抗菌药物临床应用进展课件

抗菌药物的临床应用进展抗菌药物的临床应用进展解放军总医院呼吸科刘 又 宁抗菌药物的临床应用进展解放军总医院呼吸科1年代国内抗菌药物使用经费占药品总经费比例年代国内抗菌药物使用经费占药品总经费比例年代国内抗菌药物使用经费占药品总经费比例2.医院内抗菌药物使用频度及经费医院内抗菌药物使用频度及经费 调查范围调查范围 患者使用频率患者使用频率()占药品总经费占药品总经费 比例比例()国内国内 我院我院 .医院内抗菌药物使用频度及经费3国内临床各类抗菌药物应用比例国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物 比例()内酰胺类 头孢菌素类 青霉素类 喹诺酮类 氨基糖甙类 大环内脂类 其他 国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物 4青青 霉霉 素素 类类天然青霉素(如青霉素)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)广谱青霉素(如氨苄青霉素)青 霉 素 类天然青霉素(如青霉素)5头头 孢孢 菌菌 素素 类类第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢哌酮)第四代(如头孢匹罗)头 孢 菌 素 类第一代(如头孢唑林)6非典型非典型内酰胺类内酰胺类内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦)单环类(氨曲南)头霉素类(如头孢美唑)碳青霉烯类(如亚胺培南)头孢烯类(如氟氧头孢)非典型内酰胺类内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦)7 内酰胺环结构图内酰胺环结构图()()NSCOOHOR-CONH青霉素主核氨基青霉烷酸的基本结构青霉素主核氨基青霉烷酸的基本结构（：内酰胺环）内酰胺环结构图()8SCOOHR1-CONHONR-内酰胺酶作用点 内酰胺环结构图内酰胺环结构图()()头孢菌素主核氨基头孢烷酸的基本结构头孢菌素主核氨基头孢烷酸的基本结构（：内酰胺环）SCOOHR1-CONHONR-内酰胺酶作用点内酰胺环9 内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类分型遗传类型分子分型水解底物谱酶抑制剂代 表 酶质粒染色体头霉素、头孢类,质粒青霉素普通青霉素酶质粒染色体青霉素、头孢类质粒青霉素、头孢类、单环类质粒青霉素质粒青霉素质粒青霉素质粒头孢类从普通变形菌诱导的头孢菌素酶染色体青霉素、头孢类、青霉烯质粒青霉素、头孢类、青霉烯金属酶青霉素洋葱伯克霍尔德菌产生的青霉素酶内酰胺酶的分类分型遗传类型分子分型水解底物谱酶抑制剂代 10 内酰胺抗生素对抗内酰胺抗生素对抗 内酰胺内酰胺酶的水解作用的途径酶的水解作用的途径提高内酰胺抗生素对内酰胺酶的稳定性，使其不被破坏。比如伊米培能等碳青霉烯类抗生素对内酰胺酶高度稳定，一般不被内酰胺酶水解，只有非常少见的金属酶（见附表）才能水解掉碳青霉烯类抗生素；将一种内酰胺抗生素与其他药物或内酰胺酶抑制剂组成合剂，用另一种药物（大多为 内酰胺抗生素）或酶抑制剂来对抗、抑制内酰胺酶，保护原来的药物不被破坏，仍然发挥抗菌作用。其中，内酰胺抗生素与酶抑制剂组成的复合制剂在临床上应用更为普遍。内酰胺抗生素对抗内酰胺酶的水解作用的途径提高内酰胺抗11三种酶抑制剂对不同类型三种酶抑制剂对不同类型三种酶抑制剂对不同类型三种酶抑制剂对不同类型内酰胺酶抑制能力比较（）内酰胺酶抑制能力比较（）内酰胺酶抑制能力比较（）内酰胺酶抑制能力比较（）内酰胺酶 （分子结构分型）（）克拉维酸舒巴坦他唑巴坦类 （金黄色葡萄球菌）类 类 类 注：.为酶活性被抑制时的内酰胺酶抑制剂浓度 .数据摘自 ()三种酶抑制剂对不同类型内酰胺酶抑制能力比较（）12目前临床应用的各种目前临床应用的各种内酰胺抗生素酶抑制剂一览内酰胺抗生素酶抑制剂一览阿莫西林克拉维酸替卡西林克拉维酸氨卞西林舒巴坦美洛西林舒巴坦头孢哌酮舒巴坦派拉西林他唑巴坦目前临床应用的各种内酰胺抗生素酶抑制剂一览阿莫西林克拉维13 内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则应当强调指出的是，不是任意一种内酰胺抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则:.配伍用后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用;.