抗生素治疗失败的原因分析教材课件

抗生素治疗失败的原因分析抗生素治疗失败的原因分析抗生素治疗失败的原因分析1治疗失败治疗失败的定义治疗过程中死亡治疗过程中死亡治疗治疗72小时后仍有持续发热小时后仍有持续发热治疗治疗48小时后仍有持续菌血症小时后仍有持续菌血症治疗失败的定义2影响抗生素疗效的因素影响抗生素疗效的因素致病菌致病菌宿主宿主药物药物诊断诊断影响抗生素疗效的因素致病菌宿主药物诊断3原因一误将非感染性疾病判断为感染性疾病误将非感染性疾病判断为感染性疾病原因一误将非感染性疾病判断为感染性疾病4判断是否细菌感染判断是否细菌感染发热发热白细胞增高白细胞增高反应蛋白增高反应蛋白增高分泌物的性状分泌物的性状判断是否细菌感染5抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因诊断错误诊断错误非感染性疾病非感染性疾病(CAP)肺梗塞肺梗塞左心功能不全左心功能不全肺水肿肺水肿间质性肺疾病间质性肺疾病嗜酸粒细胞性肺炎嗜酸粒细胞性肺炎肺不张肺不张支气管肺癌支气管肺癌抗生素治疗失败的原因诊断错误非感染性疾病(CAP)肺梗塞6肿瘤肿瘤淋巴瘤淋巴瘤白血病白血病 肝癌肝癌 肾上腺肿瘤肾上腺肿瘤消化道肿瘤消化道肿瘤肿瘤淋巴瘤7风湿性疾病风湿性疾病巨细胞动脉炎巨细胞动脉炎 Stills 病病 红斑狼疮红斑狼疮 系统性血管炎系统性血管炎 颞动脉炎颞动脉炎肉芽肿病肉芽肿病风湿性疾病巨细胞动脉炎 8药物热Antibiotics Atropine Antihistamines Aspirin 药物热Antibiotics 9原因二选用的抗生素选用的抗生素未能覆盖致病菌未能覆盖致病菌原因二选用的抗生素未能覆盖致病菌10抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌药物未能覆盖致病菌二重或多重感染二重或多重感染特殊病原体感染特殊病原体感染TB不典型致病菌不典型致病菌 肺炎支原体肺炎支原体 嗜肺军团菌嗜肺军团菌 肺炎衣原体肺炎衣原体抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌二重或多重感染11抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌药物未能覆盖致病菌病毒病毒真菌真菌原虫原虫寄生虫寄生虫抗生素治疗失败的原因药物未能覆盖致病菌12减少抗生素治疗失败，需要在使减少抗生素治疗失败，需要在使用抗生素前知道感染部位常见致用抗生素前知道感染部位常见致病菌的分布及药物敏感的情况。病菌的分布及药物敏感的情况。减少抗生素治疗失败，需要在使用抗生素前知道感染部位常见致病菌13上呼吸道感染常见致病菌上呼吸道感染常见致病菌病毒病毒鼻病毒鼻病毒冠状病毒冠状病毒副流感病毒、流感病毒副流感病毒、流感病毒腺病毒腺病毒病毒病毒呼吸道合胞病毒和柯萨奇病毒呼吸道合胞病毒和柯萨奇病毒上呼吸道感染常见致病菌病毒14急性中耳炎的细菌分布急性中耳炎的细菌分布急性中耳炎的细菌分布15急性鼻窦炎常见病原菌急性鼻窦炎常见病原菌急性鼻窦炎常见病原菌16治疗上呼吸道感染，首选判断是否已有细菌感染，选择抗生素需覆盖肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌治疗上呼吸道感染，首选判断是否已有细菌感染，选择抗生素需覆盖17支气管炎常见病原菌支气管炎常见病原菌支气管炎常见病原菌18CAP常见致病菌常见致病菌肺炎链球菌肺炎链球菌 20-60%流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 3-10%口腔厌氧菌口腔厌氧菌 6-10%金葡菌金葡菌 3-5%其它其它G-杆菌杆菌 3-10%呼吸道病毒呼吸道病毒 2-15%嗜肺军团菌嗜肺军团菌 2-8%肺炎衣原体肺炎衣原体 5-17%卡他莫拉菌卡他莫拉菌 1-3%CAP常见致病菌肺炎链球菌 