放射治疗联合免疫治疗课件

放射治疗联合免疫治疗放射治疗联合免疫治疗浙江省肿瘤院放疗科浙江省放射肿瘤学重点实验室传达传达2016年年5月月-首届中国肺癌精准诊疗论坛精神首届中国肺癌精准诊疗论坛精神放射治疗联合免疫治疗浙江省肿瘤院放疗科传达2016年5月1今天的话题今天的话题放射治疗的尖端技术放射治疗的尖端技术精准稳？精准稳？诊断技术的进展推进了个体化治疗诊断技术的进展推进了个体化治疗我们对肿瘤细胞的转归了解多少？我们对肿瘤细胞的转归了解多少？肿瘤免疫治疗现状肿瘤免疫治疗现状放疗对肿瘤免疫的影响放疗对肿瘤免疫的影响今天的话题放射治疗的尖端技术精准稳？2放射治疗消除癌症与尖端技术放射治疗消除癌症与尖端技术放射治疗消除癌症与尖端技术3肿瘤局部精密医学物理学肿瘤局部精密医学物理学运动控制精度运动控制精度精准诊疗精准诊疗肿瘤放射治疗的理想境界肿瘤放射治疗的理想境界只对肿瘤进行照射，不给肿瘤周围正常只对肿瘤进行照射，不给肿瘤周围正常组织照射。达到组织照射。达到:杀灭肿瘤杀灭肿瘤,又不产生明又不产生明显的放射毒性和并发症显的放射毒性和并发症肿瘤局部精密医学物理学运动控制精度精准诊疗肿瘤放射治疗的理想4精确放射治疗技术精确放射治疗技术、-大剂量的单次或低分割大剂量的单次或低分割(少于少于5 5次分割）次分割）-高度几何学的精准度高度几何学的精准度 (-1)(-1)肿瘤锐利的边缘肿瘤锐利的边缘 -治疗过程需要一个高可行度的边缘治疗过程需要一个高可行度的边缘立体定向放射治疗立体定向放射治疗:立体消融放疗：立体消融放疗：精确放射治疗技术、-大剂量的单次或低分割(少于5次分5早期的：里程碑意义早期的：里程碑意义0236研究研究美国蒂默曼报告了美国蒂默曼报告了59例例无法耐受手术的早期（无法耐受手术的早期（T1-2，中位年龄，中位年龄72岁）岁）59例患者中有例患者中有55例可行分析评价，其余例可行分析评价，其余44例为例为T1，11例为例为T2方案：方案：18,54314d,间隔间隔40小时小时-8天（组织密度纠正计算后）天（组织密度纠正计算后）结果结果:中位生存期中位生存期32.6个月个月2年年93.7%3年年97.6%87%2年年66.6%3年年48.3%M：48.1M2年年72.0%3年年55.8%,.,2010;303(11):1070-1076患者对的耐受性：患者对的耐受性：研究方案预设的研究方案预设的3级及级及4级不良事件发生率为级不良事件发生率为12.7%和和3.6%其包括：缺氧、低钙血症、肺炎及肺功能的减退其包括：缺氧、低钙血症、肺炎及肺功能的减退早期的：里程碑意义0236研究,.,2010;36*3/4 4%10%3%86%95%10%/0%0%0%4%9%80%79%44%4%手术,3 *0.037 .,.2015;16(6):630-7期非小细胞肺癌随机分组：与手术期非小细胞肺癌随机分组：与手术无无复复发发生生存存总总生生存存 并发症并发症:3:3级以上治疗相关并发症高于级以上治疗相关并发症高于 (31)(27)3 86%80%0.690.543 95%79%0.140.037*3/44%10%3%86%95%10%/0%7I109231.73.7%7.2%:16.6%在在期非小细胞肺癌后失效模式期非小细胞肺癌后失效模式(,.J,2015)治疗前治疗前老年男性腺癌老年男性腺癌,分期分期:1N0M0;1N0M0;505f,100 505f,100治疗后治疗后1 1月复查月复查典型病例典型病例I期中期中10%发现发现;15%区域有微转移区域有微转移;17%发生远处转移发生远处转移局部加全身治疗局部加全身治疗?I109231.7在期非小细胞8今天的话题今天的话题放射治疗的尖端技术放射治疗的尖端技术精准稳？精准稳？诊断技术的进展推进了个体化治疗诊断技术的进展推进了个体化治疗我们对肿瘤细胞的转归了解多少？我们对肿瘤细胞的转归了解多少？肿瘤免疫治疗现状肿瘤免疫治疗现状放疗对肿瘤免疫的影响放疗对肿瘤免疫的影响今天的话题放射治疗的尖端技术精准稳？9诊断：诊断：从解剖学的图像从解剖学的图像/组织学组织学诊断：从解剖学的图像/组织学10诊断：诊断：非小细胞肺癌驱动突变谱非小细胞肺癌驱动突变谱中国人群肺鳞癌基因突变谱J ,2012，2014()诊断：非小细胞肺癌驱动突变谱中国人群肺鳞癌基因突变谱J,11诊断：诊断：非小细胞肺癌精确分子分型非小细胞肺癌精确分子分型中国非小细胞肺癌人群驱动突变谱中国非小细胞肺癌人群驱动突变谱:,2004,J,20042:,2002:,2007:,20121:,2011:,20091:,2010:,2012循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞/脱氧核糖核酸，单细胞分子分析脱氧核糖核酸，单细胞分子分析/途径和免疫学的作用途径和免疫学的作用诊断：非小细胞肺癌精确分子分型中国非小细胞肺癌人群驱动突变谱12,E.2013,10:472484低浓度：在晚期癌症平均低浓度：在晚期癌症平均17血浆血浆低比例：肿瘤可以介于低比例：肿瘤可以介于0.01%和和93%之间之间0.01%93%检测检测方法在突方法在突变变：普遍：普遍应应用用 的特征的特征外周血是由于它的非侵入性的和容易获得理想的标本。