炎症小体与类风湿关节炎课件

炎症小体与类风湿关节炎炎症小体与类风湿关节炎1 1炎症小体的发现感染与感染与RA模式模式识别受体受体TLRsNLRs1992年两个年两个团队同同时证实caspase-1是是proIL-1的的转化化酶2002年年Martinon等等发现inflammasomeNature.1992 Apr 30;356(6372):768-74.Science.1992 Apr 3;256(5053):97-100.Molecular Cell.2002;10:417-426.炎症小体的发现感染与RANature.1992 Apr 32 2什么是炎症小体多蛋白复合体，分子量多蛋白复合体，分子量约700kDaNLRs家族成家族成员或或AIM2衔接蛋白接蛋白(ASC)Caspase1两个主要功能两个主要功能活化活化IL-1和和IL-18前体，促前体，促进炎症炎症通通过激活激活caspase1，诱导pyroptosis什么是炎症小体多蛋白复合体，分子量约700kDa3 3炎症小体的结构炎症小体的结构4 4NLRs蛋白家族模式模式识别受体家族之一受体家族之一N端端为效效应结构域：构域：caspase1招募招募结构域构域热蛋白蛋白结构域构域(PYD)杆状病毒凋亡抑制重复杆状病毒凋亡抑制重复结构域构域(BIR)等等中中间：核苷酸：核苷酸结合寡聚化合寡聚化结构域构域C端：富含亮氨酸的端：富含亮氨酸的结构域，可构域，可识别 的保守的保守结构构病原相关分子模式病原相关分子模式(PAMPs)NLRs蛋白家族模式识别受体家族之一5 5NLRs的分类根据根据 N 端效端效应区域的不同，区域的不同，NLRs分分为5个个亚组：NLRA(N 端端为AD)NLRB(N端端为BIR)，包包 括括 NAIPNLRC(N端端为CARD)，包括，包括NOD1、NOD2、NLRC3、NLRC4和和 NLRC5NLRP(N端端为PYD)，包括，包括 NLRP1NLRP14N 端端结构域不明确者命名构域不明确者命名为 NLRXNLRs的分类根据 N 端效应区域的不同，NLRs分为5个亚6 6目前已发现的炎症小体NLRP1炎症小体炎症小体NLRP3炎症小体炎症小体NLRC4炎症小体炎症小体AIM2炎症小体炎症小体NLRC5炎症小体炎症小体NLRP6炎症小体炎症小体目前已发现的炎症小体NLRP1炎症小体7 7NLRP3炎症小体的激活因素外源性因素外源性因素病毒：流感病毒病毒：流感病毒细菌及菌及细菌来源的菌来源的产物，如物，如MDP、RNA真菌：真菌：酿酒酵母酒酵母晶体或微粒：二氧化硅、石棉晶体或微粒：二氧化硅、石棉内源性因素内源性因素尿酸尿酸钠结晶晶淀粉体淀粉体-NLRP3炎症小体的激活因素外源性因素8 8活化的炎症小体可诱导炎症或细胞死亡活化的炎症小体可诱导炎症或细胞死亡9 9Pyroptosis “焦亡”Pyroptosis “焦亡”1010NLRP3炎症小体活化过程细胞膜LRRsPYDPYDNBDCARDCARDASCASCSGT1HSP90proIL-1IL-1NLRP3caspase1caspase1NLRP3炎症小体活化过程细胞膜LRRsPYDPYDNBDC1111NLRs家族成员或AIM22011 Oct;31(10):745-51.NLRC(N端为CARD)，包括NOD1、NOD2、NLRC3、NLRC4和 NLRC52002年Martinon等发现inflammasome抑制NLRP3炎症小体可阻止关节炎P2X受体是一种允许Na+和Ca2+内流的非选择性阳离子通道，已发现的P2X受体家族有7种亚型P2X1P2X7活化IL-1和IL-18前体，促进炎症RA患者的血清和滑膜液中IL-18的表达量明显高于健康人Molecular Cell.Pyroptosis “焦亡”2012 Sep;39(3):222-8.NLRP3炎症小体的激活与调节ARTHRITIS&RHEUMATISM.细菌及细菌来源的产物，如MDP、RNANLRB(N端为BIR)，包 括 NAIPN 端结构域不明确者命名为 NLRX2011 Oct;31(10):745-51.NLRP3炎症小体的激活与调节NF-BNLRs家族成员或AIM2NLRP3炎症小体的激活与调节NF1212炎症小体与类风湿关节炎课件1313炎症小体与疾病感染性疾病感染性疾病非感染性疾病非感染性疾病2型糖尿病型糖尿病痛痛风阿阿尔兹海默病海默病肾脏疾病疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病肿瘤瘤炎症小体与疾病感染性疾病1414与炎症小体相关的自身免疫性疾病泛泛发型白癜型白癜风银屑病屑病炎症性炎症性肠病病类风湿关湿关节炎炎镰状状细胞性胞性贫血血慢性慢性婴儿期皮肤关儿期皮肤关节综合征合征家族性家族性荨麻疹等麻疹等与炎症小体相关的自身免疫性疾病泛发型白癜风1515炎症小体与类风湿关节炎大量地研究大量地研究证实IL-1、IL-18和和IL-33在在RA的的发病病机制具有重要作用机制具有重要作用IL-1通通过作用于滑膜成作用于滑膜成纤维细胞和胞和软骨骨细胞而加重胞而加重软骨、骨骨、骨组织以及关以及关节周周围软组织的破坏的破坏RA患者的血清和滑膜液中患者的血清和滑膜液中IL-18的表达量明的表达量明显高于健康高于健康人人IL-33在在RA患者的血清和滑液中表达患者的血清和滑液中表达显著增加，且与著增加，且与IgM以及以及RA相关自身抗体的相关自身抗体的产生密切相关生密切相关J Autoimmun.2012 Sep;39(3):222-8.J Interferon Cytokine Res.2011 Oct;31(10):745-51.J Rheumatol.2010;37:18-25.J Rheumatol.2010;37:2006-2013.