20-60%呼吸道病毒19第二代头孢菌素第二代头孢菌素抗菌谱广抗菌谱广对肺炎链球菌及流感嗜血杆菌佳对肺炎链球菌及流感嗜血杆菌佳副作用少副作用少生物利用度高生物利用度高组织浓度中组织浓度中第二代头孢菌素20新大环内酯新大环内酯组织浓度高组织浓度高服用方便服用方便付作用少付作用少不典型致病菌佳不典型致病菌佳年轻患者可首选用于年轻患者可首选用于CAP对流感嗜血杆菌差对流感嗜血杆菌差肺炎链球菌耐药率高肺炎链球菌耐药率高新大环内酯组织浓度高21喹诺酮类喹诺酮类抗菌谱广抗菌谱广组织浓度高组织浓度高服用方便服用方便对肺炎链球菌差对肺炎链球菌差付副作用多付副作用多小孩孕妇禁用小孩孕妇禁用影响药物因素多影响药物因素多抗菌能力较弱抗菌能力较弱喹诺酮类抗菌谱广22药物选择不当是抗生素治疗失败药物选择不当是抗生素治疗失败的重要原因的重要原因药物选择不当是抗生素治疗失败的重要原因23呼吸机相关呼吸机相关HAPHAP患者死亡率的相关因素患者死亡率的相关因素变量变量 高危情况之种类高危情况之种类 相关相关OROR值值 95%95%可信区间可信区间 P P值值潜在疾病潜在疾病UF/RFUF/RF 8.84 3.62-22.22 0.0018 8.84 3.62-22.22 0.0018急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭是是 11.94 4.75-30 11.94 4.75-30 0.0065 0.0065恶化恶化休克休克存在存在 2.83 1.41-6.78 2.83 1.41-6.78 0.016 0.016抗生素治疗抗生素治疗不恰当不恰当 5.81 2.70-12.48 0.02 5.81 2.70-12.48 0.02ICUICU非心脏手术非心脏手术 3.36 1.70-6.71 3.36 1.70-6.71 0.06 0.06UF=UF=最终结局为死亡的潜在疾病；最终结局为死亡的潜在疾病；RF=RF=迅速引起死亡的潜在疾病；迅速引起死亡的潜在疾病；ARFARF急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭Adapted from Torres A et al Am Rev Respir Dis 1990;142:523-528.一项前瞻性研究：呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素变量 高危24Independent Risk Factors for Hospital Mortality*Includes logistic regression model,where hospital mortality is the dependent outcome varible and the study population was the entire patient cohort(n=2000).+AOR=adjusted odds ratio.Independent Risk Factors for H25不适当抗生素治疗增加不适当抗生素治疗增加ICUICU感染肺炎病死率感染肺炎病死率P=0.03850 05 51010151520202525适当治疗(n=284)不适当治疗(n=146)死亡率死亡率%16.224.7Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intensive Care Med 1996;22:387-394.一项前瞻性单中心队列研究不适当抗生素治疗增加ICU感染肺炎病死率P=0.03850526在免疫功能正常患者中进行的一项前瞻性研究：用广谱抗生素治疗重症用广谱抗生素治疗重症CAP的疗效的疗效65.9%6.3%12.7%14.8%15.7%5.2%47.3%31.5%85%治愈68%0 02020404060608080广谱抗生素广谱抗生素*治疗治疗 (n=47)其他其他*治疗治疗 (n=19)初治的治愈率初治的治愈率根据培养结果更改治疗方案后的治愈率根据培养结果更改治疗方案后的治愈率 治疗失败后更改治疗方案后的治愈率治疗失败后更改治疗方案后的治愈率病死率病死率*红霉素红霉素+妥布霉素或头孢孟多妥布霉素或头孢孟多*大多数为大多数为-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素Adapted from Pachon J et al Am Rev Respir Dis 1990;142:369-373.