精神分裂症神经退行性变培训课件

精神分裂症神精神分裂症神经经退行性退行性变变精神分裂症神精神分裂症神经经退行性退行性变变1（优选）精神分裂症神经退行（优选）精神分裂症神经退行性变性变（优选优选）精神分裂症神）精神分裂症神经经退行性退行性变变精神分裂症神精神分裂症神经经退行性退行性变变培培训课训课件件精神分裂症患者进行性变化精神分裂症患者进行性变化MRI图图首次发作首次发作第二次发作第二次发作第三次发作第三次发作第四次发作第四次发作 结局较差的患者，脑室扩大；结局较差的患者，脑室扩大；治疗时间越长，脑室扩大的可能性越小治疗时间越长，脑室扩大的可能性越小精神分裂症患者精神分裂症患者进进行性行性变变化化MRI图图首次首次发发作作第二次第二次发发作作第三第三精神分裂症神精神分裂症神经经退行性退行性变变培培训课训课件件精神分裂症脑组织萎缩精神分裂症脑组织萎缩:是神经纤维网的萎缩是神经纤维网的萎缩!树突长度缩短树突长度缩短 50%50%树突棘的数量和体积缩小树突棘的数量和体积缩小 轴突末端体积缩小轴突末端体积缩小 胶质细胞数量减少胶质细胞数量减少Black et al,2004Black et al,2004Glantz and Lewis,Glantz and Lewis,20002000缺失了什么缺失了什么?Glantz,L.A.et al.Arch Gen Psychiatry 2000;57:65-73.纤维照片中的亮视野反映了在背外侧皮质第纤维照片中的亮视野反映了在背外侧皮质第3层锥体细胞层的层锥体细胞层的Golgi-染色的树突和树突棘染色的树突和树突棘390(A)为正常对照者，为正常对照者，(410 B和和466 C)是两名精神分裂症患者是两名精神分裂症患者精神分裂症精神分裂症脑组织脑组织萎萎缩缩:是神是神经纤维经纤维网的萎网的萎缩缩!树树突突长长度度缩缩短短抗精神病药促进神经发生的动物研究抗精神病药促进神经发生的动物研究I.第一代抗精神病药第一代抗精神病药II.几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经发生几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经发生没有作用没有作用:III.氟哌啶醇实际上发现具有神经毒性诱导氟哌啶醇实际上发现具有神经毒性诱导凋亡和神经元死亡凋亡和神经元死亡抗精神病抗精神病药药促促进进神神经发经发生的生的动动物研究第一代抗精神病物研究第一代抗精神病药药抗精神病药促进神经发生的动物研究抗精神病药促进神经发生的动物研究嗅神经上皮细胞数据嗅神经上皮细胞数据抗精神病抗精神病药药促促进进神神经发经发生的生的动动物研究嗅神物研究嗅神经经上皮上皮细细胞数据胞数据抗精神病药神经可塑性的抗精神病药神经可塑性的MRI人体研究人体研究 第一代抗精神病药第一代抗精神病药第一代抗精神病药第一代抗精神病药:诱导纹状体和基底节的神经增生诱导纹状体和基底节的神经增生诱导纹状体和基底节的神经增生诱导纹状体和基底节的神经增生 (Konradi et al,2001)(Konradi et al,2001)第二代抗精神病药第二代抗精神病药第二代抗精神病药第二代抗精神病药:奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平 防止大脑灰质体积在防止大脑灰质体积在防止大脑灰质体积在防止大脑灰质体积在1212年内的缩小，氟哌啶醇没年内的缩小，氟哌啶醇没年内的缩小，氟哌啶醇没年内的缩小，氟哌啶醇没有这样的作用有这样的作用有这样的作用有这样的作用 平均全脑体积缩小平均全脑体积缩小平均全脑体积缩小平均全脑体积缩小:3.7 cc vs.12.8 cc:3.7 cc vs.12.8 cc 利培酮利培酮利培酮利培酮 治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰剂治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰剂治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰剂治疗白质体积增加，显著优于氟哌啶醇和安慰剂 (Bartzokis et al,2007).(Bartzokis et al,2007).作者认为利培酮可以刺激胶质作者认为利培酮可以刺激胶质作者认为利培酮可以刺激胶质作者认为利培酮可以刺激胶质细胞增生细胞增生细胞增生细胞增生.利培酮组和氟奋乃静组利培酮组和氟奋乃静组利培酮组和氟奋乃静组利培酮组和氟奋乃静组 灰质灰质灰质灰质 体积均比安慰剂体积均比安慰剂体积均比安慰剂体积均比安慰剂大大大大.