被释放到细胞凋亡和坏死的原发肿瘤细胞血、转移或和已被证明具有相同的遗传特征与相应的肿瘤组织。使用血浆的表皮生长因子受体的突变检测可以扩散到每一个病人。特别是，它来自不同的肿瘤区域，并可能克服组织中的表皮生长因子受体突变的异质性。同时，动态监测敏感及耐药基因可以提高非小细胞肺癌患者的全过程管理。,E.2013,10:472132015从基础临床病理特征到基因型肺癌治疗的革命从基础临床病理特征到基因型肺癌治疗的革命增加增加增加肿瘤的个体化治疗增加肿瘤的个体化治疗组织学组织学分子分型分子分型2015从基础临床病理特征到基因型肺癌治疗的14今天的话题今天的话题放射治疗的尖端技术放射治疗的尖端技术精准稳？精准稳？诊断技术的进展推进了个体化治疗诊断技术的进展推进了个体化治疗我们对肿瘤细胞的转归了解多少？我们对肿瘤细胞的转归了解多少？肿瘤免疫治疗现状肿瘤免疫治疗现状放疗对肿瘤免疫的影响放疗对肿瘤免疫的影响今天的话题放射治疗的尖端技术精准稳？15实体肿瘤实体肿瘤机制的复杂性机制的复杂性u 多通路、多基因的共同作用多通路、多基因的共同作用u 每个基因可能存在、或蛋白质每个基因可能存在、或蛋白质多水平的异常多水平的异常u 同一基因也可能同时存在多个同一基因也可能同时存在多个突变位点突变位点研究策略研究策略u 候选基因法（正向，验证已知）候选基因法（正向，验证已知）u 基于高通量技术平台的组学研究（逆向、发现未知）基于高通量技术平台的组学研究（逆向、发现未知）实体肿瘤机制的复杂性多通路、多基因的共同作用研究策略候选16影响肿瘤免疫周期的治疗方法影响肿瘤免疫周期的治疗方法1.肿瘤细胞抗原释放肿瘤细胞抗原释放2.肿瘤抗原提呈肿瘤抗原提呈、40、3.活化活化413740272、124.T细胞向肿瘤迁移细胞向肿瘤迁移5.T细胞侵润肿瘤细胞侵润肿瘤6.T细胞识别细胞识别肿瘤细胞肿瘤细胞7.杀伤肿杀伤肿瘤细胞瘤细胞11,.2013;39(1):1-10CTLA4/B7Anti-CTLA4:ipilimumab111:1:3280A影响肿瘤免疫周期的治疗方法1.肿瘤细胞抗原释放2.肿瘤抗17MDSCTregTAMNeutrophil 2,1,12,4,3A5,22,2,1,1,2,1,2,5,15,1Th17176,23,10,1,10,B7410,122110,NKcellCD8+TcellAntitumorimmuneresponse41（&.2016）免疫抑制细胞的募集免疫抑制细胞的募集免疫细胞表型和功能的切换免疫细胞表型和功能的切换精氨酸酶精氨酸酶1;作为一个尿素循环的关键酶作为一个尿素循环的关键酶MDSCTregTAMNeutrophil2,1,18.2000:.2011肿瘤学领域的热点和进展（肿瘤微环境）肿瘤学领域的热点和进展（肿瘤微环境）新增新增4个特征个特征肿瘤微环境肿瘤微环境维持增殖维持增殖信号信号失去生长失去生长抑制抑制抵抗细胞抵抗细胞死亡死亡复制的永复制的永生化生化侵袭和转侵袭和转移移诱导血管诱导血管形成形成六大特征六大特征促肿瘤的促肿瘤的炎症炎症逃避免疫逃避免疫基因组不稳基因组不稳定和突变定和突变细胞能量细胞能量异常异常十大特征十大特征,A.:.肿瘤学领域的热点和进展（肿瘤微环境）新19外分泌体：肿瘤转移的主力军外分泌体：肿瘤转移的主力军外分泌体：外分泌体：是细胞分泌的直径大约为是细胞分泌的直径大约为40-100纳米的微小囊泡。纳米的微小囊泡。可由机体众多类型细胞释放可由机体众多类型细胞释放,并广泛分布于唾液、血浆、乳汁、并广泛分布于唾液、血浆、乳汁、尿液等体液当中尿液等体液当中.可携带多种蛋白质、可携带多种蛋白质、,参与细胞通讯、细胞迁移、血管新生参与细胞通讯、细胞迁移、血管新生和肿瘤和肿瘤细胞生长等过程细胞生长等过程.可以扩散到细胞附近区域可以扩散到细胞附近区域也可被循环系统带到更远的部位，并激活受体细胞中去。也可被循环系统带到更远的部位，并激活受体细胞中去。最近的研究结果表明：最近的研究结果表明：2007年等发现细胞分泌的外泌体中含有生物学活性的年等发现细胞分泌的外泌体中含有生物学活性的、。肿瘤产生的外泌体在引起肿瘤转移、营造适合肿瘤转移的条肿瘤产生的外泌体在引起肿瘤转移、营造适合肿瘤转移的条件，件，帮助肿瘤逃避免疫系统监视等方面都发辉有重要作用。帮助肿瘤逃避免疫系统监视等方面都发辉有重要作用。