两药的药代动力学特征应非常相似，比如达峰时间、排泄途 径以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了 二药伍用制成合剂的价值。内酰胺抗生素与酶抑制剂的组合原则应当强调指出的是，不是任意14超广谱超广谱内酰胺酶内酰胺酶随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱内酰胺酶（）的细菌越来越常见大多数第三代头孢菌素可被水解失去活性。我国不同地区、不同医院细菌产生的能力有所不同，以较常产的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌为例，其产的比例在或更高一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生的比例越高。我国广州、深圳等城市细菌产生的现象比较严惩第三代头孢菌素耐药情况也很显著。有的学者建议，医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过，就应当暂停其使用而策略性更换药物。超广谱内酰胺酶随着第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱15各类抗生素对产细菌的体抗菌外活性各类抗生素对产细菌的体抗菌外活性()()抗生素 敏感率()中介率()耐药率()()()()氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 哌拉西林 美洛西林 阿莫西林克拉维酸 替卡西林克拉维酸 氨卞西林舒巴坦 美洛西林舒巴坦 头孢哌酮舒巴坦 派拉西林他唑巴坦 各类抗生素对产细菌的体抗菌外活性()抗生16各类抗生素对产细菌的体抗菌外活性各类抗生素对产细菌的体抗菌外活性()()抗生素 敏感率 中介率 耐药率 ()()()()()()头孢哌酮 头孢他啶 头孢地嗪 头孢吡肟 头孢西丁 拉氧头孢 伊米培能 美罗培南 复方磺胺甲恶唑 环丙沙星 左旋氧氟沙星 阿米卡星 各类抗生素对产细菌的体抗菌外活性()抗生素 17根据我们的实验结果，一些晚近在我国临床开始应用的复合制剂如派拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦等对产的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活性（）还比较满意，而应用时间较久的药物存在着不同程度的耐药情况产细菌之所以对酶抑制剂耐药，其原因之一可能与产量大而酶抑制剂剂量相对不足有关。在此种情况下如增大药量仍可能是有效的。我们的实验结果也表明，其中相当大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制剂或复合制剂的用量仍然可能有效。根据我们的实验结果，一些晚近在我国临床开始应用的复合制剂如派18治疗产细菌感染的抗生素选择治疗产细菌感染的抗生素选择内酰胺抗生素 内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素头孢菌素（包括第四代）不推荐使用非内酰胺类抗生素（如氨基甙类、喹诺酮类），但也可能通过其他机制产生耐药治疗产细菌感染的抗生素选择内酰胺抗生素 内酰胺酶抑制剂19 内酰胺酶内酰胺酶 内酰胺酶20 内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类根据其编码基因的存在位置可分为：.质粒型 内酰胺酶 .染色体型 内酰胺酶根据其表达水平是否能被 内酰胺抗生素等诱导可分为：.诱导性 内酰胺酶 .非诱导性 内酰胺酶 内酰胺酶的分类根据其编码基因的存在位置可分为：21染色体型染色体型 内酰胺酶内酰胺酶诱导性 内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌、变形杆菌、不动杆菌及铜绿假单包菌等菌中非诱导性 内酰胺酶：存在于大肠杆菌、克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中染色体型 内酰胺酶诱导性 内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌22质粒型质粒型 内酰胺酶内酰胺酶报 道 者报道时间发现国家或地区产 酶 细 菌 等 美国肺炎克雷伯杆菌 等韩国肺炎克雷伯杆菌 等巴基斯坦大肠杆菌 等阿根廷肺炎克雷伯杆菌 等希腊、土耳其、德国、美国肺炎克雷伯杆菌 等日本肺炎克雷伯杆菌 等沙特阿拉伯肠炎沙门氏杆菌 等希腊肺炎克雷伯杆菌 等危地马拉大肠杆菌 等美国肺炎克雷伯杆菌 等意大利产酸克雷伯杆菌 等希腊肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、产气肠杆菌 等法国奇异变形杆菌 等突尼斯奇异变形杆菌 等德国肺炎克雷伯杆菌 等希腊大肠杆菌 等希腊大肠杆菌 等希腊肺炎克雷伯杆菌 等瑞典产酸克雷伯杆菌 等台湾肺炎克雷伯杆菌 等法国肺炎克雷伯杆菌除外，其他质粒型 内酰胺酶的表达水平不受 内酰胺抗生素等因素的影响质粒型 内酰胺酶报 道 者报道时间发现国家或地23 内酰胺抗生素对高产酶细菌的体外抗菌活性内酰胺抗生素对高产酶细菌的体外抗菌活性高产酶的细菌对大多数内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及绝大多数头孢菌素类）均表现为耐药。