第二章中枢神经系统药物ppt课件

28 六月 2024第二章中枢神经系统药第二章中枢神经系统药物物7811 八月 2023第二章中枢神经系统药物781镇痛药v对痛觉中枢有选择性对痛觉中枢有选择性抑制抑制作用，使疼痛作用，使疼痛减轻或消除的药物。减轻或消除的药物。不影响不影响 意识意识 不干扰不干扰 神经冲动的传导神经冲动的传导 不影响不影响 触觉及听觉等触觉及听觉等镇痛药对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。2解热镇痛药（非甾类抗炎药）解热镇痛药（非甾类抗炎药）镇痛药镇痛药两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同。两类药物的作用机制不同，适应症和副作用也不同。非麻醉性镇痛非麻醉性镇痛药药麻醉性镇痛麻醉性镇痛药药吗啡生物碱类镇痛药吗啡生物碱类镇痛药（天然）（天然）合成合成l 连续使用后易产生依赖性、成瘾癖性l 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物 -毒品（吗啡、可卡因、大麻.)麻醉性镇痛麻醉性镇痛药药镇痛药分二种类型：解热镇痛药（非甾类抗炎药）镇痛药两类药物3合成镇痛药 分类开链开链苯基吡啶苯基吡啶吗啡烃吗啡烃吗啡喃吗啡喃合成镇痛药 分类开链苯基吡啶吗啡烃吗啡喃4比较:解热镇痛药与镇痛药v作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢v作用靶点作用靶点 环氧合酶环氧合酶 阿片受体阿片受体不能代替吗啡类使用不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用它只对慢性钝痛有良好的作用-牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性无成瘾性比较:解热镇痛药与镇痛药作用部位 外周 5化学命名v17-17-甲基甲基-4,5-4,5-环氧环氧-7,8-7,8-二脱氢二脱氢 吗啡喃吗啡喃 -3,6-3,6-二醇盐酸盐二醇盐酸盐 三水合物三水合物17141312111098765432116151.吗啡吗啡MorphMorphineine（55，66）-7-7，8-Didehydro-48-Didehydro-4，5-epoxy-17-methylmorphinan-35-epoxy-17-methylmorphinan-3，6-diol 6-diol hydrochloride trihydratehydrochloride trihydrate）吗啡吗啡吗啡喃吗啡喃化学命名17-甲基-4,5-环氧-7,8-二脱氢 吗啡6结构特点结构特点v部分氢化部分氢化菲核菲核(phenanthrene)(phenanthrene)五个环五个环五个环五个环组成的刚性分子组成的刚性分子 整个分子呈整个分子呈 T T T T型型型型 结构特点部分氢化菲核(phenanthrene)五个环组7光学活性光学活性v天然存在的天然存在的MorphineMorphine为为左旋体左旋体 五个手性碳五个手性碳:C-5:C-5、C-6C-6、C-9C-9、C-13C-13、C-14C-14RRRSS456光学活性天然存在的Morphine为左旋体 RRRSS4568几何异构几何异构v乙胺链乙胺链 与与 C-5 C-5、6 6、1414上的氢上的氢 顺式顺式 v乙胺链乙胺链 与与 C-4 C-4，5 5的氧桥的氧桥 反式反式 乙胺链乙胺链14654几何异构乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式 乙胺链9环的骈合环的骈合v B/CB/C环呈顺式环呈顺式 v C/D C/D环呈反式环呈反式 v C/E C/E环呈顺式环呈顺式 十氢萘十氢萘环的骈合 B/C环呈顺式 十氢萘10来源来源v罂粟科（罂粟科（papaveraccaepapaveraccae）罂粟）罂粟 未成熟果的浆汁未成熟果的浆汁 v阿片中至少含有阿片中至少含有2525种生物碱种生物碱 MorphineMorphine含量最高，是主要镇痛成分含量最高，是主要镇痛成分 