药物化学消化系统药物课件

药物化学消化系统药物药物化学消化系统药物1第一第一节节 抗抗溃疡溃疡物物Anti-ulcer Agents第一节 抗溃疡物Anti-ulcer Agents2胃胃溃疡溃疡的成因的成因图图防御因子防御因子粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指十二指肠肠的反的反溃溃抑制抑制盐盐酸、胃蛋白酸、胃蛋白酶酶的分泌的分泌胃胃窦窦部的体液性分泌部的体液性分泌粘膜的粘膜的损伤损伤胃溃疡的成因图防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌3胃酸分泌示意胃酸分泌示意图图胃酸分泌示意图4抗胃抗胃溃疡药溃疡药的分的分类类l抑制攻抑制攻击击因子的因子的药药物物 抗酸抗酸药药 抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌药药 抗微生物抗微生物药药物物 l加加强强保保护护因子的因子的药药物物 粘膜保粘膜保护药护药抗胃溃疡药的分类抑制攻击因子的药物5各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物l一、抗酸一、抗酸药药各类抗胃溃疡药物一、抗酸药6各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物二抑制胃酸分泌二抑制胃酸分泌药药抗胆碱能抗胆碱能药药物物H2受体拮抗受体拮抗剂剂抗胃泌素抗胃泌素药药质质子子泵泵抑制抑制剂剂各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药7各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物三粘膜保三粘膜保护药护药枸椽酸枸椽酸铋钾铋钾硫糖硫糖铝铝各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药8各各类类抗胃抗胃溃疡药溃疡药物物l四抗微生物四抗微生物药药物物长长期以来，医学界期以来，医学界认为认为：胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的1982年年发现发现幽幽门门寄生的螺杆菌寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指找到大多数慢性十二指肠肠及胃及胃溃疡溃疡的病因的病因 根除根除该该菌可治菌可治疗疗消化性消化性溃疡溃疡各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物9电镜电镜下下幽幽门门螺杆菌螺杆菌 电镜下幽门螺杆菌 10抗微生物抗微生物药药物物抗微生物药物11一、一、H2受体拮抗受体拮抗剂剂H2-Receptor Antagonist一、H2受体拮抗剂H2-Receptor Antagonis12西咪替丁西咪替丁l甲甲氰氰咪呱咪呱l泰胃美泰胃美西咪替丁甲氰咪呱13发现发现l组组胺的作用胺的作用 在在20世世纪纪40年代，年代，发现发现 涉及涉及变态变态反反应应，损伤损伤和胃分泌和胃分泌的生理的生理调节调节发现组胺的作用14抗抗组组胺胺药药物物l有效地减弱有效地减弱组组胺的胺的许许多反多反应应 抗抗过过敏疾病敏疾病 (现现在把在把这这批抗批抗组组胺胺药药叫作叫作H1受体受体拮抗拮抗剂剂)l但不能拮抗胃部但不能拮抗胃部组组胺胺对对胃酸分泌胃酸分泌的促的促进进作用作用抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应15H1受体和受体和H2受体受体l人人们们猜想：猜想：存在存在组组胺受体的两个胺受体的两个亚亚型型lH2受体受体 可能在胃壁可能在胃壁细细胞存在胞存在 与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关H1受体和H2受体人们猜想：16开始研究开始研究H2受体拮抗受体拮抗剂剂l1964年，以年，以药药物学家物学家Black博士博士为为首的研究首的研究小小组组,开始开始H2受体拮抗受体拮抗剂剂的研究工作的研究工作l要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的的药药物物 抗胃抗胃溃疡溃疡开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为17组组胺的胺的结结构改造构改造l从从组组胺的胺的结结构改造出构改造出发发 