甲巯咪唑临床应用中的若干问题ppt课件

甲巯咪唑临床应用中的若干问题甲巯咪唑临床应用中的若干问题哈尔滨医科大学附属第一医院哈尔滨医科大学附属第一医院匡洪宇匡洪宇甲巯咪唑临床应用中的若干问题1甲巯咪唑临床应用中的若干问题哈尔滨医科大学附属第一医院甲巯咪甲状腺功能亢进症的诊断甲状腺功能亢进症的诊断Weetman AP Medical progress Gravesdiseasa.New Engl J Med 2000;343;1236-1248甲巯咪唑临床应用中的若干问题2甲状腺功能亢进症的诊断甲巯咪唑临床应用中的若干问题2硫脲类药物的结构式硫脲类药物的结构式甲巯咪唑临床应用中的若干问题3硫脲类药物的结构式甲巯咪唑临床应用中的若干问题3MMI每日剂量和给药问题每日剂量和给药问题以往以往 血药代动力学研究：血药代动力学研究：MMIMMI血中半衰期血中半衰期3-6h,3-6h,需需tid tid 口服口服 最理想适宜剂量为最理想适宜剂量为30-60mg/d.30-60mg/d.现今现今 ，甲状腺内药代动力学研究：，甲状腺内药代动力学研究：甲状腺有效药物浓度持续甲状腺有效药物浓度持续20-24h20-24h 甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,15mg/d,15mg/d和和 30mg/d30mg/d临床疗效相同临床疗效相同.投药间期或最后一次服药的时间无关投药间期或最后一次服药的时间无关 甲巯咪唑临床应用中的若干问题4MMI每日剂量和给药问题以往 血药代动力学研究：甲巯咪唑20例GD患者术前口服CMI后甲状腺内药物浓度wJansson R,et al JCEM 1983,57:129-132甲巯咪唑临床应用中的若干问题520例GD患者术前口服CMI后甲状腺内药物浓度甲巯咪唑临床应不同剂量和不同服药法对甲状腺内不同剂量和不同服药法对甲状腺内MMI浓度的影响浓度的影响N N甲状腺内甲状腺内MMIMMI浓度浓度(um/kg)(um/kg)10mg310mg35 543.943.912.012.030mg130mg15 540.840.818.718.75mg35mg36 638.221.838.221.815mg115mg15 540.010.040.010.05mg25mg24 425.925.98.0*8.0*注：与以上注：与以上4 4组比较，组比较，P*0.05P*0.05黄国良等，中华内分泌化学杂志黄国良等，中华内分泌化学杂志 19921992，817817甲巯咪唑临床应用中的若干问题6不同剂量和不同服药法对甲状腺内MMI浓度的影响N甲状腺内M不同剂量不同剂量MMI治疗后甲功恢复正常治疗后甲功恢复正常所需时间所需时间Shiroozu k,et al.JCEM1986,63:125-128甲巯咪唑临床应用中的若干问题7不同剂量MMI治疗后甲功恢复正常所需时间甲巯咪唑临床应用中的甲状腺内甲状腺内MMI浓度与剂量的关系浓度与剂量的关系10mg*310mg*330mg*130mg*15mg*35mg*315mg*115mg*110mg*110mg*15mg*15mg*1血药浓度血药浓度20.820.8272715.415.413.913.911.111.1（Mg/L)Mg/L)14.214.215.815.8(n=6)(n=6)(n=10)(n=10)(n=20)(n=20)(n=20)(n=20)(n=10)(n=10)组织浓度组织浓度4.694.694.874.874.444.444.874.872.982.981.461.46（mg/kg)mg/kg)1.881.881.961.962.452.450.840.840.820.820.430.43(n=11)(n=11)(n=8)(n=8)(n=10)(n=10)(n=8)(n=8)(n=4)(n=4)(n=3)(n=3)邓思珊等，中华内分泌代谢杂志邓思珊等，中华内分泌代谢杂志 19931993，9 9：118118甲巯咪唑临床应用中的若干问题8甲状腺内MMI浓度与剂量的关系10mg*330mg*15mMMI治疗甲亢时影响疗效的因素治疗甲亢时影响疗效的因素甲亢的病因甲亢的病因GravesGraves病或病或PlummerPlummer病或甲状病或甲状 腺毒症腺毒症碘接触史碘接触史造影剂、乙胺碘呋酮、含碘中造影剂、乙胺碘呋酮、含碘中药或偏方药或偏方某些某些HLAHLA类型类型硫脲类药物的副作用硫脲类药物的副作用依从性差依从性差每日每日3 