左侧尾状核核腹膈核灰质体积左侧尾状核核腹膈核灰质体积左侧尾状核核腹膈核灰质体积左侧尾状核核腹膈核灰质体积 奥氮平和喹硫平可以增高首发躁狂患者的奥氮平和喹硫平可以增高首发躁狂患者的奥氮平和喹硫平可以增高首发躁狂患者的奥氮平和喹硫平可以增高首发躁狂患者的 NAA(NAA(神经元神经元神经元神经元标记标记标记标记)，用，用，用，用 MR MR扫描技术扫描技术扫描技术扫描技术抗精神病抗精神病药药神神经经可塑性的可塑性的MRI人体研究第一代抗精神病人体研究第一代抗精神病药药:诱导诱导Girgis et al.Schizophrenia Res 2006;82:89-94首发精神分裂症患者接受利培酮治疗首发精神分裂症患者接受利培酮治疗6周周:利培酮短期治疗对脑实质具有神利培酮短期治疗对脑实质具有神经可塑性作用经可塑性作用左上中颞回灰质体积增加左上中颞回灰质体积增加双侧胼胝体、右侧前扣带回双侧胼胝体、右侧前扣带回白质体积减小白质体积减小Girgis et al.Schizophrenia Re治疗组与健康志愿者全脑灰质治疗组与健康志愿者全脑灰质MRI体积体积:非典型与非典型与典型抗精神病药的作用典型抗精神病药的作用(Baseline,Week 12,and Week 52)Lieberman JA et al:Arch Gen Psychiatry 2005 Pairwise analyses:LS mean Pairwise analyses:LS mean changes in volume of the changes in volume of the whole-brain gray matter in the whole-brain gray matter in the 氟哌啶醇氟哌啶醇group differed group differed significantly from that of significantly from that of olanzapine-treated patients olanzapine-treated patients(week 12,p0.001;week 52,(week 12,p0.001;week 52,p0.008)and healthy p0.008)and healthy volunteers(week 12,p0.001;volunteers(week 12,p0.001;week 52,p0.003)at each week 52,p0.003)at each time-point.time-point.治治疗组疗组与健康志愿者全与健康志愿者全脑脑灰灰质质MRI体体积积:非典型与典型抗精神病非典型与典型抗精神病抗精神病药对精神分裂症患者神经营养因子抗精神病药对精神分裂症患者神经营养因子的影响的影响越来越多的文献证实未接受过药物治疗的精神分裂越来越多的文献证实未接受过药物治疗的精神分裂越来越多的文献证实未接受过药物治疗的精神分裂越来越多的文献证实未接受过药物治疗的精神分裂症患者神经营养因子症患者神经营养因子症患者神经营养因子症患者神经营养因子NGF NGF 和和和和BDNFBDNF降低降低降低降低(Buckley et(Buckley et al,Schiz Res 2007)al,Schiz Res 2007)神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常重要的作用重要的作用重要的作用重要的作用因此，有理由认为精神分裂症患者因为凋亡引起脑因此，有理由认为精神分裂症患者因为凋亡引起脑因此，有理由认为精神分裂症患者因为凋亡引起脑因此，有理由认为精神分裂症患者因为凋亡引起脑组织缺失组织缺失组织缺失组织缺失抗精神病抗精神病药对药对精神分裂症患者神精神分裂症患者神经营经营养因子的影响越来越多的文献养因子的影响越来越多的文献证证精神分裂症神精神分裂症神经经退行性退行性变变培培训课训课件件在精神分裂症中，典型与非典型抗精神病药对神经在精神分裂症中，典型与非典型抗精神病药对神经营养因子的不同作用营养因子的不同作用氟哌啶醇导致氟哌啶醇导致氟哌啶醇导致氟哌啶醇导致NGF NGF 和和和和BDNFBDNF显著减少，而奥氮平或利显著减少，而奥氮平或利显著减少，而奥氮平或利显著减少，而奥氮平或利培酮则可以逆转这种减少培酮则可以逆转这种减少培酮则可以逆转这种减少培酮则可以逆转这种减少未用药的首发精神病未用药的首发精神病未用药的首发精神病未用药的首发精神病NGFNGF比健康对照减少比健康对照减少比健康对照减少比健康对照减少 