因因H1受体拮抗受体拮抗剂剂无抑制胃酸分无抑制胃酸分泌的作用泌的作用不不变变部分部分可可变变部分部分组胺的结构改造从组胺的结构改造出发不变部分可变部分18发现发现微弱作用的拮抗微弱作用的拮抗剂剂l四年研究四年研究200多个多个组组胺衍生物胺衍生物l发现发现N胍基胍基组组胺有抗胺有抗H2受体作用受体作用l证实证实了了设设想想发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物19第一个第一个H2受体拮抗受体拮抗剂剂l侧链侧链增增长为长为四碳原子四碳原子l链链端端换为换为碱性碱性较较弱的甲基硫弱的甲基硫脲脲拮抗作用拮抗作用较较N胍基胍基组组胺胺强强100倍，倍，且且选择选择性好性好口服无效口服无效第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子20动态构效关系分析动态构效关系分析型型型型吸电子基吸电子基 有利于有利于型型推电子基推电子基 有利于有利于型型动态构效关系分析型型吸电子基 有利于型21咪丁硫咪丁硫脲脲的的结结构分析构分析l组组胺胺1，4互互变变异构体（近异构体（近80%）阳离子只占少部分（阳离子只占少部分（约约3%）咪丁硫脲的结构分析组胺22咪丁硫咪丁硫脲脲的的结结构分析构分析l咪丁硫咪丁硫脲脲阳离子阳离子(分子数分子数为为40%)1，4互互变变异构体最少异构体最少l两者占两者占优势优势的的质质点各不相同点各不相同咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲23研究方向研究方向l假假设设：如果拮抗如果拮抗剂剂的的优势质优势质点与点与组组胺的相同，胺的相同，则则拮抗作用可能增拮抗作用可能增强强1，4互互变变异构体异构体为组为组胺的胺的优势质优势质点点l明确研究方向明确研究方向通通过过基的基的变变化，增加化，增加1，4互互变变异异构体的量构体的量研究方向假设：24甲硫咪甲硫咪脲脲l侧链侧链次甲基次甲基换换成硫原子成硫原子形成吸形成吸电电子的含硫四原子子的含硫四原子链链l环环的的5 位接上的甲基位接上的甲基使使环环上上电电子云密度增加子云密度增加甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子25甲硫咪甲硫咪脲证实脲证实了了设设想想l生理生理pH下，甲硫咪下，甲硫咪脲脲的的1，4异构体异构体占占优势优势 体外体外试验试验：拮抗活性比：拮抗活性比Burimamide强强8-9倍倍 体内体内试验试验：对对抗抗组组胺或五胺或五肽肽内泌素引起内泌素引起的胃酸分泌作用，的胃酸分泌作用，强强5倍倍l活性和安全性都达到活性和安全性都达到临临床床试验试验的要求的要求甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优26甲硫咪甲硫咪脲脲l在初步的在初步的临临床研究中，床研究中，观观察到察到 肾损伤肾损伤和粒和粒细细胞缺乏症胞缺乏症l试验试验被迫被迫终终止止甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到27西咪替丁西咪替丁l用用电电子等排体胍的取代物替子等排体胍的取代物替换换硫硫脲脲基基l在胍的在胍的亚亚氨基氮上引入氨基氮上引入氰氰基基 减少碱性减少碱性l西咪替丁的活性，西咪替丁的活性，临临床作用和副床作用和副作用都符合作用都符合临临床要求床要求西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基28甲硫咪甲硫咪脲脲西咪替丁西咪替丁甲硫咪脲29西咪替丁西咪替丁l第一个第一个H2受体拮抗受体拮抗剂药剂药物物l1976年在英国率先上市年在英国率先上市西咪替丁第一个H2受体拮抗剂药物30与原有治与原有治疗疗方法比方法比较较l传统传统的胃的胃溃疡溃疡治治疗疗方法方法 抗酸抗酸剂剂和手和手术术l这这两种方法都不使人两种方法都不使人满满意意与原有治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法31西咪替丁在商西咪替丁在商业业上的成功上的成功l上市上市时时20美元美元100粒粒l药药学史上第一个每年的学史上第一个每年的销销售售额额超超过过十十亿亿美元的美元的药药物物西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒32药物化学消化系统药物课件33诺贝诺贝尔尔奖奖摘摘录录 However,the research work carried out by Black,Elion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.