虞美人虞美人吗啡吗啡10%10%可待因可待因0.5%0.5%蒂巴因蒂巴因0.2%0.2%罂粟碱罂粟碱1.0%1.0%那可丁那可丁6.0%6.0%来源罂粟科（papaveraccae）罂粟 虞美人吗啡10%11发展发展-Timeline-Timeline1804提取分离提取分离得得MorphineMorphine1847确定分子式确定分子式1927阐明阐明化学结构化学结构1952全合成成功全合成成功1968证明绝对构型证明绝对构型C18H22NO31 12 23 31 12 23 3发展-Timeline1804提取分离得Morphine112吗啡的提取工艺吗啡的提取工艺水水生石灰生石灰加热加热过滤过滤溶剂提取溶剂提取碱化分层碱化分层过滤过滤盐析盐析精制精制成盐成盐吗啡的提取工艺阿片滤液提取液碱液粗品精品水生石灰加热过滤溶剂13全合成全合成全合成全合成全合成14理化性质理化性质v 酸碱性酸碱性v 还原性还原性v 脱水及分子重排脱水及分子重排 v 鉴别反应鉴别反应理化性质 酸碱性15酸碱性酸碱性vMorphineMorphine为两性物质为两性物质 pKa(HA)9.9 pKa(HA)9.9 pKa(HB pKa(HB+)8.0)8.0酸碱性Morphine为两性物质16碱性碱性v叔氮原子呈碱性，叔氮原子呈碱性，pKa(HB pKa(HB+)8.0)8.0 能与酸生成稳定的盐能与酸生成稳定的盐v 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：盐酸盐中国药典：盐酸盐 碱性叔氮原子呈碱性，pKa(HB+)8.0 17酸性酸性v 3 3位酚羟基显弱酸性位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9pKa 9.9 可与可与NaOHNaOH及及Ca(OH)Ca(OH)2 2溶液成盐溶解溶液成盐溶解 不与不与NHNH4 4OHOH成盐溶解成盐溶解酸性 3位酚羟基显弱酸性 18还原性还原性v含酚及氮杂环含酚及氮杂环 Morphine Morphine及其盐类易被氧化及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 还原性含酚及氮杂环19还原产物还原产物双吗啡（伪吗啡）双吗啡（伪吗啡）N-N-氧化吗啡氧化吗啡在光照下能被空气氧化，故吗啡应避光、密闭保存。在光照下能被空气氧化，故吗啡应避光、密闭保存。还原产物双吗啡（伪吗啡）N-氧化吗啡在光照下能被空气氧化，故20脱水及分子重排脱水及分子重排v生成生成 阿朴吗啡阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作临床上用作催吐剂催吐剂 酸性溶液中加热酸性溶液中加热H H+H H+环合环合邻苯二酚结构易被邻苯二酚结构易被氧化，用稀硝酸氧氧化，用稀硝酸氧化成邻苯二醌显红化成邻苯二醌显红色，用做鉴别。色，用做鉴别。脱水及分子重排生成 阿朴吗啡 酸性溶液中加热H+H+环合邻21吗啡的鉴别反应吗啡的鉴别反应va.a.铁氰化钾铁氰化钾+三氯化铁作用三氯化铁作用vb.b.中性三氯化铁试液中性三氯化铁试液vc.c.甲醛硫酸试液甲醛硫酸试液vd.d.钼酸铵硫酸溶液钼酸铵硫酸溶液ve.e.稀硫酸稀硫酸+碘酸钾溶液碘酸钾溶液+氨水氨水vf.f.亚硝酸反应亚硝酸反应吗啡的鉴别反应a.铁氰化钾+三氯化铁作用22鉴别反应鉴别反应 C.与与甲醛硫酸甲醛硫酸试液试液 （MarquisMarquis反应）反应）v 呈蓝紫色呈蓝紫色 D.与与钼酸铵硫酸钼酸铵硫酸溶液（溶液（FrFrhdehde反应）反应）v 显紫色，继变蓝色，最后变为绿色显紫色，继变蓝色，最后变为绿色鉴别反应 C.与甲醛硫酸试液（Marquis反应）23吸收与代谢吸收与代谢v口服口服 易易自胃肠道自胃肠道吸收吸收 v肝脏首过效应显著，生物利用度低肝脏首过效应显著，生物利用度低故常皮下和肌肉注射故常皮下和肌肉注射v606070%70%的的MorphineMorphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合在肝脏与葡萄糖醛酸结合36吸收与代谢口服 易自胃肠道吸收 3624代谢代谢v 1%1%脱甲基脱甲基 为为去甲基吗啡去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大去甲基吗啡活性低、毒性大 