60%60%氟哌啶醇治疗不会改变这种低水平，而非典型抗精神氟哌啶醇治疗不会改变这种低水平，而非典型抗精神氟哌啶醇治疗不会改变这种低水平，而非典型抗精神氟哌啶醇治疗不会改变这种低水平，而非典型抗精神病药治疗增加病药治疗增加病药治疗增加病药治疗增加NGFNGF，接近正常水平，接近正常水平，接近正常水平，接近正常水平在精神分裂症中，典型与非典型抗精神病在精神分裂症中，典型与非典型抗精神病药对药对神神经营经营养因子的不同作养因子的不同作因此因此，与与传统抗精神病药不同，非典型抗精神病药传统抗精神病药不同，非典型抗精神病药已被证明具有神经保护作用，已被证明具有神经保护作用，即即非非典型抗精神病药可以防止精神病相关的进典型抗精神病药可以防止精神病相关的进行性脑组织损失，刺激轴突伸展、神经生行性脑组织损失，刺激轴突伸展、神经生成和细胞存活成和细胞存活因此，因此，精神分裂症患者进行性变化MRI图Quetiapine 543.住院率减少38%Poster presented at:36th Annual Meeting of the ACNP;December 8-12;Kamuela,Hawaii;Data on file,Janssen Pharmaceutica Products,L.1979;36:1283-1294.Modal Dose1mgOlanzapine 20.Mahmoud RA et al.经济-再住院费用精神分裂症依从性不佳是重要问题几项大鼠研究发现氟哌啶醇对神经发生没有作用:Perphenazine 20.Poster presented at:36th Annual Meeting of the ACNP;December 8-12;Kamuela,Hawaii;Data on file,Janssen Pharmaceutica Products,L.神经再生(神经元和胶质细胞)J Clin Psy,1996同时，抗焦虑药和抗胆碱能的用量减少 30%.精神分裂症依从性差的后果Chu et al,2005b:加拿大回顾性研究精神分裂症依从性不佳是重要问题神经可塑性神经可塑性树突棘树突棘树突棘树突棘突触重建突触重建突触重建突触重建轴突生成轴突生成轴突生成轴突生成长时程增强长时程增强长时程增强长时程增强轴突延伸轴突延伸轴突延伸轴突延伸突触发生突触发生突触发生突触发生神经再生神经再生神经再生神经再生(神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞神经元和胶质细胞)精神分裂症患精神分裂症患者大脑修复者大脑修复精神分裂症患者精神分裂症患者进进行性行性变变化化MRI图图神神经经可塑性可塑性树树突棘精神分裂症患突棘精神分裂症患精神病复复发的风险高精神病复复发的风险高104 first-episode 精神分裂症精神分裂症 patients*Year(s)since previous episodeConfidence IntervalRobinson D,et al.Arch Gen Psychiatry 1999;56:2417精神病复复精神病复复发发的的风险风险高高104 first-episode 精神精神复发复发是是精神分裂症恶化可能性最大的原因精神分裂症恶化可能性最大的原因并且并且精神分裂症精神分裂症依从性不佳依从性不佳:是复发的主要原因是复发的主要原因复复发发是是精神分裂症神精神分裂症神经经退行性退行性变变培培训课训课件件治疗中断治疗中断:各种原因各种原因Lieberman JA et al.N Engl J Med.2005;353:1209-1223.Percentage of Subjects齐拉西酮齐拉西酮利培酮利培酮喹硫平喹硫平奥氮平奥氮平奋乃静奋乃静N=257N=257N=330N=330N=329N=329N=333N=333N=183N=183CATIE Schizophrenia Study Modal DoseZiprasidone 112.8mgRisperidone 3.9mgQuetiapine 543.4mg Olanzapine 20.1mg Perphenazine 20.8mg治治疗疗中断中断:各种原因各种原因Lieberman JA et al.CAF 各种原因导致的脱落各种原因导致的脱落*Did not exceed the 20%noninferiority margin quetiapine versus risperidone or quetiapine versus olanzapine020406080管理问题管理问题疗效差疗效差不良反应不良反应患者决定患者决定各种原因各种原因*奥氮平奥氮平喹硫平喹硫平利培酮利培酮脱落率脱落率(%)(Similar to CATIE)Lieberman J,et al.Presented at the