外分泌体：肿瘤转移的主力军外分泌体：20外分泌体：外分泌体：可以潜在的诱导上可以潜在的诱导上皮细胞皮细胞-间充质转间充质转化因子，削弱阻挡化因子，削弱阻挡肿瘤转移的屏障；肿瘤转移的屏障；导致血管的通透性导致血管的通透性增加，使肿瘤细胞增加，使肿瘤细胞更容易进入血管并更容易进入血管并随着循环系统转移。随着循环系统转移。可以改造受体组织可以改造受体组织的微环境，使其更的微环境，使其更适于肿瘤细胞的生适于肿瘤细胞的生长。不同外泌体对长。不同外泌体对不同器官的亲和力不同器官的亲和力各异，使得肿瘤扩各异，使得肿瘤扩散出现的地点表现散出现的地点表现出一定的规律。出一定的规律。外分泌体：21肿瘤细胞来源的含有、和蛋白质。肿瘤细胞来源的含有、和蛋白质。肿瘤细胞来源的通过与受体（靶）细胞互动对话（肿瘤细胞来源的通过与受体（靶）细胞互动对话（）。）。将将其其携携带带的的、和和蛋蛋白白质质传传送送至至受受体体细细胞胞，促促进进细细胞胞间间信信息息的的交交流流和和传传递递，进进而而调控受体细胞的生物学行为。调控受体细胞的生物学行为。不不仅仅对对肿肿瘤瘤免免疫疫、肿肿瘤瘤的的侵侵袭袭与与转转移移及及肿肿瘤瘤耐耐药药具具有有重重要要的的调调节节作作用用，在在肿肿瘤瘤的诊断与治疗方面也具有重要价值。的诊断与治疗方面也具有重要价值。外分泌体作用外分泌体作用肿瘤细胞来源的含有、和蛋白质。外分泌体作用22电离辐射影响的蛋白组成头颈部鳞状细胞癌的体外分泌外泌体蛋白之间潜在的相互作用网络（A）蛋白发现于外照射的细胞（217注释蛋白质。（B）蛋白发现于外来控制细胞（62注释的蛋白质）。蛋白质之间的相互作用是显着的蓝线，线的厚度与水平的信心。K.,.62,2/2015;265272电离辐射影响体外电离辐射影响体外蛋白质组蛋白质组研究发现，在头颈部鳞癌细胞暴露于电离辐射显著影响蛋白检测外泌体的分泌成分。在蛋白特异性过多照射细胞外泌体那些参与转录、翻译、细胞分裂和细胞信号转导。这表明，外泌体在反映细胞过程中辐射引起的变化（如瞬态抑制转录/翻译或应激信号）。蛋白质与生物过程，它存在于外来细胞分泌受电离辐射。结论：辐射影响的外泌体产生这种效应具有剂量和时间依赖性。从辐射得到的外泌体更容易走上共培养细胞和分子组成，增强细胞的迁移有特异性改变，至少部分是由于增强激活和信号。研究揭示：放射治疗可能通过影响细胞间信号传递体，并针对外泌体离可以提供抗肿瘤进展的外泌体的影响的一个新的治疗方法的策略。电离辐射影响的蛋白组成外泌体蛋白之间潜在的相互作用网络（A）23Primary tumorAT-IIExosomes secretionTLR3NeutrophilsChemokinesExosomesExosome uptaken by AT-IIActivation of TLR3 by exoRNAChemokine secretionBone marrowLung metastasisNeutrophilrecruitmentLungLungExoRNAChemokineExosome外泌体分泌外泌体分泌趋化因子趋化因子外泌体分泌外泌体分泌骨髓骨髓中性粒细胞中性粒细胞趋化因子的分泌趋化因子的分泌外泌体分泌被外泌体分泌被摄取摄取通过外泌体的通过外泌体的激活激活3 3肿瘤外泌体促进肺转移前位肿瘤外泌体促进肺转移前位通过激活肺泡上皮细胞通过激活肺泡上皮细胞3 3招募中性粒细胞的形成招募中性粒细胞的形成PrimarytumorAT-IIExosomessec24今天的话题今天的话题放射治疗的尖端技术放射治疗的尖端技术精准稳？精准稳？诊断技术的进展推进了个体化治疗诊断技术的进展推进了个体化治疗我们对肿瘤细胞的转归了解多少？我们对肿瘤细胞的转归了解多少？肿瘤免疫治疗现状肿瘤免疫治疗现状放疗对肿瘤免疫的影响放疗对肿瘤免疫的影响今天的话题放射治疗的尖端技术精准稳？251890s First cancer vaccine developed1960s-1997 Adjuvants and immune regulatory agents(eg.BCG,IFN and IL-2)1985-Adaptive cell therapy(eg.LAK,TIL,DC,provenge CAR-T.)Tumor antigen-based vaccine1997-Antibody therapy(Cetuximab,Ipilimumab.)Lieping Chen,Ph.D.Steven Rosenberg,M.D.William Bradley Coley,M.D.2013,342:1442.,2011,10:591肿瘤免疫治疗经历了120年的发展，历经起步发展腾飞肿瘤免疫治疗历经起步肿瘤免疫治疗历经起步发展发展腾飞腾飞1891年纽约一名外科医生年纽约一名外科医生链球菌来治疗肉瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。