3次口服，广告宣传次口服，广告宣传医生的教育水平医生的教育水平甲巯咪唑临床应用中的若干问题9MMI治疗甲亢时影响疗效的因素甲亢的病因Graves病或P要明确要明确Graves甲亢甲亢 还是桥本甲亢还是桥本甲亢GravesGraves甲亢甲亢桥本甲亢桥本甲亢TRAb(+)TRAb(+)83.70%83.70%13.613.6FT3(PM/L)FT3(PM/L)16.110.016.110.09.66.89.66.8突眼突眼阳性阳性阴性阴性甲状腺扫描甲状腺扫描弥漫摄取增强弥漫摄取增强不均匀增强不均匀增强TPOA.TGATPOA.TGA双阳性双阳性86.40%86.40%49%49%甲巯咪唑临床应用中的若干问题10要明确Graves甲亢 还是桥本甲亢Graves甲桥本甲亢的病因1.自身免疫滤泡细胞破坏 TH释出增多毒症，这是主要原因。2.部分病例（13.6%）TRAb增加，刺激部分腺上皮增生，这是次要原因。甲巯咪唑临床应用中的若干问题11桥本甲亢的病因1.自身免疫滤泡细胞破坏 TH释出增多毒注意区别无痛性甲状腺炎FT3、FT4,TSH并非都是甲亢甲亢病人，若TRAb(-),无突眼，又是在产后1-3月之内发生的，须注意是否无痛性甲状腺炎？行甲状腺核素扫描，无痛性甲状腺炎核素不摄取。服心得安、康可随诊观察。甲巯咪唑临床应用中的若干问题12注意区别无痛性甲状腺炎FT3、FT4,TSH并非都是甲亢Thyrozol的减量法 FT4 FT3 TSH 3015mg FT4FT3 TSH 2010mg +LT4 25g FT4FT3TSH 10mg +LT4 25g FT4FT3TSH 5mg维持 +LT4 25g 甲巯咪唑临床应用中的若干问题13Thyrozol的减量法 抗甲状腺药物治疗后甲功恢复正常所需的时间甲巯咪唑临床应用中的若干问题14抗甲状腺药物治疗后甲功恢复正常所需的时间甲巯咪唑临床应用中的例1 祝o F 44岁 甲亢10年时间时间甲肿甲肿TSHTSHFT3FT3FT4FT4TRAbTRAb赛治赛治优甲乐优甲乐0101，7 7，25250.030.0316.416.461.9761.975.05.030300101，8 8，29 29 0.030.039.189.1828.5928.5930300101，1010，10100.030.037.717.7119.6119.61151512.512.50202，1 1，23230.10.13.973.9716.1216.12151525250202，4 4，10100.70.75.615.6112.2412.242.742.74101025250202，8 8，14141.571.573.833.8314.9114.915 525250303，1 1，22220.750.754.714.7112.4912.492.52.525250303，4 4，2121 2.312.315.175.1715.1615.16停停停停甲巯咪唑临床应用中的若干问题15例1 祝o F 44岁 甲亢10年时间甲肿TSHFT例2 张o F 50岁时间时间甲肿甲肿TSHTSHFT3FT3FT4FT4TRAbTRAbMMIMMI优甲乐优甲乐99.8.3099.8.30 0.03 发热甲巯咪唑临床应用中的若干问题20MMI与PTU比较（1）MMIPTUTH合成抑制效果（比MMI与PTU比较（2）MMIPTU副作用副作用 肌痛、关肌痛、关节痛痛 肝功受肝功受损 胃胃肠症状症状 脱毛脱毛 SLE-like syndrome 胰胰岛素自身免疫素自身免疫综合征合征 抗中性粒抗中性粒细胞胞胞胞浆抗体抗体（+）（ANCA)相关相关肾炎（小血管炎）炎（小血管炎）甲巯咪唑临床应用中的若干问题21MMI与PTU比较（2）MMIPTU副作用 肌痛ATD副作用副作用 w国外1256例：总副作用发生率 14.3%皮疹、皮疹、瘙痒瘙痒5.6神神经痛痛0.7脱脱发4.1白白细胞减胞减少少0.4关关节痛痛1.6血小板减血小板减少少0.2胃胃肠不不适适0.9粒粒细胞缺胞缺乏乏0.14肝肝损害害0.8全血全血细胞胞减少减少0.07甲巯咪唑临床应用中的若干问题22ATD副作用 国外1256例：总副作用发生率 14.3ATD副作用副作用副作用多轻微，常呈良性过程50%的症状可自行消退或减量后消退46%的病人需停药副作用开始时间：多在治疗开始阶段 第一个月 50%3个月内 70%半年内 