World Congress of Biological Psychiatry(WCBP);Vienna,Austria;June 28July 3,2005.CAF 各种原因各种原因导导致的脱落致的脱落*Did not exceed抗精神病药的治疗率抗精神病药的治疗率:为期为期一年的自然研究一年的自然研究Mahmoud RA et al.Poster presented at:36th Annual Meeting of the ACNP;December 8-12;Kamuela,Hawaii;Data on file,Janssen Pharmaceutica Products,L.P.1997.没有治疗的平均天数没有治疗的平均天数抗精神病抗精神病药药的治的治疗疗率率:Mahmoud RA et al.P随着精神病复发次数增多，随着精神病复发次数增多，达到缓解的时间延长达到缓解的时间延长达到缓解的时间达到缓解的时间Adapted from Lieberman,et al.J Clin Psy,1996 依从性的评价非依从性的评价非常困难常困难随着精神病复随着精神病复发发次数增多，次数增多，达到达到缓缓解的解的时间时间延延长长达到达到缓缓解的解的时间时间A 否认疾病否认疾病否认疾病否认疾病 (病感失认病感失认病感失认病感失认)认知损害认知损害认知损害认知损害 记忆功能记忆功能记忆功能记忆功能 执行执行执行执行 额叶额叶额叶额叶 功能功能功能功能 阴性症状阴性症状阴性症状阴性症状 缺少缺少缺少缺少主动主动主动主动 缺少动机缺少动机缺少动机缺少动机 药物药物药物药物不良反应不良反应不良反应不良反应 物质滥用物质滥用物质滥用物质滥用 不稳定不稳定不稳定不稳定/部分依从性是人类天性部分依从性是人类天性部分依从性是人类天性部分依从性是人类天性!精神分裂症精神分裂症依从性不佳是重要问题依从性不佳是重要问题依从性不佳是重要问题依从性不佳是重要问题精神分裂症精神分裂症依从性差的后果依从性差的后果依从性差的后果依从性差的后果l l医学医学医学医学-精神病精神病精神病精神病复发和自复发和自复发和自复发和自 我忽视我忽视我忽视我忽视l l司法司法司法司法-复发复发复发复发时伤害自己时伤害自己时伤害自己时伤害自己/他人他人他人他人l l 经济经济经济经济-再住院费用再住院费用再住院费用再住院费用l l 生物学生物学生物学生物学-神经毒性神经毒性神经毒性神经毒性:每次每次每次每次 精神病复发时，精神病复发时，精神病复发时，精神病复发时，灰质均进一步丧失灰质均进一步丧失灰质均进一步丧失灰质均进一步丧失 临床临床临床临床和功能更加恶化和功能更加恶化和功能更加恶化和功能更加恶化 否否认认疾病疾病(病感失病感失认认)精神分裂症精神分裂症依从性不佳是重要依从性不佳是重要问题问题口服和长效氟奋乃静的无复发生存率口服和长效氟奋乃静的无复发生存率03691215182124在社区生活时间在社区生活时间Hogarty GE et al.Arch Gen Psychiatry.1979;36:1283-1294.口服氟奋乃静口服氟奋乃静(n=50)氟奋乃静癸酸酯氟奋乃静癸酸酯(n=55)9 8 7 6 5 4 100 3 生存比率生存比率口服和口服和长长效氟效氟奋奋乃静的无复乃静的无复发发生存率生存率03691215182124在老年和年轻病人中迟发性运动障碍在老年和年轻病人中迟发性运动障碍的发生率的发生率1Jeste et al,1995;2Kane,1995 累积治疗年数累积治疗年数%有有TD的病人的病人70605040302010 01 2 3 4 5 6Mean Age:65.5 N=2661Mean Age:29 N=850226%52%60%5%19%26%在老年和年在老年和年轻轻病人中病人中迟发迟发性运性运动动障碍的障碍的发发生率生率1Jeste et 使用非典型与传统抗精神病药时迟发性运动障使用非典型与传统抗精神病药时迟发性运动障碍的碍的1年发生率年发生率Kane,1995;Jeste et al,1995;Yeung et al,2001成年人成年人5%0.5%老年人老年人25%2.5%人群人群传统传统非典型非典型使用非典型与使用非典型与传统传统抗精神病抗精神病药时迟发药时迟发性运性运动动障碍的障碍的1年年发发生率生率Kan1年开放研究年开放研究RISINT57RISINT571年开放研究年开放研究RISINT57神经营养因子在神经可塑性和抗凋亡方面起着非常重要的作用抗精神病药对精神分裂症患者神经营养因子的影响因此，有理由认为精神分裂症患者因为凋亡引起脑组织缺失抗精神病药促进神经发生的动物研究长效利培酮微球的疗效和安全性1979;36:1283-1294.Mean Age:65.