v 20%20%为游离型主要经肾脏排出为游离型主要经肾脏排出 代谢 1%脱甲基 为去甲基吗啡 25作用作用v镇痛、镇咳和镇静作用镇痛、镇咳和镇静作用 v用于抑制剧烈疼痛用于抑制剧烈疼痛麻醉前给药麻醉前给药 作用镇痛、镇咳和镇静作用 26作用机制作用机制v自七十年代初，证实脑中存在自七十年代初，证实脑中存在阿片受体阿片受体以及各种镇以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 v阿片受体分为阿片受体分为、和和四种四种 v不同受体兴奋产生各自的生物效应不同受体兴奋产生各自的生物效应 作用机制自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受27MorphineMorphine的机制的机制vMorphineMorphine是是、三种受体的激动剂三种受体的激动剂 v作用强度作用强度 Morphine的机制Morphine是、三种受体的28 脊髓以上水平脊髓以上水平 +缩小缩小 减少减少 +脊髓水平脊髓水平 +缩小缩小 减少减少 +脊髓水平脊髓水平 +-+-散大散大 -致幻致幻呼吸抑制呼吸抑制镇镇 痛痛瞳瞳孔孔胃肠运动胃肠运动平滑肌痉挛平滑肌痉挛镇镇 静静欣快欣快受体分受体分型型阿片受体的兴奋效应阿片受体的兴奋效应呼吸抑制镇 痛瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇 静欣快受体分型29脑啡肽脑啡肽v19741974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽亮氨酸亮氨酸 脑啡肽（脑啡肽（L-enkephalinL-enkephalin）甲硫氨酸甲硫氨酸 脑啡肽（脑啡肽（M-enkephalinM-enkephalin）l 在脑内分布与阿片受体分布相似在脑内分布与阿片受体分布相似l 与阿片受体结合后产生与阿片受体结合后产生MorphineMorphine样作用样作用脑啡肽脑啡肽 镇痛药镇痛药 阿片受体阿片受体 内源性内源性镇痛物质镇痛物质脑啡肽1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽 在脑内分布与30内啡肽（内啡肽（EndorphinsEndorphins）v拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 v在垂体中分离出在垂体中分离出 -内啡肽（内啡肽（-endorphin-endorphin）强啡肽强啡肽A A（Dynorphin ADynorphin A）v现发现与现发现与MorphineMorphine作用相似的肽类作用相似的肽类2020多种多种 （3131肽）肽）（1616肽）肽）内啡肽（Endorphins）拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 31结构分析结构分析v脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构结构分析脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构32结构改造结构改造v克服克服MorphineMorphine易上瘾、呼吸抑制等副作用易上瘾、呼吸抑制等副作用构效关系构效关系基本结基本结构构AD为了得到无成瘾性，无呼吸抑制等副作用的为了得到无成瘾性，无呼吸抑制等副作用的比吗啡更好的药物，对吗啡上易进行结构改比吗啡更好的药物，对吗啡上易进行结构改造的造的3 3位、位、6 6位羟基，位羟基，7 7、8 8位双键和位双键和1717位位N-N-甲甲基进行结构改造，得到许多各具特色药物。基进行结构改造，得到许多各具特色药物。结构改造克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用构效关系33结构改造药物结构改造药物可待因可待因海洛因海洛因氢可酮氢可酮结构改造药物可待因海洛因氢可酮34可待因可待因v17-17-甲基甲基-3-3-甲氧基甲氧基-4-4，5 5-环氧环氧-7-7，8-8-二去氢二去氢吗啡吗啡喃喃-6-6-醇磷酸盐倍半水化合物醇磷酸盐倍半水化合物化学命名化学命名CodeCodeineine2.