链球菌来治疗肉瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫年，美国国立癌症研究院史蒂夫罗森伯格罗森伯格()团队成功地用高剂量白细胞介素团队成功地用高剂量白细胞介素2(2)治愈第一例晚期转移性治愈第一例晚期转移性黑色素瘤患者黑色素瘤患者(琳达琳达)，生物治疗（免疫治疗）被确定为继手术、放疗、化疗后第四大治疗手段。，生物治疗（免疫治疗）被确定为继手术、放疗、化疗后第四大治疗手段。2010年，美国批准了树突状细胞疫苗用于治疗前列腺癌，它能够刺激机体产生针对肿瘤的特异免疫。年，美国批准了树突状细胞疫苗用于治疗前列腺癌，它能够刺激机体产生针对肿瘤的特异免疫。2011年，年，美国又批准了免疫调节剂用于黑色素瘤的治疗美国又批准了免疫调节剂用于黑色素瘤的治疗抗负调控单抗肿瘤疫苗等1890s1960s-19971985-19926肺癌的免疫治疗肺癌体细胞高频突变可能导致其免疫原性增加2靶向11通路将会改变肺癌的治疗1N.201522012不同肿瘤的体细胞突变频率不同肿瘤的体细胞突变频率110001000.11010.01N=22 2052 134 262381 227 9157 121 1363 214 11394 219 2049231181768835 335 179 121横纹肌肿瘤尤因肉瘤甲状腺肿瘤体突变发生率(/Mb)AML成神经管细胞瘤 类癌 神经胶质瘤 前列腺癌 CLL低分级胶质瘤乳腺癌胰腺癌多发性骨髓瘤肾透明细胞癌肾乳头状癌卵巢癌多形性成多形性成胶质细胞瘤胶质细胞瘤宫颈癌宫颈癌DLBCL头颈部肿瘤头颈部肿瘤结直肠癌结直肠癌食管腺癌食管腺癌胃癌胃癌膀胱癌膀胱癌肺腺癌肺腺癌肺鳞癌肺鳞癌黑色素瘤黑色素瘤CTCACGTCTATG肺癌的免疫治疗肺癌体细胞高频突变可能导致其免疫原性增加2127免疫治疗免疫治疗主动免疫主动免疫被动免疫被动免疫增强免疫细胞功能增强免疫细胞功能治疗疫苗治疗疫苗免疫节点抑制剂免疫节点抑制剂1572932A40104抑制剂1抑制剂1抑制剂针对肿瘤微循环针对肿瘤微循环过继性免疫过继性免疫贝伐单抗西妥昔单抗曲妥珠单抗过继性细胞治疗、及、等免疫治疗主动免疫被动免疫增强免疫细胞功能治疗疫苗免疫节点抑制28个体化瘤苗个体化瘤苗n个性化瘤苗是在病人中利用高通量的二代测序对肿瘤患者的肿瘤细胞进行个性化瘤苗是在病人中利用高通量的二代测序对肿瘤患者的肿瘤细胞进行了基因组变异检测，通过生物信息学分析找到了潜在可以作为疫苗设计的了基因组变异检测，通过生物信息学分析找到了潜在可以作为疫苗设计的靶点，合成免疫原性肿瘤抗原多肽，开展个体化肿瘤疫苗研究和治疗。靶点，合成免疫原性肿瘤抗原多肽，开展个体化肿瘤疫苗研究和治疗。树突状细胞（）疫苗树突状细胞（）疫苗n以树突状细胞为靶向的治疗性肿瘤疫苗的设计思路是让树突状细胞处以树突状细胞为靶向的治疗性肿瘤疫苗的设计思路是让树突状细胞处理加工肿瘤相关抗原，利用将小分子肽（理加工肿瘤相关抗原，利用将小分子肽（9-109-10个氨基酸）提呈于细胞表个氨基酸）提呈于细胞表面，激发面，激发T T细胞抗肿瘤免疫应答反应，杀死表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞。细胞抗肿瘤免疫应答反应，杀死表达肿瘤相关抗原的肿瘤细胞。.2015 15;348(6236):803-8.疗效标志物疗效标志物 通过疗效标志物能够甄别出具体个体对于拟接受肿瘤免疫疗法的敏通过疗效标志物能够甄别出具体个体对于拟接受肿瘤免疫疗法的敏感性，从而提高病人的选择治疗方式的准确性和高效性。感性，从而提高病人的选择治疗方式的准确性和高效性。个体化瘤苗个性化瘤苗是在病人中利用高通量的二代测序对肿瘤患者29 1 2 3d 1-d 210 8 15 0：1-5：8：15：()4 22-42 43-63L 1302 d1 200 d155 4502 d15 (A):+(45.07%)(B):(23.35%)A,(20022012,)(150)一项随机、多中心期临床试验，一项随机、多中心期临床试验，基于联合化疗治疗晚期大肠癌患者基于联合化疗治疗晚期大肠癌患者（2002-20122002-2012、中国批准）、中国批准）热应激的自体肿瘤抗原热应激的自体肿瘤抗原123d1-d21081530I期瘤内免疫状况指导术后辅助化疗期瘤内免疫状况指导术后辅助化疗126例手术切除的I期标本：所有的患者均未行术后辅助治疗可见瘤内81及 3均有不同程度及表达传统高危因素:分化差,脉管受侵,切缘阳性,淋巴结切检数4,脏层胸膜受侵1在男性,鳞癌及分化差的肿瘤中高表达3在鳞癌及腺癌的表达率高于大细胞癌8,1,3 