诺贝尔奖摘录 However,the research34理化性理化性质质l1，碱性，碱性l2，水解性，水解性l3，鉴别鉴别理化性质1，碱性35碱性碱性lpKa(HB+在稀在稀矿矿酸中溶解，稀酸中溶解，稀氢氢氧化氧化钠钠液液中极微溶解中极微溶解饱饱和水溶液呈弱碱性反和水溶液呈弱碱性反应应用高用高氯氯酸的非水滴定来酸的非水滴定来测测含量含量碱性pKa(HB+36鉴别鉴别反反应应l胍基的胍基的鉴别鉴别:(硫酸硫酸铜铜氨水氨水)l含硫化合物的含硫化合物的鉴别鉴别：醋酸：醋酸铅试纸铅试纸鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜氨水)37体内代体内代谢谢l口服吸收良好口服吸收良好l生物利用度生物利用度为为静脉注射量的静脉注射量的70%药药物的大部分以原形随尿排出物的大部分以原形随尿排出12小小时时排除排除40-50%体内代谢口服吸收良好38临临床床应应用用l治治疗疗活活动动性十二指性十二指肠溃疡肠溃疡，预预防防溃溃疡疡复复发发l对对胃胃溃疡溃疡、反流性食管炎、反流性食管炎、预预防与防与治治疗应疗应激性激性溃疡溃疡等均有效等均有效l中断用中断用药药后复后复发发率高，需率高，需维维持治持治疗疗l可用于增可用于增强强免疫功能免疫功能临床应用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发39副作用副作用l与雌激素受体有与雌激素受体有亲亲和作用和作用 长长期期应应用可用可产产生男子乳腺生男子乳腺发发育育和阳萎，和阳萎，妇妇女溢乳等副作用女溢乳等副作用 停停药药后可消失后可消失副作用与雌激素受体有亲和作用40与其它与其它药药物物联联用用l可抑制肝可抑制肝脏脏微粒体氧化微粒体氧化酶酶的活性的活性l延延缓缓某些某些药药物的消除物的消除 如如华华法林、地西泮、法林、地西泮、吲哚吲哚美辛、美辛、普普萘萘洛洛尔尔、茶碱、苯妥英、茶碱、苯妥英钠钠等等与其它药物联用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性41雷尼替丁雷尼替丁l第二个上市的第二个上市的H2受体拮抗受体拮抗剂剂雷尼替丁第二个上市的H2受体拮抗剂42结结构与命名构与命名lN-甲基甲基-N-2-5-（二甲氨基（二甲氨基)甲基甲基-2-呋呋喃基喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙乙烯烯二胺二胺 盐盐酸酸盐盐结构与命名N-甲基-N-2-5-（二甲氨基)43发现发现lGlaxo公司亦步亦公司亦步亦趋趋的追踪西咪的追踪西咪替丁的研究替丁的研究l开开发发公司的公司的me-too H2受体拮抗受体拮抗剂药剂药物物l开始开始时时研究四研究四唑唑衍生物，未能成衍生物，未能成功功发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究44发现发现l选择呋选择呋喃喃环环，并用，并用环环外的二甲氨外的二甲氨基以使其有基以使其有类类似咪似咪唑环唑环的碱性的碱性l终终于得到了成功于得到了成功发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性45作用作用l用于治用于治疗疗十二指十二指肠溃疡肠溃疡，良性胃，良性胃溃疡溃疡，术术后后溃疡溃疡，返流性食管炎，返流性食管炎等等l较较西咪替丁西咪替丁强强5-8倍，倍，对对胃及十胃及十二指二指肠溃疡疗肠溃疡疗效高效高l速效和速效和长长效效作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎46副作用副作用l较较西咪替丁小西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用l与其它与其它药药物的相互作用也物的相互作用也较较小小副作用较西咪替丁小47法莫替丁法莫替丁l含含噻唑噻唑基的第三代基的第三代H2受体拮抗受体拮抗剂剂法莫替丁含噻唑基的第三代H2受体拮抗剂48作用作用l比西咪替丁比西咪替丁强强30100倍，比雷尼倍，比雷尼替丁替丁强强610倍。倍。l与其它与其它药药物的相互作用也物的相互作用也较较小。小。不良反不良反应应小，小，无抗雄性激素的副作无抗雄性激素的副作用，不影响肝用，不影响肝药药酶酶代代谢谢。作用比西咪替丁强30100倍，比雷尼替丁强610倍。