在免疫功能正常患者中进行的一项前瞻性研究：用广谱抗生素治疗重27社区获得性肺炎常不被覆盖的致病菌社区获得性肺炎常不被覆盖的致病菌MRSA耐三代头孢的耐三代头孢的GNB真菌真菌耐其他抗生素的耐其他抗生素的GNB部分部分GPB军团菌军团菌社区获得性肺炎常不被覆盖的致病菌MRSA耐三代头孢的GNB28Classification of Inadequate Antimicrobial Treatmen*Classification of Inadequate A29医院及医院及ICU获得性肺炎不易被覆盖的致病菌获得性肺炎不易被覆盖的致病菌耐三代头孢的耐三代头孢的GNB耐其他抗生素的耐其他抗生素的GNBMRSA部分部分GPB医院及ICU获得性肺炎不易被覆盖的致病菌30 OSSA=oxacillin-sensitive S aureus;GNS=coagulase-negative Staphylococci.+Includes ceftriaxone and ceftazidime.+Other antibiotics inluded:ampicillin-sulbactam(n=2),cefazolin(n=2),ampicillin(n=1)oxacillin(n=1),and pip/taz(n=1).Otherantibiotics:cefazolin(n=6),pipercillintaz(n=3),imipenem(n=2),mezlocillin(n=2),ciprofloxacin(n=2),cefepime (n=2),ampicillin(n=1),oxacillin(n=1),aminglycoside(n=1),trimethoprim-sulfamethoxazole(n=1)OSSA=oxacillin-sensitive S au31ICUICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌分离微生物名称分离微生物名称总株数总株数抗生素使用恰当抗生素使用恰当抗生素使用不当抗生素使用不当抗生素不能抗生素不能 （株数）（株数）（株数）（株数）（覆盖菌株（覆盖菌株%）绿脓杆菌绿脓杆菌174174 110 110 64 36.8 64 36.8金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌102102 72 72 30 29.4 30 29.4不动杆菌属不动杆菌属 56 56 28 28 28 50.0 28 50.0克雷伯杆菌属克雷伯杆菌属 21 21 19 19 2 9.5 2 9.5肺炎链球菌肺炎链球菌 21 21 18 18 3 3 14.3 14.3流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 21 21 20 20 1 4.8 1 4.8大肠杆菌大肠杆菌 16 16 12 12 4 4 25.0 25.0肠杆菌属肠杆菌属 16 16 8 8 8 8 50.0 50.0奇异变形杆菌奇异变形杆菌 15 15 11 11 4 4 26.7 26.7粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌 14 14 9 9 5 5 35.7 35.7Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intersive Care Med.1996;22:387-394.一项为期一年的前瞻性、多中心研究ICU感染肺炎的不能被抗生素初治方案覆盖的致病菌分离微生物名32原因三细菌对抗生素的耐药细菌对抗生素的耐药原因三细菌对抗生素的耐药33多重耐药阳性球菌多重耐药阳性球菌MRSAMRSA凝固酶阴性葡萄球菌（凝固酶阴性葡萄球菌（CNSCNS）MRSEMRSE 甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌青霉素耐药肺炎链球菌（青霉素耐药肺炎链球菌（PRSPPRSP）万古霉素耐药肠球菌（万古霉素耐药肠球菌（VREVRE）万古霉素中介金葡菌万古霉素中介金葡菌多重耐药阳性球菌MRSA34多重耐药阳性球菌多重耐药阳性球菌红霉素耐药红霉素耐药-溶血性链球菌溶血性链球菌红霉素耐药化脓性链球菌红霉素耐药化脓性链球菌耐大环内酯类耐大环内酯类-林可霉素类林可霉素类-链阳霉素链阳霉素B