90%甲巯咪唑临床应用中的若干问题23ATD副作用副作用多轻微，常呈良性过程甲巯咪唑临床应用中的若甲巯咪唑剂量依赖性不良反应的发生率甲巯咪唑剂量依赖性不良反应的发生率甲巯咪唑临床应用中的若干问题24甲巯咪唑剂量依赖性不良反应的发生率甲巯咪唑临床应用中的若干问ATD副作用副作用-白细胞减少和粒细胞缺乏症白细胞减少和粒细胞缺乏症白细胞减少（leukopenia)4.0109/L中性粒细胞减少（neutropenia)2.0109/L 轻度 2.0-1.0109/L 中度 0.5-1.0109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度 40mg/d 40mg/d 较较40mg/d,40mg/d,发生率增加发生率增加8.68.6倍。倍。甲巯咪唑临床应用中的若干问题26粒细胞缺乏症发生率：巴西报告389例中4例（MMI 1.1%Graves病（病（GD)白细胞减少组与（白细胞减少组与（GD）白细胞正常）白细胞正常组和对照组组和对照组HLA-DRBI等位基因频率比较等位基因频率比较DRB1*0.7DRB1*0.8DRB1*0.9DRB1*15分分组对照照组13.9513.917.2GD白白细胞正常胞正常组5.0*51715GD白白细胞减少胞减少组2.2*20.0*6.7 28.9*总GD组3.7*12.1*12.121.6注：与注：与对照照组相比相比vs CON,*P0.01;与与GD白白细胞正常胞正常组相比相比vs CON,P0.05,P0.01GD白白细胞减少易感基因：胞减少易感基因：HLA-DRB1*08,*15GD白白细胞减少保胞减少保护基因：基因：HLA-DRB1*7李梅，等。中李梅，等。中华内分泌代内分泌代谢杂志志2001，17：202甲巯咪唑临床应用中的若干问题27Graves病（GD)白细胞减少组与（GD）白细胞正常组和对GD患者血清、甲状腺素、他巴唑、患者血清、甲状腺素、他巴唑、TSI对正常人、对正常人、GD白细胞减少患者骨髓白细胞减少患者骨髓GM-CFU生长的影响生长的影响（S）正常人骨髓正常人骨髓GD白白细胞减少患者骨胞减少患者骨髓髓组别例例数数GM-CFU集落集落数数GM-CFU集落数集落数对照照组1189478636他巴他巴唑组1182377814甲状腺素甲状腺素组1192429427TSI组11279*269*GD白白细胞减少胞减少组113522*3016*GD白白细胞正常胞正常组1183518124*与与对照照组相比，相比，P0.01TSI和和GD合并白合并白细胞减少患者的血清胞减少患者的血清对正常人、正常人、GD合并白合并白细胞减少患者胞减少患者的骨髓的骨髓GM-CFU集落生集落生长有抑制作用有抑制作用李梅，等，中李梅，等，中华医学医学杂志志 2002，82（9）甲巯咪唑临床应用中的若干问题28GD患者血清、甲状腺素、他巴唑、TSI对正常人、GD白细胞减粒细胞缺乏粒细胞缺乏CECIL内科学内科学19版（版（1）最严重的副作用是粒细胞缺乏症，约为最严重的副作用是粒细胞缺乏症，约为2-52-5。该副作用的发生少而突然，许多专家认为，没有该副作用的发生少而突然，许多专家认为，没有必要频繁的监测白细胞水平。必要频繁的监测白细胞水平。代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类，且代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类，且每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状。每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状。应指导病人，若发生感染应及时停药，并告诉医应指导病人，若发生感染应及时停药，并告诉医生。这时，应重复查白细胞及分类，若仍不正常生。这时，应重复查白细胞及分类，若仍不正常则停药。则停药。甲巯咪唑临床应用中的若干问题29粒细胞缺乏CECIL内科学19版（1）最严重的副作用是粒细CECIL内科学内科学19版（版（2）这种反应可在治疗后的任何时间发生，并这种反应可在治疗后的任何时间发生，并非剂量依赖关系（除非在极大剂量使用时）非剂量依赖关系（除非在极大剂量使用时）常发生于治疗的头几个月。常发生于治疗的头几个月。这种反应一旦出现，必须停药并予相应的这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。后应更换治疗方案。