(，)-7,8-Didehydro-)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-ol methylmorphinan-6-ol phosphate(1:1)(salt)sesqui phosphate(1:1)(salt)sesqui hydratehydrate1234567891011151412131617可待因17-甲基-3-甲氧基-4，5-环氧-7，8-二去氢35作用作用v体内镇痛活性为体内镇痛活性为MorphineMorphine的的20%20%，体外活性仅，体外活性仅0.1%0.1%v镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药性镇咳药v临床上最有效的镇咳药之一临床上最有效的镇咳药之一 v有轻度成瘾性有轻度成瘾性 作用体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.136盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮v Naloxone HydrochlorideNaloxone Hydrochloride阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂（5）-4，5-环氧环氧-3，14-二羟基二羟基-17-烯丙基吗啡喃烯丙基吗啡喃-6-酮盐酸盐酮盐酸盐（55）-4-4，5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-one hydrochloride5-Epoxy-3,14-dihydroxy-17-(2-propenyl)morphinan-6-one hydrochloride化学命名化学命名45617314131215在吗啡结构中的14位接上羟基，17位氮原子上把甲基换成烯丙基得纳洛酮，是吗啡受体的纯拮抗剂。盐酸纳洛酮 Naloxone Hydrochloride阿37作用作用v阿片受体阿片受体 纯拮抗剂纯拮抗剂 拮抗强度拮抗强度 为为 v解毒剂解毒剂用作用作 麻醉药过量时麻醉药过量时v工具药物工具药物 MorphineMorphine受体研究的重要受体研究的重要作用阿片受体 纯拮抗剂 38合成合成 蒂巴因为原料蒂巴因为原料 经氧化、氢化及酰化；后经去经氧化、氢化及酰化；后经去N-N-甲基和去甲基和去O-O-甲基；进甲基；进而而N-N-烯丙基化后成盐，即得。烯丙基化后成盐，即得。蒂巴因蒂巴因盐酸纳洛酮盐酸纳洛酮合成 蒂巴因为原料 经氧化、氢化及酰化；后经去N-甲基和39体内代谢体内代谢vN-N-去烷基，还原去烷基，还原v形成葡萄糖醛酸结合物形成葡萄糖醛酸结合物 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸体内代谢N-去烷基，还原葡萄糖醛酸40同类同类阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂v将纳洛酮氮上将纳洛酮氮上 烯丙基烯丙基 以其它基团取代以其它基团取代 v及将其及将其6-6-位羰基以其它电子等排体置换位羰基以其它电子等排体置换 纳洛腙纳洛腙纳美纳美芬芬纳曲纳曲酮酮同类阿片受体拮抗剂将纳洛酮氮上 烯丙基 以其它基团取代 纳洛41结构和命名v1-1-甲基甲基-4-4-苯基苯基-4-4-哌啶哌啶甲酸乙酯甲酸乙酯盐酸盐盐酸盐vMethyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl Methyl-4-phenyl-4-piperidine-carboxylic acid ethyl ester hydrochlorideester hydrochloride3.盐酸哌替啶盐酸哌替啶Pethidine Pethidine HydrochlorideHydrochloride又称度冷丁又称度冷丁盐酸哌替盐酸哌替啶啶A AD D1 1结构和命名1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐3.