B的化脓性链球菌（的化脓性链球菌（MLSBMLSB耐药）耐药）耐大环内酯类耐大环内酯类-林可霉素类林可霉素类-链阳霉素链阳霉素B B的的-溶血性链球菌溶血性链球菌多重耐药阳性球菌红霉素耐药-溶血性链球菌35常见的耐药革兰阴性菌常见的耐药革兰阴性菌大肠杆菌和肺炎克雷伯菌大肠杆菌和肺炎克雷伯菌-2001年，累计有年，累计有150种以上的超广谱种以上的超广谱-内酰内酰胺酶（胺酶（ESBL）绿脓杆菌绿脓杆菌-对抗生素高度多重内源性耐药机制对抗生素高度多重内源性耐药机制-死亡率最高死亡率最高肠杆菌肠杆菌-易发生易发生AmpD基因突变，应用头孢菌素后，基因突变，应用头孢菌素后，产生大量的产生大量的Bush I型型-内酰胺酶导致耐药内酰胺酶导致耐药常见的耐药革兰阴性菌大肠杆菌和肺炎克雷伯菌36不充分初始治疗患者更改抗生素的原因不充分初始治疗患者更改抗生素的原因MRSA=MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌Adapted from Kollef MH,Ward S Chest 1998;113(2):412-420.一项前瞻性单中心队列研究耐氨基糖甙类、耐氨基糖甙类、环丙沙星和环丙沙星和亚胺培南的亚胺培南的革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌10100 02 24 46 68 8N=4423975耐耐3 3代头孢菌素代头孢菌素的革兰阴性杆菌的革兰阴性杆菌 需覆盖需覆盖MRSAMRSA加用万古霉素加用万古霉素需抗真菌需抗真菌/病毒治疗病毒治疗1212141416161818202022222424患者例数不充分初始治疗患者更改抗生素的原因MRSA=耐甲氧西林金黄色37第第 三三 代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后 的的选择作用选择作用G-G-G+G+产产 ESBLESBL 的的大肠杆菌，肺炎克雷大肠杆菌，肺炎克雷伯菌伯 等等高产高产 AMP CAMP C 酶酶的的肠杆菌属菌，枸橼肠杆菌属菌，枸橼酸菌，沙雷氏菌等酸菌，沙雷氏菌等MRSAMRSA，VREVRE，PRPPRSP对三代头孢菌素耐药耐药对第三代头孢菌素及对第三代头孢菌素及酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂耐药耐药碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素 碳青霉烯类抗生素，碳青霉烯类抗生素，第四代头孢菌素第四代头孢菌素 万古霉素万古霉素第第 三三 代头孢菌素代头孢菌素过度使用后过度使用后的的38ESBLs的发现和流行1982年英国发现一株耐头孢他啶的产酸克雷伯菌，与TEM-1相比仅有一个氨基酸的差异1983年德国发现首例 ESLBs的臭鼻克雷伯菌(SHV-2)，与SHV-1相比，仅有一个氨基酸的差异1992年法、英、葡医院分离出的KP中有14%16%产ESBL，而在EC中的比例仅为0.1%ESBLs的发现和流行1982年英国发现一株耐头孢他啶的产酸39ESBLs的发现和流行19921996，美国一医院的EC和KP的检出率分别为 1%和4%；1996年另两家医院ESBL的检出率分别是35%和42%ESBL除南极洲外均有发现。欧洲以TEM-3为主，美国以TEM-10,12,16为主，而SHV-2,5似乎世界内流行1997年瑞士发现SHV亚型韩国报道存在产SHV-11,2的细菌90年代以来，已成为全球性问题ESBLs的发现和流行19921996，美国一医院的EC和40ESBLs的发现和流行 香港：90年：ECO(1.6%)KL-(2.8%)EN-(24.1%)95年：ECO(2.6%)KL-(10.8%)EN-(22.7%)广州：95年：ECO，KPN(5%，ICU，默沙东)96年：ECO(18%)KPN(19%)EN-(16%)98年：ECO(40%)KPN(38%)EN-(38%)2000年后？