表达与临床特征相关性研究表达与临床特征相关性研究I期瘤内免疫状况指导术后辅助化疗126例手术切除的I期标本：318高浸润 患者预后好8 比传统 高危因素对 有更好预测效果38为的预测因子结论：结论：对术后对术后I I期低期低8 8的，即使不伴有传统高危因素的，即使不伴有传统高危因素也强烈建议给予术后辅助化疗也强烈建议给予术后辅助化疗I期瘤内免疫状况指导术后辅助化疗期瘤内免疫状况指导术后辅助化疗传统高危因素传统高危因素:分化差分化差,脉管受侵脉管受侵,切缘阳性切缘阳性,淋巴结切检数淋巴结切检数4,4,脏层胸膜受侵脏层胸膜受侵8高浸润患者预后好8比传统高危因素对32作用机制肿瘤浸润淋巴细胞表面1的表达与其细胞因子生成减少以及效应功能降低有关与T细胞表面的1结合，从而阻断12触发的免疫抑制信号通路，恢复T细胞的抗肿瘤功能。,.2015 109作用机制肿瘤浸润淋巴细胞表面1的表达与其细胞因子生成减少以及331表达作为免疫关卡抑制剂的可行性表达作为免疫关卡抑制剂的可行性 肿瘤细胞肿瘤浸润的免疫细胞肿瘤类型NI期临床研究免疫细胞肿瘤细胞18426%24%8825%10%5836%5%420527%11%10128%19%14118%5%7735%1%8312%4%R S,.,2014,515(7528):563-567.T,.,2014,515(7528):558-562.1表达作为免疫关卡抑制剂的可行性肿瘤细胞肿瘤浸润的免疫细胞341 1在人类肿瘤中广泛表达在人类肿瘤中广泛表达 1 ()%()50%()45%45%40%25%20%a().()().b1.1()1()1(1)1在人类肿瘤中广泛表达1()%()50%351111药物预测上市时间药物预测上市时间:预计上市 药物 方案 适应症2014年底3475二线伊匹单抗后复发黑素瘤2015年中三线鳞状2015下半年二线鳞状2015下半年二线非鳞状2016上半年3475二线转移性黑色素瘤2016年中一线/二线转移性黑色素瘤2016年中3475二线1阳性2016下半年二线肾细胞癌2016年底3280A二线/三线2016年底4736三线1阳性2017年中黑色素瘤2017年底3280一线肾细胞癌2018上半年肾细胞癌2018上半年2018上半年4736二线期11药物预测上市时间:预计上市药物方案36批准的免疫关卡抑制剂截至2015年底.,:;2013.,:;2015.,:&.;2015.批准的免疫关卡抑制剂.,:;2013.37 17 2015 .2015 1的表达作为存在的问题的表达作为存在的问题1720151的表达作为存在的问题381的表达作为存在的问题肿瘤异质性不同瘤种以及同一肿瘤的不同区域肿瘤病灶和转移灶之间的差异活检和治疗之间的时间间隔抗体以及染色情况有效性的界定（界定值）表达1的细胞类型（免疫细胞肿瘤细胞，或两者皆有）表达的部位（细胞表面细胞内膜基质细胞）强度，多少百分比为“阳性”分布，斑状弥漫性，肿瘤内肿瘤周围免疫反应的调控机制非常复杂仅凭单一的1表达作为似乎是不够的1的表达作为存在的问题肿瘤异质性不同瘤种以及同一肿瘤的不39今天的话题今天的话题放射治疗的尖端技术放射治疗的尖端技术精准稳？精准稳？诊断技术的进展推进了个体化治疗诊断技术的进展推进了个体化治疗我们对肿瘤细胞的转归了解多少？我们对肿瘤细胞的转归了解多少？肿瘤免疫治疗现状肿瘤免疫治疗现状放疗对肿瘤免疫的影响放疗对肿瘤免疫的影响今天的话题放射治疗的尖端技术精准稳？40放疗对抗肿瘤免疫的双重影响放疗对抗肿瘤免疫的双重影响：免疫抑制作用；免疫增强作用：免疫抑制作用；免疫增强作用 (远隔效应远隔效应)：机制：机制 治疗领域以外的肿瘤表现，已有肿瘤治疗领域以外的肿瘤表现，已有肿瘤特异性抗体增加，特异性抗体增加，T细胞活化因子升高，细胞活化因子升高，出现新的抗肿瘤抗体：由全身炎症或免出现新的抗肿瘤抗体：由全身炎症或免疫反应引起的野外的肿瘤转归。疫反应引起的野外的肿瘤转归。NJ.2012;366(10):925931.2013;85(2):293295放疗对抗肿瘤免疫的双重影响：免疫抑制作用；免疫增强作用N41,2008,200842物理或生物物理或生物物理或生物物理或生物剂量不足剂量不足剂量不足剂量不足物理或生物物理或生物物理或生物物理或生物剂量过度剂量过度剂量过度剂量过度物理或生物物理或生物物理或生物物理或生物剂量适宜剂量适宜剂量适宜剂量适宜F,2015:365:2329放疗对抗肿瘤免疫的双重影响放疗对抗肿瘤免疫的双重影响物理或生物物理或生物物理或生物F,2015:3643 .2015放射剂量放射剂量传统分割传统分割超分割超分割放疗诱导肿瘤细胞死亡放疗诱导肿瘤细胞死亡有丝分裂障碍有丝分裂障碍凋亡凋亡自噬自噬坏死坏死衰老衰老.2015放射剂量传统分割超分割放疗诱导肿瘤细胞44,2015，1078P=例数1239 