盐酸42结构特点结构特点v相当于相当于Morphine AMorphine A、D D环类似物环类似物 吗啡吗啡盐酸哌替盐酸哌替啶啶1 1A AD D结构特点相当于Morphine A、D环类似物 吗啡盐酸43发现发现v 先作阿托品样药物研究（解痉）先作阿托品样药物研究（解痉）v 发现较强的镇痛作用发现较强的镇痛作用v 1939 1939年作镇痛药引入临床年作镇痛药引入临床 发现 先作阿托品样药物研究（解痉）44盐酸哌替啶合成方法盐酸哌替啶合成方法环氧乙烷环氧乙烷N甲基二乙醇胺甲基二乙醇胺二氯亚砜二氯亚砜苯苯氯代氯代N甲基二氯乙甲基二氯乙胺盐酸盐胺盐酸盐苯乙腈苯乙腈氨基化钠氨基化钠环化环化水解水解胺化胺化酯化酯化哌替啶哌替啶酸化成盐酸化成盐盐酸哌替啶盐酸哌替啶盐酸哌替啶合成方法环氧乙烷N甲基二乙醇胺二氯亚砜苯氯代N甲基45理化性质v常温下在空气中常温下在空气中稳定稳定 v易吸潮，应密闭保存易吸潮，应密闭保存 制成的片剂吸潮后易变黄制成的片剂吸潮后易变黄 吸湿性吸湿性理化性质常温下在空气中稳定 吸湿性46v 水溶液水溶液 pH 4.5pH 4.55.5 5.5 v 与碳酸钠溶液作用，析出与碳酸钠溶液作用，析出游离碱游离碱 油状物油状物 黄色或淡黄色固体，黄色或淡黄色固体，mp.30mp.303131 具酸性具酸性 水溶液 pH 4.55.5 具酸性47v水解性水解性 （酯）（酯）在酸催化下在酸催化下 易水解易水解 在在pH 4pH 4时最稳定，短时间煮沸不致破坏时最稳定，短时间煮沸不致破坏 具水解性具水解性水解性（酯）具水解性48肝脏代谢肝脏代谢v 主要代谢物主要代谢物 哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 v 与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄 水解水解去甲基去甲基哌替啶哌替啶哌替啶酸哌替啶酸水解水解葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸去甲哌替啶去甲哌替啶去甲哌替啶酸去甲哌替啶酸肝脏代谢 主要代谢物 水解去甲基哌替啶哌替啶酸水解葡萄糖醛酸49临床作用临床作用v 阿片阿片 受体受体 激动剂激动剂 v 用于各种剧烈疼痛的止痛用于各种剧烈疼痛的止痛 镇痛活性镇痛活性 为为MorphineMorphine的的1/10 1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少但成瘾性亦弱，不良反应少临床作用 阿片受体 激动剂 50哌替啶作用特点哌替啶作用特点v起效快，作用时间短起效快，作用时间短 v常用于分娩疼痛常用于分娩疼痛 对新生儿呼吸抑制作用影响较小对新生儿呼吸抑制作用影响较小 v具有解痉作用具有解痉作用 v口服效果较口服效果较MorphineMorphine好好 哌替啶作用特点起效快，作用时间短 51同类药物同类药物v氮原子上基团改变氮原子上基团改变 阿尼利定阿尼利定安那度尔安那度尔芬太尼芬太尼 酯基的改变酯基的改变 环上取代基的引入等环上取代基的引入等 同类药物氮原子上基团改变 阿尼利定安那度尔芬太尼 酯基的改变524.盐酸美沙酮盐酸美沙酮Methadone Methadone HydrochlorideHydrochloride4,4-4,4-二苯基二苯基-6-6-（二甲氨基）（二甲氨基）-3-3-庚酮盐酸盐庚酮盐酸盐6-Dimethylamino-4,4-6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanone diphenyl-3-heptanone hydrochloridehydrochloride化学命名化学命名6 65 52 21 17 74.