甲巯咪唑临床应用中的若干问题30CECIL内科学19版（2）这种反应可在治疗后的任何时间发生施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗粒细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。治疗前粒细胞的减少，并不是选择药物治疗的指标，因Graves甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC4000加用升白药，3000或中性1500需停药观察。甲巯咪唑临床应用中的若干问题31施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗粒细胞减少通常情况下不需停内科学教科书第内科学教科书第6版版需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所致，还是ATD所致。治疗前和治疗后每周检查白细胞是必需的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。甲巯咪唑临床应用中的若干问题32内科学教科书第6版需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所致，还是病例：李病例：李oooo M 29岁岁 255279 02.6.23 入院入院wWBC 4900 1200 580 1470 1990 8600 1710WBC 4900 1200 580 1470 1990 8600 1710 N 2500 147(12.3%)40 140 550 4610 1530 N 2500 147(12.3%)40 140 550 4610 1530w甲亢一年，开始用甲亢一年，开始用MMI,MMI,半月后半月后 WBC WBC 曾降至曾降至 2000 2000 而改用而改用 PTUPTU。w28/5 TSH0.03,FT3 13.69,FT4 33.24 28/5 TSH0.03,FT3 13.69,FT4 33.24，改用改用 赛治赛治 20mg/d20mg/d。w22/6 22/6 起起 畏寒，发热，咽痛，畏寒，发热，咽痛，T 39C,WBC 1200,N 147.T 39C,WBC 1200,N 147.甲状腺甲状腺II,II,软，扁桃软，扁桃体（体（），巩膜黄染。），巩膜黄染。w骨髓象：增生低下，粒系骨髓象：增生低下，粒系3.5%3.5%，红系，红系21.5%21.5%，粒，粒/红红=0.1=0.1 1.1.粒系比例减低，形态大致正常。粒系比例减低，形态大致正常。2.2.红系增生，以中、晚幼红为主红系增生，以中、晚幼红为主,部分幼红细胞部分幼红细胞 类巨幼样变。类巨幼样变。甲巯咪唑临床应用中的若干问题33病例：李oo M 29岁 255279 02.6.病例病例 藤藤oo oo 40岁岁 02,10,9 入院入院w02,9,2 Thyrozol 20mg/d 10,2 02,9,2 Thyrozol 20mg/d 10,2 咽痛咽痛 1010，6 6 发热发热 38.8C38.8Cw10,10 10,10 骨髓：粒系比例减低，形态正常，分叶核骨髓：粒系比例减低，形态正常，分叶核1.0%,1.0%,其其余余0 0w1010，23 23 骨髓：粒系比例增高，以杆状、分叶为主，形态骨髓：粒系比例增高，以杆状、分叶为主，形态大致正常大致正常甲巯咪唑临床应用中的若干问题34病例 藤oo 40岁 02,10,9 入院02ATD致肝损害的临床表现致肝损害的临床表现亚临床肝损害亚临床肝损害 无症状，无症状，ALTALT在正常上限在正常上限3 3倍以内倍以内显著肝损害显著肝损害 CooperCooper报道报道0.5%0.5%另有报告另有报告 PTU 1%PTU 1%PTUPTU以肝细胞坏死为主以肝细胞坏死为主 MMI MMI以肝细胞或以肝细胞或/和胆小管淤胆为主和胆小管淤胆为主用药后用药后3 3个月内发生，最早个月内发生，最早1 1天，最长天，最长1 1年后年后与用药剂量的关系未确定与用药剂量的关系未确定无关？有关？无关？有关？