ESBLs的发现和流行 香港：41 北京：北京：CTX-M-3，11上海：上海：CTX-M-3广州：广州：CTX-M-3，11杭杭州州：CTX-M-3，9，13，14，15，22 中国中国ESBL的主要基因型的主要基因型 北京：CTX-M-3，11 中国ESBL的主要基因型42ESBL 基本概念细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感对酶抑制剂敏感ESBL 基本概念细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、43ESBLs的基本概念主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生；为丝氨酸蛋白酶衍生物，水解内酰胺环体外试验：对三代头孢和氨曲南抑菌环缩小，但不一定在耐药范围加入克拉维酸可使抑菌环扩大临床对内酰胺类耐药，对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感由质粒介导，往往由普通的内酰胺酶基因(TEM-1、TEM-2、SHV-1)突变而来，能水解氧亚氨基-b-内酰胺抗生素，目前已有两百多种，多重耐药ESBLs的基本概念主要由克雷伯菌和大肠埃希菌产生；为丝氨酸44ESBLs的靶抗生素头孢泊肟(cefpodoxime)(CPD)*安曲南(aztreonam)(ATM)头孢他啶(ceftazidime)(CAZ)头孢噻肟(cefotaxime)(CTX)头孢曲松(ceftriaxone)(CRO)ESBLs的靶抗生素头孢泊肟(cefpodoxime)(CP45ESBLs的代表性菌株大肠埃希菌肺炎克雷伯菌粘质沙雷菌弗劳地枸橼酸菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌等ESBLs的代表性菌株大肠埃希菌46广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和窄谱头孢菌素(一、二代头孢)，三代头孢菌素对其稳定 ESBLs能分解三代头孢(头孢噻肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松)以及单环酰胺类的氨曲南，但大多数产ESBLs菌株对复合三代头孢(如舒普深)敏感，几乎所有产ESBLs菌株对泰能敏感产ESBLs菌株的耐药特点广谱酶(TEM-1，TEM-2，SHV-1)主要灭活青霉素和47 头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株产生ESBL的病人53%曾经在前一个月使用过头孢他啶在ESBL爆发流行之前头孢他啶的用量是以前的六倍头孢他啶治疗中性粒细胞减少性发热的儿科肿瘤病房发生ESBL爆发流行 Ann Intern Med 1993选择产生ESBLs的危险因素 头孢他啶可以选择出产生ESBLs的菌株48 ESBL基因型已经发现了150多种TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型10 ESBL基因型已经发现了150多种TEM 6549产ESBL的大肠杆菌、克雷伯菌的敏感性*抗生素大肠杆菌 克雷伯菌属ESBL(+)ESBL(-)ESBL(+)ESBL(-)菌株数7117244106泰能100100100100美唑88929486西叮70838660他啶76959097吡肟89948897氨曲南9932190噻肟191089曲松293093*数据来源于协和医院ddst method产ESBL的大肠杆菌、克雷伯菌的敏感性*抗生素大肠杆菌50产ESBL大肠、克雷伯的敏感性*（%）抗生素Eco.KpnESBL(+)ESBL(-)ESBL(+)ESBL(-)菌株数7117244106 阿米85948299舒普深19944295派拉035063特治星56897991特美叮7632083环丙20447586*数据来源于协和医院产ESBL大肠、克雷伯的敏感性*（%）抗生素Eco.51AmpCAmpC酶水解以下抗生素：酶水解以下抗生素：青霉素类青霉素类 耐药耐药头霉素类头霉素类 耐药耐药1,2,31,2,3代头孢菌素类代头孢菌素类 耐药耐药 单环类单环类 耐药耐药加酶抑制剂复合药加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）耐药耐药 可分为诱导型，结构型和质粒型。