放疗方案48-604-10f40-70 年龄70.0807.68164.9208.907 0.077 男:女11:133:60.539 淋巴细胞总数-0.189x109-0.855x1090.003 425+()-0.311%0.544%828-()-1.778%4.617%828+()3.511%-1.922%结论：早期的细胞免疫在后增强，但常规放疗后下降结论：早期的细胞免疫在后增强，但常规放疗后下降非小细胞肺癌患者后增强细胞免疫非小细胞肺癌患者后增强细胞免疫 但后是降低了细胞免疫但后是降低了细胞免疫,2015，1078P=45，.2015:1-8后可观察到的炎症反应后可观察到的炎症反应治疗前治疗前治疗后治疗后，.2015:1-8后可观察到的炎症反应治疗前治46诱导免疫原性，增加机体免疫诱导免疫原性，增加机体免疫，损伤相关分子模式；，损伤相关分子模式；，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；，糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因；1，程序性细胞死亡，程序性细胞死亡1；1，细胞程序性死亡，细胞程序性死亡1配体配体1；3，T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域细胞免疫球蛋白及粘蛋白域3。,.:10.1038.2016.30系统对肿瘤细胞的系统对肿瘤细胞的识别和攻击，提高疗效识别和攻击，提高疗效诱导免疫原性，增加机体免疫，损伤相关分子模式；，糖皮质激素47.J.2014,15,927-943放疗可增强放疗可增强T细胞和细胞的抗肿瘤效应细胞和细胞的抗肿瘤效应.J.2014,15,927-943放疗可增48().2015 ;29(5):331340.放疗对免疫系统的影响放疗对免疫系统的影响将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后，可在短时间内激活细胞，释放大量抗原，这些抗原被抗原递呈细胞捕获将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后，可在短时间内激活细胞，释放大量抗原，这些抗原被抗原递呈细胞捕获后呈递给后呈递给T淋巴细胞，淋巴细胞，T淋巴细胞产生淋巴因子，这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞，淋巴细胞产生淋巴因子，这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞，产生抗原特异性免疫应答。产生抗原特异性免疫应答。().2015;29(5):331340.49放疗激活抗肿瘤免疫反应放疗激活抗肿瘤免疫反应l放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达l放疗联接先天性免疫和获得性免疫放疗联接先天性免疫和获得性免疫l放疗激活和增强放疗激活和增强T T细胞应答细胞应答J.2013;123(7):27562763.放疗激活抗肿瘤免疫反应放疗促进肿瘤抗原释放、扩增、改变和表达50l单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受，临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见。l单纯免疫治疗：免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20-30%，长期生存者仍在少数。l放疗+免疫治疗？放疗联合免疫治疗放疗联合免疫治疗单纯放射治疗：存在一定程度的免疫激活效应，但不足以解除机体对51放射远隔效应放射远隔效应:局部局部+全身治疗全身治疗 放大助燃作用放大助燃作用效果是通过诱导肿瘤细胞死亡的效果是通过诱导肿瘤细胞死亡的免疫激活，调节肿瘤细胞的表型免疫激活，调节肿瘤细胞的表型和正常化异常的肿瘤血管以便改和正常化异常的肿瘤血管以便改善氧和药物输送，随着细胞的死善氧和药物输送，随着细胞的死亡，肿瘤碎片与相关的危险信号亡，肿瘤碎片与相关的危险信号的释放：肿瘤相关抗原（），和的释放：肿瘤相关抗原（），和炎性细胞因子被激活和激活树突炎性细胞因子被激活和激活树突状细胞，促进抗原呈递给免疫系状细胞，促进抗原呈递给免疫系统的细胞。然后生成的多克隆抗统的细胞。然后生成的多克隆抗原特异性原特异性T细胞，其中一些可以攻细胞，其中一些可以攻击位于辐射领域内的肿瘤，以及击位于辐射领域内的肿瘤，以及遥远的肿瘤；这种反应可以通过遥远的肿瘤；这种反应可以通过增强全身免疫功能的增强措施而增强全身免疫功能的增强措施而进一步增加。