蛋白表达影像学肿瘤评估(研究者解读)：基线和每6周进行一次直到PD强制性进行组织收集Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.入组标准IV期鳞状NSCLCECOG PS 0-2Gem-Cis+Neci q3w(n=545)Necitumumab 800mg D1,8健择 1250mg/m2 D1,8顺铂 75mg/m2 D1Gem-Cis q3w(n=548)健择 1250mg/m2 D1,8顺铂 75mg/m2 D1RNeci q3w Necitumumab 800mg D1,8PDPR/CR/SDPD1：1最多6个周期分层因素：ECOG PS(0-1 vs 2)地理区域(北美，欧洲和澳大利亚 vs 南美和印度 vs 东亚)PDEGFR抗体SQUIRE：研究设计主要终点：OS患者选择并非基于EGFROS(ITT)Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.0020406080100481216202428323640时间(月)OS(%)1年OS2年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=11.5个月(10.4-12.6)Gem-Cis(n=548)中位OS=9.9个月(8.9-11.1)HR=0.84(95%CI:0.74-0.96)P=0.012中位随访：Gem-Cis+Neci 25.2个月；Gem-Cis 24.8个月OS(ITT)ThatcherN,etal.201肿瘤缓解情况(ITT)Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci(n=545)Gem-Cis(n=548)ORR(CR+PR)ORR(95%CI)(%)31.2(27.4-35.2)28.8(25.2-32.8)P值0.400DCR(CR+PR+SD)DCR(95%CI)(%)81.8(78.4-84.8)77.0(73.3-80.3)P值0.043肿瘤缓解情况(ITT)ThatcherN,etal.研究后全身治疗(ITT)Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci(n=545)Gem-Cis(n=548)研究后续治疗(%)47.344.7多西他赛30.623.2厄洛替尼10.513.7长春瑞滨7.36.0紫杉醇/卡铂2.82.6健择2.92.2健择/顺铂1.72.6紫杉类/顺铂0.60.7力比泰0.70.2长春瑞滨/顺铂0.70.2健择/长春瑞滨0.40其他13.915.7三线治疗(%)15.415.1四线治疗(%)5.13.5研究后全身治疗(ITT)ThatcherN,etal安全性Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.Gem-Cis+Neci(n=538)Gem-Cis(n=541)任何不良事件(%)99.197.83级不良事件72.161.6严重不良事件(%)47.837.5任何研究药物导致停药的不良事件(%)31.224.6死亡相关不良事件12.310.5治疗相关死亡2.81.8安全性ThatcherN,etal.2014ASC总结与结论nSQUIRE研究是迄今规模最大的一项转移性鳞状NSCLC一线治疗的随机3期研究n研究达到其主要终点，OS显著改善n在各终点及预设亚组中观察到一致的结果，包括ECOG PS 2亚组nNecitumumab联合健择/顺铂治疗安全性可接受nSQUIRE研究是转移性鳞状NSCLC治疗领域的一项重要进展，在该领域过去二十年的进展非常有限Thatcher N,et al.2014 ASCO Abstract 8008.总结与结论SQUIRE研究是迄今规模最大的一项转移性鳞状NS比较比较Ramucirumab+Ramucirumab+多西他赛与安慰剂多西他赛与安慰剂+多西他赛二线治疗多西他赛二线治疗NSCLCNSCLC的的随机、双盲、随机、双盲、IIIIII期期REVELREVEL研究研究Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.比较Ramucirumab+多西他赛与安慰剂+多西他赛二线REVEL研究设计n主要终点：OSn次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局n分层因素：EGFR PS 0 vs.1性别既往维持治疗人种Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.