可分为诱导型，结构型和质粒型。什么是什么是AmpCAmpC酶？酶？AmpC酶水解以下抗生素：什么是AmpC酶？52 诱导型诱导型AmpCAmpC酶酶亚胺培南或头孢西丁头孢他啶 诱导型AmpC酶亚胺培南头孢他啶535 5种抗生素对种抗生素对 60 60株株 耐头孢他啶的耐头孢他啶的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的活性S%5种抗生素对 60株 耐头孢他啶的肠杆菌属和枸橼酸杆菌属的546种抗微生物药对种抗微生物药对109株肠杆菌属的活性株肠杆菌属的活性药名药名 敏感敏感 耐药耐药 MIC50 MIC90 亚胺培南亚胺培南 100 0 0.32 4头孢吡肟头孢吡肟 89 6 0.38 12头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 69 16 2 96头孢他啶头孢他啶 64 28 2 512 头孢曲松头孢曲松 55 35 2 512 哌拉西林哌拉西林 51 46 16 512 Yingchun Xu,Minjun Chen etal.Diagn Microbiol Infect Dis 1999;35:135-142 6种抗微生物药对109株肠杆菌属的活性药名 敏55ESBL AmpC吴伟元，陈民钧等。中国临床药理学杂志，2001,70:104-10914株阴沟肠杆菌耐药株对10种抗生素的MIC（g/ml）56 9090的基因与的基因与阴沟肠杆菌的阴沟肠杆菌的AmpCAmpC同同源源肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌质粒介导的质粒介导的MIRMIR1 1酶酶传播传播水解：头孢西丁头孢他啶头孢噻肟头孢曲松1988年美国年美国Papanicolaou质粒型质粒型AmpC酶酶 90的基因与肺炎克雷伯菌质粒介导的MIR1酶传57抗生素治疗失败的原因分析教材课件58如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌产生质粒产生质粒 AmpC 酶酶？头孢西丁或头孢美唑R三代头孢菌素R/I/S加酶抑制剂类R/I/S头孢吡肟S碳青霉烯类S如何推测大肠杆菌和肺炎克雷伯菌头孢西丁或头孢美唑R59ESBL与与AmpC 的差别的差别 ESBL 高产高产AmpC 质粒质粒AmpC SSBL 酶膜蛋白酶膜蛋白 碳青霉烯类碳青霉烯类SS S S R头孢吡肟头孢吡肟S/I/RS S S/I/R R酶抑制复合药酶抑制复合药sR r R R三代头孢菌素三代头孢菌素R/I/s R R/I/s R R头霉菌素头霉菌素SR R R R主要主要 细菌：细菌：肺克肺克阴沟阴沟 肺克肺克 大肠大肠 嗜麦芽嗜麦芽大肠大肠枸橼酸枸橼酸 大肠大肠 肺克肺克 鲍曼鲍曼 沙雷沙雷 沙门菌沙门菌 绿脓绿脓绿脓绿脓 ESBL与AmpC 的差别 60 肠杆菌属肠杆菌属 沙雷菌属沙雷菌属 枸橼酸菌属等的治疗建议枸橼酸菌属等的治疗建议产诱导型产诱导型AmpC酶酶：头孢吡肟头孢吡肟,头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦，哌拉舒巴坦，哌拉-他唑巴坦他唑巴坦,头孢他啶头孢他啶,碳青酶烯类碳青酶烯类,氟喹诺酮类氟喹诺酮类产结构型产结构型AmpC酶酶：头孢吡肟头孢吡肟，碳青酶烯类，氟喹诺酮类，碳青酶烯类，氟喹诺酮类产产ESBL：碳青霉烯类，哌酮：碳青霉烯类，哌酮-舒巴坦舒巴坦,哌拉哌拉-他唑巴坦他唑巴坦,头孢吡肟头孢吡肟（CTX-M），氟喹诺酮），氟喹诺酮产产SSBL：碳青酶烯类，碳青酶烯类，头孢吡肟头孢吡肟，氟喹诺酮类，氟喹诺酮类 或联合阿米卡星或联合阿米卡星 产诱导型AmpC酶：61抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素影响抗生素吸收的因素影响抗生素吸收的因素影响抗生素吸收的因素肠道运功能影响吸收肠道运功能影响吸收蠕动过快蠕动过快腹泻腹泻 