盐酸美沙酮典型药Methadone Hydrochlor53旋光性旋光性v 一个手性碳一个手性碳 v 镇痛活性：左旋体（镇痛活性：左旋体（-145-145）右旋体右旋体 v 用外消旋体用外消旋体 旋光性 一个手性碳 54结构特点结构特点v开链化合物开链化合物 v具与具与MorphineMorphine的哌啶环的哌啶环(D)(D)相似构象相似构象 羰基碳带部分正电荷羰基碳带部分正电荷 与氮上孤电子对有亲核性与氮上孤电子对有亲核性 吗啡吗啡盐酸美沙酮盐酸美沙酮D结构特点开链化合物 吗啡盐酸美沙酮D55作用作用v为阿片受体激动剂为阿片受体激动剂 镇痛效果镇痛效果 比比 Morphine Morphine、哌替啶强、哌替啶强 左旋体镇痛作用左旋体镇痛作用2020倍倍 于右旋体于右旋体 v适用于各种剧烈疼痛适用于各种剧烈疼痛 v具显著镇咳作用具显著镇咳作用作用为阿片受体激动剂 56作用特点作用特点v治疗指数治疗指数 有效血浓度有效血浓度 0.48-0.86mg/L 0.48-0.86mg/L 中毒血药浓度中毒血药浓度 2mg/L 2mg/L，致死血浓度为，致死血浓度为4mg/L4mg/L 有效与中毒剂量接近，安全度小有效与中毒剂量接近，安全度小 v成瘾性较小成瘾性较小 主要用于海洛因成瘾的戒除治疗主要用于海洛因成瘾的戒除治疗（脱瘾疗法）（脱瘾疗法）作用特点治疗指数 57同类药物同类药物(开链开链)盐酸右丙氧芬盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺酒石酸右吗拉胺 型阿片受体激动剂，无型阿片受体激动剂，无镇咳、作用弱，缓解轻中度镇咳、作用弱，缓解轻中度疼痛，与解热镇痛药复配，疼痛，与解热镇痛药复配，治疗慢性风湿性关节炎。治疗慢性风湿性关节炎。作用与美沙酮类似，用作用与美沙酮类似，用于重度疼痛和镇咳于重度疼痛和镇咳同类药物(开链)盐酸右丙氧芬酒石酸右吗拉胺 型阿片受体激58盐酸美沙酮代谢途径盐酸美沙酮代谢途径 N-N-氧化、氧化、N-N-去甲基化、苯环羟化、羰基氧化及还原反应等去甲基化、苯环羟化、羰基氧化及还原反应等美沙酮美沙酮氧化氧化羟化羟化羰基氧化羰基氧化去甲基还原去甲基还原去甲基还原去甲基还原去甲基还原去甲基还原去甲基环化去甲基环化盐酸美沙酮代谢途径 N-氧化、N-去甲基化、苯环羟化、羰基氧59盐酸美沙酮的化学合成盐酸美沙酮的化学合成环氧丙烷环氧丙烷二甲胺二甲胺开环开环氯代氯代缩合缩合4-4-二甲氨基二甲氨基-2-2，2-2-二苯基戊腈二苯基戊腈乙基溴化镁乙基溴化镁水解水解盐酸美沙酮盐酸美沙酮4-4-二甲氨基，二苯基异戊二甲氨基，二苯基异戊腈腈二苯乙腈二苯乙腈二氯亚砜二氯亚砜盐酸美沙酮的化学合成环氧丙烷二甲胺开环氯代缩合4-二甲氨基-60（）-1,2,3,4,5,6-1,2,3,4,5,6-六氢六氢-6,11-6,11-二甲基二甲基-3-(3-3-(3-甲基甲基-2-2-丁烯基丁烯基)-2,6-)-2,6-甲撑甲撑-3-3-苯并吖辛因苯并吖辛因-8-8-醇醇(2R,6R,11R)-rel-1,2,3,4,5,6-(2R,6R,11R)-rel-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-Hexahydro-6,11-dimethyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-methyl-2-butenyl)-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol)3-benzazocin-8-ol)化学命名化学命名5.喷他佐辛喷他佐辛PentazoPentazocinecine8 810107 71 12 23 35 56 61 12 23 34 41111（）-1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-61母环母环v 3-3-苯并吖辛因苯并吖辛因喷他佐辛喷他佐辛平面结构平面结构立体结构立体结构氢化后母环氢化后母环母环 3-苯并吖辛因喷他佐辛平面结构立体结构氢化后母环62结构特点结构特点属苯吗喃属苯吗喃类三环（类三环（ABDABD）化合物）化合物第一个合成临床非成瘾性阿片类镇痛药第一个合成临床非成瘾性阿片类镇痛药喷他佐辛喷他佐辛吗啡吗啡三个手性碳，具旋光性，左旋镇痛三个手性碳，具旋光性，左旋镇痛活性比右旋强活性比右旋强2020倍，临床用消旋体倍，临床用消旋体环上环上6 6，1111位甲基呈顺式构型。位甲基呈顺式构型。