炎症小体与类风湿关节炎大量地研究证实IL-1、IL-18和1616炎症小体与类风湿关节炎我科与学校免疫研究所合作我科与学校免疫研究所合作发现NLRP1与与RA相关相关NLRP1基因启基因启动子区子区rs878329多多态性与性与RA易感易感性相关性相关转录因子因子RUNX-1可与可与rs878329位点位点 G等位基等位基因特异性因特异性结合，促合，促进NLRP1 mRNA转录rs878329 GG型的型的RA患者患者NLRP1 mRNA表达表达水平水平较CC型高型高ARTHRITIS&RHEUMATISM.2012;64(3):647-654.炎症小体与类风湿关节炎我科与学校免疫研究所合作发现NLRP11717炎症小体与类风湿关节炎课件1818炎症小体与类风湿关节炎Joosten等研究表明等研究表明NOD1和和NOD2在在RA中的中的mRNA表达明表达明显增高增高NOD2介介导炎症反炎症反应，而，而NOD1起起调节炎症反炎症反应的的作用作用Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(26):9017-9022.炎症小体与类风湿关节炎Joosten等研究表明NOD1和NO1919炎症小体与类风湿关节炎Rosengren等研究等研究证实RA滑膜滑膜细胞的胞的NALP3 mRNA表达增高，并且高于骨关表达增高，并且高于骨关节炎炎Ann Rheum Dis,2005,64(5):708-714.炎症小体与类风湿关节炎Rosengren等研究证实RA滑膜细2020NLRP3基因突变影响TNF拮抗剂疗效英夫利昔治英夫利昔治疗可以可以调节NLRP3炎症小体的炎症小体的表达表达NLRP3和和CARD8基因突基因突变与与RA的易感性的易感性及抗及抗TNF治治疗反反应有关有关NLRP3基因突变影响TNF拮抗剂疗效英夫利昔治疗可以调节N2121另一另一项研究研究进一步一步证实了了NLRP3 rs4612666 位点位点T等位基因突等位基因突变可降低可降低RA对抗抗TNF治治疗的反的反应，尤其是在吸烟患者，尤其是在吸烟患者PLoS One.2014 Jun 26;9(6):e100361.另一项研究进一步证实了NLRP3 rs4612666 位点T2222炎症小体可能参与RA的发病Nat Genet.2011 Aug 14;43(9):908-12.A20(TNFAIP3)缺失小鼠可缺失小鼠可产生与生与RA相似相似的自的自发性关性关节炎炎炎症小体可能参与RA的发病Nat Genet.2011 A2323炎症小体与类风湿关节炎课件2424抑制NLRP3炎症小体可阻止关节炎抑制NLRP3炎症小体可阻止关节炎2525rs878329 GG型的RA患者NLRP1 mRNA表达水平较CC型高NLRB(N端为BIR)，包 括 NAIPJ Autoimmun.大量地研究证实IL-1、IL-18和IL-33在RA的发病机制具有重要作用RA患者的血清和滑膜液中IL-18的表达量明显高于健康人IL-1通过作用于滑膜成纤维细胞和软骨细胞而加重软骨、骨组织以及关节周围软组织的破坏慢性婴儿期皮肤关节综合征热蛋白结构域(PYD)细菌及细菌来源的产物，如MDP、RNARA患者的血清和滑膜液中IL-18的表达量明显高于健康人炎症小体与类风湿关节炎J Rheumatol.炎症小体可能成为治疗RA的新靶点P2X受体是一种允受体是一种允许Na+和和Ca2+内流的非内流的非选择性性阳离子通道，已阳离子通道，已发现的的P2X受体家族有受体家族有7种种亚型型P2X1P2X7P2X4抑制抑制剂可通可通过阻止阻止NLRP1炎症小体的激活，炎症小体的激活，下下调IL-1、TNF-、IL-6、IL-17等的血清水平，等的血清水平，从而减从而减轻CIA小鼠的关小鼠的关节炎症及破坏炎症及破坏Inflammation.2014 Feb;37(1):146-53.rs878329 GG型的RA患者NLRP1 mRNA表达水262611羟基基类固醇脱固醇脱氢酶拮抗拮抗剂BVT-2733可减可减轻CIA小鼠关小鼠关节炎症及自身抗体水平，降低前炎症炎症及自身抗体水平，降低前炎症因子水平，减少关因子水平，减少关节损伤BVT-2733可抑制可抑制CIA小鼠小鼠NF-B和和NLRP1炎症小炎症小体的激活体的激活BVT-2733抑制抑制RA患者滑膜患者滑膜细胞胞NF-B和和NLRP1炎症小体的激活炎症小体的激活Int Immunopharmacol.2013 Nov;17(3):489-94.11羟基类固醇脱氢酶拮抗剂BVT-2733可减轻CIA小鼠2727谢谢观看谢谢观看谢谢观看谢谢观看谢谢观看谢谢观看