呕吐呕吐肠系膜动脉血流量减少肠系膜动脉血流量减少动脉血压下降动脉血压下降药物颗大小药物颗大小抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素肠道运功能影响吸收62抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素影响抗生素吸收的因素影响抗生素吸收的因素影响抗生素吸收的因素理化因素理化因素与食物相互作用与食物相互作用与其他药物相互作用与其他药物相互作用如喹酮诺类如喹酮诺类二价阳离子铝、镁二价阳离子铝、镁肌注肌注肌肉血供肌肉血供血压下降血压下降抗生素治疗失败的原因影响抗生素吸收的因素理化因素63施复捷口服吸收率高且不受食物影响口服吸收率(%)施复捷施复捷头孢克洛头孢克洛头孢呋辛酯头孢呋辛酯食物对口服吸收率的影响*资料来源：实用抗菌药物学1998，第二版；头孢丙烯药物说明书；头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。施复捷口服吸收率高且不受食物影响口服吸收率(%)施复捷头孢克64施复捷血峰浓度不受食物影响食物对药物血峰浓度的影响（口服500mg）血峰浓度血峰浓度 mg/L施复捷施复捷头孢克洛头孢克洛头孢呋辛酯头孢呋辛酯*资料来源：实用抗菌药物学1998，第二版；头孢丙烯药物说明书；头孢克洛药物说明书；头孢呋辛酯药物说明书。施复捷血峰浓度不受食物影响食物对药物血峰浓度的影响（口服5065施复捷的药代动力学特点口服吸收率高达95，胃肠道副反应发生率低。在二代口服头孢菌素中，唯有施复捷的吸收率和血峰浓度不受食物影响。血浆半衰期1.3小时，组织穿透性佳；组织半衰期4.5小时，确保更长的体内有效药物浓度持续时间。尿中药物浓度(口服500mg)可达到1000mg/L（头孢克洛为900mg/L），远超过常见致病菌MIC值。施复捷的药代动力学特点口服吸收率高达95，胃肠道副反应发生66抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因 抗生素的剂量不足抗生素的剂量不足抗生素的剂量不足抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期不注意药物的半衰期给药给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药抗生素治疗失败的原因 抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素67TMIC 模式图时间（时间（H）抗菌抗菌抗菌抗菌MICMICTTMICMIC血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度（mg/Lmg/L）TMIC给药间隔给药间隔给药间隔给药间隔(h)(h)x 100%=x 100%=?药物浓度时间曲线药物浓度时间曲线T TMICMIC(h)(h)T TMICMIC大于给药间隔的大于给药间隔的40%40%，则可达到大于则可达到大于85%85%的临床疗的临床疗效效TMIC 模式图时间（H）抗菌MICTMIC血药浓度（m68二代口服头孢菌素常用剂量给药后二代口服头孢菌素常用剂量给药后对肺炎链球菌的对肺炎链球菌的PK/PDPK/PD*Current Infectious Disease Reports 2001,3:29248402640.25500mg bid头孢呋辛酯头孢呋辛酯268452820.25500mg bid头孢丙烯头孢丙烯064016521.00500mg tid头孢克洛头孢克洛TMIC%MIC90TMIC%MIC90TMIC%MIC90PRSPPISPPSSP给药方给药方案案抗生素抗生素二代口服头孢菌素常用剂量给药后对肺炎链球菌的PK/PD*69抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因 抗生素的剂量不足抗生素的剂量不足抗生素的剂量不足抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素不注意药物的半衰期不注意药物的半衰期给药给药间隔不正确浓度依赖性抗生素低剂量多次给药抗生素治疗失败的原因 抗生素的剂量不足时间依赖性抗生素70抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因 