第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗以及碳青霉烯类抗生素对高产酶的细菌具有较好的抗菌活性。抗 生 素敏感率()头孢孟多头孢尼西头孢哌酮头孢噻肟头孢唑肟头孢他啶头孢匹罗()头孢吡肟()氨曲南拉氧头孢伊米培能 ，()内酰胺抗生素对高产酶细菌的体个抗菌活性内酰胺抗生素对高产酶细菌的体外抗菌活性高产酶的细菌对大多数24种抗生素对阴沟肠杆菌（）的种抗生素对阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）体外抗菌活性（）种抗生素对阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）25种抗生素对阴沟肠杆菌（）的种抗生素对阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）体外抗菌活性（）种抗生素对阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）26种抗生素对单纯高产酶阴沟肠杆菌（）的体外抗种抗生素对单纯高产酶阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）菌活性（）种抗生素对单纯高产酶阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）27种抗生素对单纯高产酶阴沟肠杆菌（）的体外抗种抗生素对单纯高产酶阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）菌活性（）种抗生素对单纯高产酶阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）28种抗生素对同时高产酶和的阴沟肠杆菌（）的体外抗菌种抗生素对同时高产酶和的阴沟肠杆菌（）的体外抗菌种抗生素对同时高产酶和的阴沟肠杆菌（）的体外抗菌种抗生素对同时高产酶和的阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）活性（）活性（）活性（）种抗生素对同时高产酶和的阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）29种抗生素对同时高产酶和的阴沟肠杆菌（）的体外抗菌种抗生素对同时高产酶和的阴沟肠杆菌（）的体外抗菌种抗生素对同时高产酶和的阴沟肠杆菌（）的体外抗菌种抗生素对同时高产酶和的阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）活性（）活性（）活性（）种抗生素对同时高产酶和的阴沟肠杆菌（）的体外抗菌活性（）30 内酰胺抗生素对诱导性内酰胺抗生素对诱导性酶的诱导能力酶的诱导能力 强 头霉素类和碳青霉烯类 氨基青霉素类 羧苄西林、替卡西林 酰脲类青霉素 第一、二、三代头孢菌素 克拉维酸 第四代头孢菌素 弱 青霉烷砜类酶抑制剂（舒巴坦、他唑巴坦）氨曲南 诱导能力 -内酰胺抗生素内酰胺抗生素对诱导性酶的诱导能力 强31 内酰胺酶在肠杆菌属内酰胺酶在肠杆菌属细菌中的流行情况（）细菌中的流行情况（）等（，）：株阴沟肠杆菌中，株（）为 持 续 高 产 酶 菌 株，株（）为 诱 导 性 产 酶 菌 株；株 产 气 肠 杆 菌 中，株（）为 持 续 高 产 酶 菌 株，株()为诱导 性 产 酶 菌 株；株 聚 团 肠 杆 菌 中 未 检 出 产酶的菌株。