甲巯咪唑临床应用中的若干问题35ATD致肝损害的临床表现亚临床肝损害 无症状，ALT在正ATD致肝损害的诊断致肝损害的诊断 用药前肝功正常，用药后肝功异常 用药前肝功异常，用药后进行性加重 排除法甲巯咪唑临床应用中的若干问题36ATD致肝损害的诊断 用药前肝功正常，用药后肝功异常甲ATD致肝损害的机制致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应药物中毒 PTU活性代谢产物的肝毒性药物转氨酶基因表达酶 Edgar等研究，力平脂通过PPAR途径使酶基因表达，即在基因转录水平上致转氨酶，那么，ATD有无这种机制？甲巯咪唑临床应用中的若干问题37ATD致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或Fig 1 甲亢，甲亢，MMI治疗中药物性肝损害治疗中药物性肝损害甲巯咪唑临床应用中的若干问题38Fig 1 甲亢，MMI治疗中药物性肝损害甲巯咪唑临床应用中ATD致肝损害预后及治疗致肝损害预后及治疗WilliamsWilliams等总结等总结1966 19961966 1996年发表的英文文献年发表的英文文献 显著肝损害显著肝损害 死亡死亡 PTU 28PTU 28例例 7 7例（例（25%25%）MMI 21 MMI 21例例 3 3例（例（14%14%）治疗治疗保肝治疗保肝治疗 短期用激素短期用激素甲亢治疗甲亢治疗 停停ATD,ATD,改用改用131131I I（AIT)AIT)治疗治疗甲巯咪唑临床应用中的若干问题39ATD致肝损害预后及治疗Williams等总结1966 MMI致胰岛素自身免疫综合征致胰岛素自身免疫综合征F 50F 50岁岁 甲亢半年甲亢半年 0000，1 1，2828入院入院MMIMMI治疗治疗4 4个月个月1 1月月6 6日起连续日起连续3 3天晨起饥饿感，伴心悸、多汗、进食后缓解天晨起饥饿感，伴心悸、多汗、进食后缓解1 1月月9 9日晨昏迷，静点日晨昏迷，静点10%GS 4h10%GS 4h后清醒后清醒又连续发作又连续发作3 3天，血糖分别为天，血糖分别为1.11.1，1.8,1.6mM/L1.8,1.6mM/L75gOGTT 75gOGTT 胰岛素释放试验：胰岛素释放试验：FINS 2638.8 U/L FINS 2638.8 U/L 30INS 2729.2 U/L 30INS 2729.2 U/L 强的松强的松30mg/d30mg/d开始，逐渐减量，开始，逐渐减量，2W2W后血糖正常后血糖正常 FINS FINS 降至降至97.69U/L,IAA80.42%43.13%.97.69U/L,IAA80.42%43.13%.入院后入院后,甲功正甲功正 常，未再用常，未再用MMIMMI HLADRB1*0406 HLADRB1*0406 杜建玲，等。中华内科杂志杜建玲，等。中华内科杂志20012001，4040：438438甲巯咪唑临床应用中的若干问题40MMI致胰岛素自身免疫综合征F 50岁 甲亢半年 ATD致致ANCA相关小血管炎诊断相关小血管炎诊断具备下列5项中3项 1.非特异症状：发热、乏力、体重下降 2.关节痛、肌肉痛 3.皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡 4.五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。5.单神经炎或仅累及肺，引起咯血、呼衰或仅累及肾，表现血尿、蛋白尿、肾功受损甲巯咪唑临床应用中的若干问题41ATD致ANCA相关小血管炎诊断具备下列5项中3项甲巯咪唑临各组各组IIFIIF及及IIF-ANCAIIF-ANCA的检测结果（例数的检测结果（例数）组别例数例数IIF阳性阳性率（率（%）IIF-ANAIIF-ANCA例数例数阳性例数阳性例数阳性例数阳性例数初初发未治未治疗组3425.911PTU组621422.6014*MMI组7756.550混合混合组431227.984注：注：*与初与初发未治未治疗组比比较，P0.017 与与MMI组 P0.017IIF:间接免疫接免疫荧光法光法 郭郭晓慧，等，中慧，等，中华医学医学杂志志2003，83：932甲巯咪唑临床应用中的若干问题42各组IIF及IIF-ANCA的检测结果（例数）组别例数II小小 结结MMI是治疗甲亢的最有效地ATD甲状腺内药代动力学证实，每日服1530mg 均能达到有效组织内浓度最小有效剂量为15mg/d每日1次口服，依从性好告诉病人可能发生的副作用用药前，不要忘了查血常规和肝功用药中，定期随访血常规和肝功甲巯咪唑临床应用中的若干问题43小 结MMI是治疗甲亢的最有效地ATD甲巯咪唑临床甲巯咪唑临床应用中的若干问题44谢谢！甲巯咪唑临床应用中的若干问题44