出现并发症出现并发症脓胸脓胸迁徙性病灶迁徙性病灶脓疡脓疡脓肿形成脓肿形成肺炎旁渗出肺炎旁渗出抗生素治疗失败的原因 出现并发症脓胸71抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因 药物热药物热用药后用药后7-10天出现天出现停药后停药后2-3天体温可正常天体温可正常多伴皮疹多伴皮疹(固定性红斑、麻疹样或猩红固定性红斑、麻疹样或猩红热样皮疹、多形性红斑、脱脂性皮炎等热样皮疹、多形性红斑、脱脂性皮炎等)可伴过敏症状可伴过敏症状(如关节肿痛、淋巴结肿如关节肿痛、淋巴结肿大、血管神经性水肿等大、血管神经性水肿等)几乎所有的药物都可引起药物热几乎所有的药物都可引起药物热抗生素治疗失败的原因 药物热用药后7-10天出现72抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因 宿主宿主因素年龄年龄基础疾病基础疾病免疫功能低下免疫功能低下抗生素治疗失败的原因 宿主因素年龄73呼吸机相关呼吸机相关HAPHAP患者死亡率的相关因素患者死亡率的相关因素变量变量 高危情况之种类高危情况之种类 相关相关OROR值值 95%95%可信区间可信区间 P P值值潜在疾病潜在疾病UF/RFUF/RF 8.84 3.62-22.22 0.0018 8.84 3.62-22.22 0.0018急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭是是 11.94 4.75-30 11.94 4.75-30 0.0065 0.0065恶化恶化休克休克存在存在 2.83 1.41-6.78 2.83 1.41-6.78 0.016 0.016抗生素治疗抗生素治疗不恰当不恰当 5.81 2.70-12.48 0.02 5.81 2.70-12.48 0.02ICUICU非心脏手术非心脏手术 3.36 1.70-6.71 3.36 1.70-6.71 0.06 0.06UF=UF=最终结局为死亡的潜在疾病；最终结局为死亡的潜在疾病；RF=RF=迅速引起死亡的潜在疾病；迅速引起死亡的潜在疾病；ARFARF急性呼吸衰竭急性呼吸衰竭Adapted from Torres A et al Am Rev Respir Dis 1990;142:523-528.一项前瞻性研究：呼吸机相关HAP患者死亡率的相关因素变量 高危74Independent Risk Factors for Hospital Mortality*Includes logistic regression model,where hospital mortality is the dependent outcome varible and the study population was the entire patient cohort(n=2000).+AOR=adjusted odds ratio.Independent Risk Factors for H75抗生素治疗失败的原因抗生素治疗失败的原因影响患者依从性的因素影响患者依从性的因素影响患者依从性的因素影响患者依从性的因素不良反应不良反应使用次数过多使用次数过多过敏反应过敏反应肠道菌群紊乱肠道菌群紊乱抗生素治疗失败的原因影响患者依从性的因素不良反应76患者的依从性患者的依从性服用次数服用次数QD=BIDTIDQID药物副作用药物副作用胃肠胃肠中枢中枢过敏过敏肝肾毒性肝肾毒性患者的依从性服用次数77降低抗生素治疗失败的策略降低抗生素治疗失败的策略明确感染的诊断明确感染的诊断治疗前尽可能进行细菌培养和药敏试验治疗前尽可能进行细菌培养和药敏试验经验性治疗危重病病人应强调用药早期、及时经验性治疗危重病病人应强调用药早期、及时选择抗菌谱广、强效的抗生素选择抗菌谱广、强效的抗生素通常经验性治疗一般疗程通常经验性治疗一般疗程1周，进一步抗感染周，进一步抗感染应根据病菌培养结果采用针对性治疗，过长时应根据病菌培养结果采用针对性治疗，过长时间的广谱抗菌会促使真菌感染间的广谱抗菌会促使真菌感染降低抗生素治疗失败的策略明确感染的诊断79抗生素治疗失败需要考虑什么抗生素治疗失败需要考虑什么致病菌致病菌宿主宿主药物药物诊断诊断抗生素治疗失败需要考虑什么致病菌宿主药物诊断80谢谢 谢谢谢 谢81