内酰胺酶在肠杆菌属细菌中的流行情况（）等（，）：株阴沟32解放军总医院阴沟肠杆菌中产解放军总医院阴沟肠杆菌中产解放军总医院阴沟肠杆菌中产解放军总医院阴沟肠杆菌中产 酶酶酶酶或菌株的分离情况（）或菌株的分离情况（）或菌株的分离情况（）或菌株的分离情况（）解放军总医院阴沟肠杆菌中产 酶或菌株的分离情况（）33解放军总医院产解放军总医院产解放军总医院产解放军总医院产 酶或阴沟肠杆菌酶或阴沟肠杆菌酶或阴沟肠杆菌酶或阴沟肠杆菌分离情况圆饼图（）分离情况圆饼图（）分离情况圆饼图（）分离情况圆饼图（）解放军总医院产 酶或阴沟肠杆菌分离情况圆饼图（）34对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的株对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的株对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的株对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的株阴沟肠杆菌的产酶情况阴沟肠杆菌的产酶情况阴沟肠杆菌的产酶情况阴沟肠杆菌的产酶情况对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的株阴沟肠杆菌的产酶情况35对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的株对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的株对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的株对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的株阴沟肠杆菌的产酶情况圆饼图阴沟肠杆菌的产酶情况圆饼图阴沟肠杆菌的产酶情况圆饼图阴沟肠杆菌的产酶情况圆饼图对第三代头孢菌素或氨曲南耐药的株阴沟肠杆菌的产酶情况圆饼图36 ()青青 霉霉 素素 庆庆 大大 霉霉 素素 红红 霉霉 素素 罗红霉素罗红霉素苯唑青霉素苯唑青霉素 乙基西梭霉素乙基西梭霉素 林可霉素林可霉素 甲红霉素甲红霉素 环丙沙星环丙沙星 阿齐霉素阿齐霉素 利利 福福 平平几种抗生素的吞噬细胞内外浓度比 62新大环内酯类在呼吸系院外感染新大环内酯类在呼吸系院外感染的特殊地位的特殊地位 新的大环内酯类药物的代动力学得到改善，半衰期延长，组织穿透力进一步增加，口服吸收好，同时减少了副作用及不良药物相互作用的发生，提高了病人的顺应性。某些品种，如阿齐霉素，对呼吸系感染的重要致病菌杆菌中的流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性。新大环内酯类在呼吸系院外感染的特殊地位 新的大63院外呼吸道感染致病原组成（）院外呼吸道感染致病原组成（）致病原致病原 发生率发生率 致病原致病原 发生率发生率 肺炎链球菌肺炎链球菌 衣原体衣原体 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 其他杆菌其他杆菌 病毒病毒 金葡菌金葡菌 立克次体立克次体 肺炎支原体肺炎支原体 院外呼吸道感染致病原组成（）致病原 64其他应用领域其他应用领域 近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌的感染。已发现大环内酯类对细菌生物膜有抑制作用，可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。大环内酯类具有免疫调节作用，此类药物对弥漫性泛细支气管炎（）的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用。其他应用领域 近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功65本例患者克拉仙治疗效果评价本例患者克拉仙治疗效果评价 观察指标观察指标 治疗前治疗前 治疗个月后治疗个月后 治疗个月后治疗个月后痰量痰量()痰液性质痰液性质 粘稠粘稠 粘稠粘稠 稀薄稀薄痰培养痰培养 绿脓杆菌绿脓杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌 绿脓杆菌绿脓杆菌呼吸困难呼吸困难()度度 度度 度度肺部罗音肺部罗音 多量多量 中等量中等量 明显减少明显减少(,空气空气)()()血冷凝集试验血冷凝集试验 胸部线胸部线 两肺弥漫性小两肺弥漫性小 无明显变化无明显变化 无变化无变化 结节影及肺过结节影及肺过 度充气度充气胸部胸部 两肺小叶中心两肺小叶中心 两肺粒状影两肺粒状影 性粒状影及支性粒状影及支 减少减少 气管扩张气管扩张本例患者克拉仙治疗效果评价 观察指标 66抗菌药物临床应用进展课件67抗菌药物临床应用进展课件68抗菌药物临床应用进展课件69 02468101214808182838485868788899091Ton9.08.07.06.05.04.03.0 0246810121480818270 (),(),71 阿齐霉素对铜绿假单孢菌生物被膜的抑制及其对氟罗沙星增效作用解放军总医院呼吸科 方向群 刘又宁 阿齐霉素对铜绿假单孢菌生物被膜的抑制及其对氟罗沙星增效作用72抗菌药物临床应用进展课件73抗菌药物临床应用进展课件74 ()()()()()75抗菌药物临床应用进展课件76抗菌药物临床应用进展课件77抗菌药物投药间隔的新观点抗菌药物投药间隔的新观点抗菌药物投药间隔的新观点78时间依赖抗菌药物时间依赖抗菌药物 其抗菌效果主要求取决于血组织中的药物浓度超过的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量，大多数内酰胺酶类属时间依赖。