进一步增加。放射远隔效应:局部+全身治疗放大助燃作用效果是通过诱导肿瘤52 2015;356:82-90.多项研究表明：放疗带来的远隔效应使患者获益多项研究表明：放疗带来的远隔效应使患者获益2015;356:82-90.多项研究表明：放疗带来的远53 放射免疫远隔效应重大事件放射免疫远隔效应重大事件放疗放疗+抗抗4 4抗体在转移性黑色素瘤患者出现远隔效应抗体在转移性黑色素瘤患者出现远隔效应放疗放疗+抗抗1 1抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应放疗增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存放疗增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存放射免疫远隔效应重大事件放疗+抗4抗体在转移性黑色素瘤患者54研究：研究：25癌症疫苗治疗癌症疫苗治疗期不可切除的期研究期不可切除的期研究分层因素分层因素初诊时初诊时.期期初始化疗初始化疗/放疗放疗.同步同步.序贯放疗序贯放疗地理区域地理区域主要终点：主要终点：*次要终点：次要终点：至症状进展时间至症状进展时间()；(研究者评估研究者评估)安全性安全性*2周期的含铂化疗，放疗周期的含铂化疗，放疗 50筛查每周治疗8周每6周治疗生存随访皮下注射疾病进展*L-BLP组和安慰剂组在首剂3天前分别给予环磷酰胺300mg/m2或生理盐水不可切除III期NSCLC一线放化疗后未进展*ECOGPS0-1初始治疗后412周内随机分组N=1513L-BLP25*+BSC安慰剂*+BSCR多中心、随机、双盲研究2:1*分析人群排除试验暂停前分析人群排除试验暂停前6个月内入组的患者个月内入组的患者.2014;15(1):59-6825脂脂质质体体疫疫苗苗*化疗选择含铂方案，放疗化疗选择含铂方案，放疗50*25脂质体疫苗（脂质体疫苗（25）是针对肿瘤相关粘蛋白（）是针对肿瘤相关粘蛋白（1）的疫苗）的疫苗研究：25癌症疫苗治疗期不可切除的期研究分层因素主要终点：55:0.123研究：研究：25癌症疫苗治疗癌症疫苗治疗期不可切除的期研究期不可切除的期研究.2014;15(1):59-68(829)25.6(829)25.6月月安慰剂安慰剂(410)22.3(410)22.3月月0.88 0.88，0.1230.123全组人群全组人群:0.123研究：25癌症疫苗治疗期不可切除的期研究56.2014;15(1):59-68同步放化疗亚组同步放化疗亚组 0.016 0.016序贯序贯0.38研究结果：研究结果：(主要终点主要终点)(538)30.8(538)30.8月月0.78 0.78，0.0160.016安慰剂安慰剂(268)20.6(268)20.6月月(291)19.4(291)19.4月月1.12 1.12，0.380.38安慰剂安慰剂(142)24.6(142)24.6月月.2014;15(1):59-68同步放化疗亚组0.57 结论结论一线放化疗后一线放化疗后25维持治疗，未达到显著维持治疗，未达到显著 获益的主要终点获益的主要终点在预设的初始同步放化疗亚组在预设的初始同步放化疗亚组(806)中，观察到中，观察到25的获益的获益 可达可达10.2个月个月0.78;950.64-0.95)。25治疗耐受性良好，未观察到明显的免疫相关毒性反应。治疗耐受性良好，未观察到明显的免疫相关毒性反应。研究：研究：25癌症疫苗治疗癌症疫苗治疗期不可切除的期研究期不可切除的期研究结论一线放化疗后25维持治疗，未达到显著研究：25癌58开展中的肺癌疫苗期临床试验开展中的肺癌疫苗期临床试验疫苗机制状态40101疫苗期进行1203486A3疫苗期进行疫苗期进行肺癌细胞疫苗（2转染）期进行肺癌细胞疫苗（1,3）期进行开展中的肺癌疫苗期临床试验疫苗机制状态4010159局部放疗联合治疗期肺癌（局部放疗联合治疗期肺癌（02474186）局部放疗联合治疗期肺癌（02474186）6018例，例，2例例(非照射病灶完全消失非照射病灶完全消失)，2例例(非照射病灶最大径缩小非照射病灶最大径缩小30%以上以上)局部放疗联合治疗期肺癌（局部放疗联合治疗期肺癌（02474186）18例，2例(非照射病灶完全消失)，2例(非照射病灶最大径缩61发生远隔效应患者预后好发生远隔效应患者预后好（中位（中位 20.99个月个月 8.33个月）个月）局部放疗联合治疗期肺癌（局部放疗联合治疗期肺癌（02474186）发生远隔效应患者预后好局部放疗联合治疗期肺癌（0247418622:和和2 2：肿瘤和免疫反应：的异位效应：肿瘤和免疫反应：的异位效应:.137:137,20122:和2：肿瘤和免疫反应：的异位效应:63 :2015/05/31%（n）30.816.715.416.746.233.308.337.692546.233.392.366.7 :21.3 m 6.2 m (+)(+):2015/05/31%（n）30.816.71564评价联合治疗肝转移患者：评价联合治疗肝转移患者：静脉注射（静脉注射（3 3）安全性和毒性；）安全性和毒性；与联合治疗与联合治疗 1-4 1-4个肝转移靶病灶放射治疗。