含铂化疗+/-维持治疗后IV期的NSCLC患者允许既往贝伐珠单抗治疗任何组织学类型PS 0/1Ramucirumab 10mg/kg+多西他赛 75mg/m2 q3w(n=628)安慰剂+多西他赛 75mg/m2 q3w(n=625)R至疾病进展或无法耐受的毒性REVEL研究设计主要终点：OSCiuleanuTE,e按RECIST v1.1的肿瘤缓解(ITT(ITT人群，研究者评估人群，研究者评估)Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.RAM+DOC(n=628)PL+DOC(n=625)P值疗效(%)CR0.50.3PR32.513.3SD41.139.0PD20.433.0未知/无法评估15.614.4ORR(CR+PR)(95%CI)(%)22.9(19.7-26.4)13.6(11.0-16.5)0.001DCR(CR+PR+SD)(95%CI)(%)64.0(60.1-67.8)52.6(48.6-56.6)0.001按RECISTv1.1的肿瘤缓解(ITT人群，研究者评估PFS(ITT(ITT人群，研究者评估人群，研究者评估)Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位PFS=4.5个月(4.2-5.4)PL+DOC(n=625)中位PFS=3.0个月(2.8-3.9)分层HR=0.762(95%CI:0.677-0.859)分层log-rank P0.0001002040608010061218243036PFS(ITT人群，研究者评估)CiuleanuTE,PFS亚组分析(组织学组织学)Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=465)中位PFS=4.6个月(4.3-5.5)PL+DOC(n=447)中位PFS=3.7个月(2.8-4.1)分层HR=0.74(95%CI:0.64-0.86)RAM+DOC(n=157)中位PFS=4.2个月(3.6-5.4)PL+DOC(n=171)中位PFS=2.7个月(2.5-2.9)分层HR=0.76(95%CI:0.60-0.96)00204060801006121824300020406080100612182430PFS(%)时间(月)非鳞癌鳞癌PFS亚组分析(组织学)CiuleanuTE,etal终止后治疗Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.RAM+DOC(n=628)PL+DOC(n=625)全身治疗(%)45.548.3治疗选择(%)EGFRTKI18.821.3健择12.111.5长春瑞滨9.410.2力比泰10.57.5终止后治疗CiuleanuTE,etal.2014OS(ITT(ITT人群人群)Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.OSOS多因素COXCOX回归分析：HR=0.81;95%CI:0.70-0.92,P=0.002HR=0.81;95%CI:0.70-0.92,P=0.002OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)分层HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)分层P=0.0235002040608010061218243036OS(ITT人群)CiuleanuTE,etal.OS亚组分析(组织学组织学)Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=465)中位OS=11.1个月(9.9-12.3)PL+DOC(n=447)中位OS=9.7个月(8.5-10.6)分层HR=0.84(95%CI:0.71-0.98)RAM+DOC(n=157)中位OS=9.5个月(8.0-10.8)PL+DOC(n=171)中位OS=8.2个月(6.3-9.4)分层HR=0.89(95%CI:0.70-1.15)002040608010061218243036002040608010061218243036时间(月)OS(%)非鳞癌鳞癌OS亚组分析(组织学)CiuleanuTE,etal.安全性Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.RAM+DOC(n=627)PL+DOC(n=618)任何TEAE(%)97.896.13级TEAE(%)78.971.8严重TEAE(%)42.942.4与任何研究药物相关31.323.8TEAE导致任何研究药物停药(%)9.35.2Ramucirumab停药1.41.0化疗停药7.84.2TEAE死亡(%)5.45.7与任何研究药物相关2.41.5TEAE=治疗相关不良事件安全性CiuleanuTE,etal.2014AS总结与结论nREVELREVEL研究满足主要终点，即研究满足主要终点，即OSOS改善改善n与与PL+DOCPL+DOC组相比，组相比，RAM+DOCRAM+DOC组显示出显著的组显示出显著的PFSPFS和和ORRORR改善改善n在大部分亚组中，在大部分亚组中，OSOS和和PFSPFS的改善一致，包括鳞状和非鳞状的改善一致，包括鳞状和非鳞状组织学亚组组织学亚组n在在DOCDOC中增加中增加RAMRAM治疗，并未增加致死性治疗，并未增加致死性SAESAE和和AEAE。nREVELREVEL研究是首个表明在含铂类化疗进展的研究是首个表明在含铂类化疗进展的IVIV期期NSCLCNSCLC患者标患者标准化疗中增加新药物可改善生存的研究准化疗中增加新药物可改善生存的研究n基于基于REVELREVEL研究，美国研究，美国FDAFDA于批准其用于于批准其用于治疗转移性的非小细治疗转移性的非小细胞肺癌胞肺癌(NSCLC)。Ciuleanu TE,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.总结与结论REVEL研究满足主要终点，即OS改善Ciulea