非典型抗精神病药可以防止精神病相关的进行性脑组织损失，刺激轴突伸展、神经生成和细胞存活Girgis et al.氟哌啶醇实际上发现具有神经毒性诱导凋亡和神经元死亡Poster presented at:36th Annual Meeting of the ACNP;December 8-12;Kamuela,Hawaii;Data on file,Janssen Pharmaceutica Products,L.口服氟奋乃静(n=50)未用药的首发精神病NGF比健康对照减少 60%N Engl J Med.Pairwise analyses:LS mean changes in volume of the whole-brain gray matter in the 氟哌啶醇group differed significantly from that of olanzapine-treated patients(week 12,p0.利培酮短期治疗对脑实质具有神经可塑性作用J Clin Psy,1996经济-再住院费用每年节省费用:平均每个病人$5,500抗精神病药的治疗率:1mg恒德恒德:在稳定病人中进行的在稳定病人中进行的1年开放试验年开放试验*P 0.001.Fleischhacker WW et al.Poster presented at:Annual Meeting of the ACNP;December 8-14,2001;Waikoloa,Hawaii.平均变化值平均变化值-12-10-8-6-4-20基线基线周周 12周周 24周周 36周周 50终点终点25 mg50 mg75 mg*PANSS PANSS 总分变化值总分变化值总分变化值总分变化值*神神经营经营养因子在神养因子在神经经可塑性和抗凋亡方面起着非常重要的作用恒德可塑性和抗凋亡方面起着非常重要的作用恒德:恒德的费用效益恒德的费用效益 Chu et al,2005aChu et al,2005a:加拿大加拿大1 1年期前瞻性研究年期前瞻性研究 住院需要从住院需要从38%38%降到降到12%12%Chu et al,2005bChu et al,2005b:加拿大回顾性研究加拿大回顾性研究 使用恒德以后，仅使用恒德以后，仅 4.3%4.3%的病人需要住院，而前一年该比率为的病人需要住院，而前一年该比率为50.7%50.7%。同时，抗焦虑药和抗。同时，抗焦虑药和抗胆碱能的用量减少胆碱能的用量减少 30%.30%.Eriksson et al,2003Eriksson et al,2003:瑞典多中心研究瑞典多中心研究 住院率减少住院率减少38%38%每年节省费用每年节省费用:平均每个病人平均每个病人$5,500$5,500 Patel et al,2006Patel et al,2006:与坚持使用恒德的病人相比，停用者被收入院的可能性高与坚持使用恒德的病人相比，停用者被收入院的可能性高3.083.08倍倍(比值比）比值比）恒德的恒德的费费用效益用效益Chu et al,2005a:加拿加拿非典型抗精神病药可以防止精神病相关的进行性脑组织损失，刺激轴突伸展、神经生成和细胞存活(Similar to CATIE)N Engl J Med.抗精神病药对精神分裂症患者神经营养因子的影响 否认疾病(病感失认)Confidence Interval1979;36:1283-1294.生物学-神经毒性:每次1mg住院率减少38%Mean Age:65.不稳定/部分依从性是人类天性!J Clin Psy,1996精神分裂症依从性差的后果Girgis et al.Presented at the World Congress of Biological Psychiatry(WCBP);Vienna,Austria;June 28July 3,2005.氟哌啶醇治疗不会改变这种低水平，而非典型抗精神病药治疗增加NGF，接近正常水平口服氟奋乃静(n=50)长效利培酮微球作为首发精神分裂症患者的一线长效利培酮微球作为首发精神分裂症患者的一线治疗治疗:12 月安全性和疗效研究月安全性和疗效研究 2424月月开放性研究开放性研究单中心单中心长效利培酮微球的疗效和安全性长效利培酮微球的疗效和安全性首发精神分裂症患者首发精神分裂症患者预先规定的预先规定的1212个月中期分析个月中期分析Emsley R,et al.5th International conference on early psychosis 2006.Poster 0390非典型抗精神病非典型抗精神病药药可以防止精神病相关的可以防止精神病相关的进进行性行性脑组织损脑组织损失，刺激失，刺激轴轴