个肝转移靶病灶放射治疗。60 60例登记和远端效应观察例登记和远端效应观察评价联合治疗肝转移患者：65%AB1:I:()31,外照射野外照射野临临床床获获益益6M:23%与周与周围围8+;84+T细细胞比例胞比例;8+表达表达4-11比例比例-和：和：I期结果与免疫相关期结果与免疫相关 外周外周T细胞细胞%AB1:I31,外照射66：典型病例治疗前治疗前+一年后一年后Y.：典型病例治疗前+一年后Y.67免疫相关的异位效免疫相关的异位效应应在黑色素瘤在黑色素瘤1与免疫治疗联合式与免疫治疗联合式;J.366:925,2012是转移癌的回归相关是转移癌的回归相关分析：在照射部位以外分析：在照射部位以外增强免疫应答增强免疫应答1与免疫治疗联合式;J.366:92568:529:373,2015:+4;1,41辐射和辐射和4 4、1 1双检查点封锁双检查点封锁+抗抗4抗体介导的抗抗体介导的抗1 效应；效应；联合抗联合抗4和和1，达到最好的效果，达到最好的效果:529:373,2015:+469辐射和辐射和4 4、1 1双检查点封锁双检查点封锁+抗抗4抗体介导的抗抗体介导的抗1 效应；效应；联合抗联合抗4和和1，达到最好的效果，达到最好的效果:529:373,2015辐射和4、1双检查点封锁+抗4抗体介导的抗1效应；70放疗与放疗与:肺腺癌多发转移肺腺癌多发转移 .2013 2012 6 305f 3 q3w 3 8+1+(细胞毒性颗粒标志)远隔效应放疗联合免疫关卡抑制剂放疗联合免疫关卡抑制剂4 4抑制剂抑制剂放疗与:肺腺癌多发转移.2013201712014;3281331年后放疗与放疗与:肺腺癌多发转移肺腺癌多发转移2014;3281331年后放疗与:肺腺癌多发转移72T u m o r w e h t (g)T u m o r w e h t (g)G1G1DDG1DGXRT+D1+T+RXXRTXRT+1 ()432102 2.01.51.00.50.00.01780.13021 ()()J.辐射增强的辐射增强的1 1在非照射的肿瘤效应（远端效在非照射的肿瘤效应（远端效应）应）Tumorweht(g)Tum73q2q5q5q9q39 ()4 33%q q.2 q q 0-2#18(4 )S14-00208:2015 联合局部放射治疗难治性转移性联合局部放射治疗难治性转移性2()433%#18(4)S74l l回顾性研究：2011-2014l74例患者（23,黑色素瘤 51）l同步：放疗前后30天内用或l 46例，28例；同步免疫治疗17例l观察指标：颅内，214,201511抑制剂抑制剂脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗与降低新的颅内转移瘤的发病率有关与降低新的颅内转移瘤的发病率有关214,201511抑制剂脑转移瘤的免疫治疗联合立75l中位和分别为中位和分别为1515和和2727个月个月214,2015脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗与降低新的颅内转移瘤的发病率有关与降低新的颅内转移瘤的发病率有关0.00060.0006p0.0001p0.0001l同步免疫治疗同步免疫治疗l 可以降低脑新可以降低脑新发病发病l 灶的发生率和灶的发生率和负荷负荷l同步免疫治疗同步免疫治疗l 可能产生远隔可能产生远隔效应效应中位和分别为15和27个月214,2015脑转移瘤的免疫76肺癌肺癌1 1预测疗效：目前证据预测疗效：目前证据F,.2015.31.01肺癌1预测疗效：目前证据F,.2015.31.77放疗联合免疫治疗：放疗联合免疫治疗：领域面临挑战领域面临挑战l联合最适合的有效/获益人群-筛选筛选/免疫药物种类？l放疗联合免疫治疗的时机选择：同步/序贯？l放疗剂量？分割方式？照射部位？照射范围？l放疗联合免疫治疗毒副作用？l目前肿瘤免疫治疗的临床应用不规范 l针对肿瘤免疫治疗开展的多中心、大规模临床研究太少，l具备国际影响力的肿瘤免疫治疗研究项目与产品极少JClinInvest.2013;123(7):27562763.缺乏高级别的临床证据！放疗联合免疫治疗：领域面临挑战联合最适合的有效/获益人群-78