49H2受体拮抗受体拮抗剂剂的关系的关系西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁H2受体拮抗剂的关系西咪替丁50二、二、质质子子泵泵抑制抑制剂剂lProton Pump Inhibitor 二、质子泵抑制剂51胃酸分泌示意胃酸分泌示意图图胃酸分泌示意图52质质子子泵泵抑制抑制剂剂的特点的特点lH+/K+-ATP酶酶抑制抑制剂剂l1、作用面广、作用面广 l2、作用最、作用最强强 l3、作用、作用专专一，一，选择选择性高，副作性高，副作用用较较小小质子泵抑制剂的特点H+/K+-ATP酶抑制剂53奥美拉奥美拉唑唑的的发现发现l早期早期质质子子泵泵抑制抑制剂剂的研究集中在的研究集中在苯并咪苯并咪唑类唑类的衍生物中的衍生物中奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物54结结构与命名构与命名l(R,S）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡吡啶啶-2-基基-甲基甲基亚亚磺磺酰酰基基)-1H-苯并咪苯并咪唑唑结构与命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-55结结构特点构特点苯并咪苯并咪唑唑吡吡啶环啶环联结联结的的亚亚磺磺酰酰基基S（-）为为埃索美拉埃索美拉唑唑结构特点苯并咪唑吡啶环联结的亚磺酰基S（-）为埃索美拉唑56理化性理化性质质l弱酸弱碱性弱酸弱碱性l水溶液中不水溶液中不稳稳定定l对对强强酸不酸不稳稳定定 应应低温避光保存低温避光保存理化性质弱酸弱碱性57制制剂剂l一般作成一般作成肠肠溶胶囊溶胶囊 奥美拉奥美拉唑唑遇酸不遇酸不稳稳定定制剂一般作成肠溶胶囊58生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势上市时20美元100粒1，4互变异构体最少对胃及十二指肠溃疡疗效高药物的大部分以原形随尿排出活性形式为次磺酸及次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶上Cys813和Cys892形成二硫键。在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解H+/K+-ATP酶抑制剂这两种方法都不使人满意涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性这两种方法都不使人满意药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发肾损伤和粒细胞缺乏症存在组胺受体的两个亚型这两种方法都不使人满意无抗雄性激素的副作用H+/K+-ATP酶抑制剂较西咪替丁强5-8倍开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物阳离子只占少部分（约3%）涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节与雌激素受体有亲和作用因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用与其它药物的相互作用也较小发现N胍基组胺有抗H2受体作用3、作用专一，选择性高，副作用较小中断用药后复发率高，需维持治疗因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用12小时排除40-50%链端换为碱性较弱的甲基硫脲上市时20美元100粒治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等体内代体内代谢谢l前前药药，体外无活性。，体外无活性。l活性形式活性形式为为次磺酸及次磺次磺酸及次磺酰酰胺，胺，与与H+/K+-ATP酶酶上上Cys813和和Cys892形成二硫形成二硫键键。l体内体内经经P450P450同工同工酶酶代代谢谢。生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势存在组胺受体的59临临床床应应用用l治治疗疗十二指十二指肠溃疡肠溃疡，良性胃，良性胃溃疡溃疡，术术后后溃疡溃疡，返流性食管炎等，返流性食管炎等较较西咪替丁西咪替丁强强5-8倍倍对对胃及十二指胃及十二指肠溃疡疗肠溃疡疗效高效高速效和速效和长长效效l对对卓、艾二氏卓、艾二氏综综合症患者有效合症患者有效临床应用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎60特点特点l比比传统传统的的H2受体拮抗受体拮抗剂剂的治愈的治愈率高、速度快、不良反率高、速度快、不良反应应少。少。l自自1997年，年，销销售售额额在世界抗在世界抗溃疡溃疡药药物市物市场场中中跃跃居首位居首位特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。61雷雷贝贝拉拉唑钠唑钠omeprazole雷贝拉唑钠omeprazole62药物化学消化系统药物课件63