光学活光学活性性结构特点属苯吗喃类三环（ABD）化合物喷他佐辛吗啡三个手性碳63作用作用v部分激动剂部分激动剂 v作用作用 型受体型受体 v大剂量时有轻度拮抗大剂量时有轻度拮抗MorphineMorphine的作用的作用 v用于镇痛用于镇痛 效力为效力为MorphineMorphine三分之一三分之一 为哌替啶的三倍为哌替啶的三倍 v副作用小，成瘾性小副作用小，成瘾性小 阿片受体阿片受体作用部分激动剂 阿片受体64结构改造结构改造v变换氮原子上的取代基变换氮原子上的取代基结构改造变换氮原子上的取代基65其它苯吗喃类药物其它苯吗喃类药物非那罗辛非那罗辛氟镇痛新氟镇痛新其它苯吗喃类药物非那罗辛氟镇痛新66v分子中具有一平坦的芳环结构分子中具有一平坦的芳环结构 v一个碱性中心一个碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上碱性中心和平坦结构在同一平面上生理生理PHPH条件下大部分电离为阳离子条件下大部分电离为阳离子v有哌啶类的空间结构有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方烃基突出于平面的前方。镇痛药共同的结构特征镇痛药共同的结构特征分子中具有一平坦的芳环结构 镇痛药共同的结构特征67 一个平坦的结构，可以与药物的苯环通过范德华力连结。一个平坦的结构，可以与药物的苯环通过范德华力连结。一个阴离子部位能与药物的正电中心以静电结合。一个阴离子部位能与药物的正电中心以静电结合。一个方向合适的空穴与哌啶环相适应。一个方向合适的空穴与哌啶环相适应。镇痛药受体的结合部位镇痛药受体的结合部位三个三个部分：部分：两个辅助连两个辅助连接区域接区域 一个区域为激动剂结合位置一个区域为激动剂结合位置 一个是拮抗剂结合位置一个是拮抗剂结合位置药物作为激动剂还是拮抗剂药物作为激动剂还是拮抗剂主要取决于药物与哪一个辅助疏水区域相主要取决于药物与哪一个辅助疏水区域相结合，同时也影响药物发挥作用的强弱。结合，同时也影响药物发挥作用的强弱。一个平坦的结构，可以与药物的苯环通过范德华力连结。镇痛药受68镇痛药研究方向镇痛药研究方向v 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药v 阿片受体和受体亚型的发现阿片受体和受体亚型的发现v 新的靶点新的靶点镇痛药研究方向 寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药691.1.寻找专属性的寻找专属性的受体激动剂受体激动剂v目前一些目前一些受体激动剂受体激动剂如镇痛新如镇痛新，由于其对，由于其对受体受体结合结合选择性不高选择性不高，在与，在与受体结合的同时，也能与受体结合的同时，也能与 受体结合，产生致幻等副作用受体结合，产生致幻等副作用 v寻找专属性的寻找专属性的受体激动剂，有可能发现高效、低受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药毒的非成瘾性镇痛药 。1.寻找专属性的受体激动剂目前一些受体激动剂如镇痛新，由702.2.提高对提高对 受体亚型的选择性受体亚型的选择性v 受体具有可能微小差别的二种亚型受体具有可能微小差别的二种亚型 1 1和和 2 2 1 1受体为纯镇痛受体受体为纯镇痛受体 2 2受体与一些副作用有关受体与一些副作用有关 -如呼吸抑制作用等如呼吸抑制作用等v寻找专属性的寻找专属性的 1 1受体激动剂，有可能发现高效非成受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药。瘾性的镇痛药。2.提高对受体亚型的选择性受体具有可能微小差别的二种亚713.3.新镇痛靶点的研究新镇痛靶点的研究v以谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作以谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体等作镇痛药靶点镇痛药靶点 人们可望发现新型无成瘾性的镇痛人们可望发现新型无成瘾性的镇痛药，以减少阿片类的用量和副反应。药，以减少阿片类的用量和副反应。3.新镇痛靶点的研究以谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体72构效关系构效关系 分类分类化学命化学命名名化学稳性化学稳性小结小结结构特结构特征征 来源发来源发展展 化学合成化学合成 体内代谢体内代谢 典型典型药药镇痛药物镇痛药物构效关系 分类化学命名化学稳性小结结构特征 来源发展 化学合73