时间依赖抗菌药物 其抗菌效果主要求取决于血组织中的79替卡西林药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌替卡西林药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系作用的关系12345678902468Control0.5MIC1 MIC4 MIC16 MIC64MIC时间（小时）细菌数（）替卡西林药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系123456780浓度依赖的抗菌药物浓度依赖的抗菌药物 抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量，氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖，其他药物如大环内酯，糖肽类，林可霉素及内酰胺类的碳青霉素类介于时间与浓度依赖之间浓度依赖的抗菌药物 抗菌效果主要取决于药峰浓度，其81环丙沙星药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌环丙沙星药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系作用的关系1234567890246时间（小时）时间（小时）细菌数细菌数()环丙沙星药物浓度与对铜绿假单孢菌抑菌作用的关系123456782 ()()()()()()()1234567802460246024681 MIC4 MIC0.5MICControl16MIC64MIC()()()()()()()()123456783 6070809010060708090100 60708090100607080984大鼠肺炎克雷白菌肺炎中头孢噻肟高于大鼠肺炎克雷白菌肺炎中头孢噻肟高于的时间和疗效的关系的时间和疗效的关系小时后的细菌数小时后的细菌数(每个肺每个肺)高于的时间高于的时间(百分率百分率)5678910020406080100R2=94%00000000000000000000大鼠肺炎克雷白菌肺炎中头孢噻肟高于的时间和疗效的关系小时后85 86 010203040010203040 01020304001020304087时间与浓度依赖性抗菌药物的区分时间与浓度依赖性抗菌药物的区分特点与分类特点与分类代表药物代表药物投药方法投药方法时间依赖时间依赖杀菌作用非浓度依赖杀菌作用非浓度依赖无无青霉素类青霉素类第一、二、三代头孢第一、二、三代头孢菌素，氨曲南菌素，氨曲南缩短投药间隔，尽量缩短投药间隔，尽量延长药物浓度超过延长药物浓度超过时间时间浓度依赖浓度依赖杀菌作用浓度依赖杀菌作用浓度依赖有较好有较好氨基甙类氨基甙类喹诺酮类喹诺酮类提高血药浓度，延长投提高血药浓度，延长投药间隔时间，可每日应药间隔时间，可每日应用一次（氨基甙类）用一次（氨基甙类）介于二者之间介于二者之间杀菌作用非浓度依赖杀菌作用非浓度依赖有一定有一定碳青霉烯类，第四代碳青霉烯类，第四代头孢，大环内酯，林头孢，大环内酯，林可霉素，万古霉素可霉素，万古霉素介于二者之间介于二者之间时间与浓度依赖性抗菌药物的区分特点与分类代表药物投药方法时间88抗感染药物的局限性抗感染药物的局限性抗感染药物的局限性89 抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面，在抗生素没问世的时代，细菌感染可自愈或通过其他方法治愈。抗生素品种越多，抗菌活性越强，细菌耐药性就越严重，“道高一尺，魔高一丈”，是必然结果。抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面，在抗生素没问90 因前者是人工的，后者是自然产生的，正是由于人工因素扰乱了微生态，才产生了超级耐药细菌，比如以万古霉素为营养物的超级耐药肠球菌。又如在年前根本不存在，但有理由相信它们最终会象最先发现的内酰胺酶一样普遍。因前者是人工的，后者是自然产生的，正是由于人工因91抗菌药物临床应用进展课件92