新药的发现策略与方法课件

新药发现的策略与方法新药发现的策略与方法一、新药发现的历史沿革一、新药发现的历史沿革 1 1 1 1、史前阶段、史前阶段、史前阶段、史前阶段 药物是精神的附属品药物是精神的附属品药物是精神的附属品药物是精神的附属品 2 2 2 2、本草阶段、本草阶段、本草阶段、本草阶段 确立了药物的物质属性确立了药物的物质属性确立了药物的物质属性确立了药物的物质属性 (1)(1)(1)(1)西方传统医学理论：西方传统医学理论：西方传统医学理论：西方传统医学理论：“风、火、水、土风、火、水、土风、火、水、土风、火、水、土”四元素，四元素，四元素，四元素，“冷、热、干、湿冷、热、干、湿冷、热、干、湿冷、热、干、湿”四性，四性，四性，四性，“黑胆黑胆黑胆黑胆汁、黄胆汁、血液、粘液汁、黄胆汁、血液、粘液汁、黄胆汁、血液、粘液汁、黄胆汁、血液、粘液”四体液病理学说。四体液病理学说。四体液病理学说。四体液病理学说。四元素与四性相互作用，决定四种体液。四元素与四性相互作用，决定四种体液。四元素与四性相互作用，决定四种体液。四元素与四性相互作用，决定四种体液。盖盖盖盖仑方剂仑方剂仑方剂仑方剂与放血疗法。与放血疗法。与放血疗法。与放血疗法。（2 2 2 2）中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学中国传统医学理论：阴阳五行相生相克学说。说。说。说。神农本草经神农本草经神农本草经神农本草经与刮痧、拔火罐、针灸。与刮痧、拔火罐、针灸。与刮痧、拔火罐、针灸。与刮痧、拔火罐、针灸。一、新药发现的历史沿革一、新药发现的历史沿革 3 3、近代药学阶段、近代药学阶段、近代药学阶段、近代药学阶段 分离天然药物的化学分离天然药物的化学分离天然药物的化学分离天然药物的化学成分成分成分成分 一、新药发现的历史沿革一、新药发现的历史沿革4 4、现代药学阶段、现代药学阶段、现代药学阶段、现代药学阶段 生命科学主宰药学生命科学主宰药学生命科学主宰药学生命科学主宰药学 巴士德灭菌法巴士德灭菌法巴士德灭菌法巴士德灭菌法 科赫发现致病菌（科赫发现致病菌（科赫发现致病菌（科赫发现致病菌（19061906获诺贝尔医学奖）获诺贝尔医学奖）获诺贝尔医学奖）获诺贝尔医学奖）艾立希提出化学受体概念，发现艾立希提出化学受体概念，发现艾立希提出化学受体概念，发现艾立希提出化学受体概念，发现606606 磺胺类抗菌药问世磺胺类抗菌药问世磺胺类抗菌药问世磺胺类抗菌药问世 弗来明偶然发现青霉素弗来明偶然发现青霉素弗来明偶然发现青霉素弗来明偶然发现青霉素 生化药物异军突起生化药物异军突起生化药物异军突起生化药物异军突起(班廷发现胰岛素）班廷发现胰岛素）班廷发现胰岛素）班廷发现胰岛素）生物制药、基因工程药物崭露头角生物制药、基因工程药物崭露头角生物制药、基因工程药物崭露头角生物制药、基因工程药物崭露头角 从清末到今日，中医中药的是是非非从清末到今日，中医中药的是是非非从清末到今日，中医中药的是是非非从清末到今日，中医中药的是是非非二、药物靶标与新药发现二、药物靶标与新药发现1836 1836 1836 1836 推测肾脏病与高血压有关推测肾脏病与高血压有关推测肾脏病与高血压有关推测肾脏病与高血压有关1898 1898 1898 1898 肾提取物有加压物质肾提取物有加压物质肾提取物有加压物质肾提取物有加压物质1956 1956 1956 1956 分离出血管紧张素分离出血管紧张素分离出血管紧张素分离出血管紧张素IIIIIIII1957 1957 1957 1957 合成出血管紧张素合成出血管紧张素合成出血管紧张素合成出血管紧张素IIIIIIII1971 1971 1971 1971 发现肽类血管紧张素发现肽类血管紧张素发现肽类血管紧张素发现肽类血管紧张素IIIIIIII受体拮抗受体拮抗受体拮抗受体拮抗剂剂剂剂1972 1972 1972 1972 发现肽类发现肽类发现肽类发现肽类ACEACEACEACE抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂1975 1975 1975 1975 发现卡托普利发现卡托普利发现卡托普利发现卡托普利1988 1988 1988 1988 发现氯沙坦发现氯沙坦发现氯沙坦发现氯沙坦二、药物靶标与新药发现二、药物靶标与新药发现 194719471967 NIH1967 NIH关于冠心病的关于冠心病的流行病学调查流行病学调查,发现胆固醇是冠发现胆固醇是冠心病的罪魁祸首。心病的罪魁祸首。196819681974 1974 美、日、意、荷、美、日、意、荷、芬、希腊、南斯拉夫联合流行芬、希腊、南斯拉夫联合流行病学调查，进一步证实胆固醇病学调查，进一步证实胆固醇是冠心病的罪魁祸首。是冠心病的罪魁祸首。197219721974 1974 证实羟甲基戊二酰证实羟甲基戊二酰辅酶辅酶A A还原酶是胆固醇合成的限还原酶是胆固醇合成的限速酶。速酶。1976 1976 发现美伐他汀。发现美伐他汀。三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 1 1、意外发现、意外发现 60 60 60 60 年代，年代，年代，年代，RosenborgRosenborgRosenborgRosenborg发现铂电极周围发现铂电极周围发现铂电极周围发现铂电极周围的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，的铂电解产物能抑制大肠杆菌的繁殖，但不影响其生长。但不影响其生长。但不影响其生长。但不影响其生长。1969196919691969，证实顺铂有，证实顺铂有，证实顺铂有，证实顺铂有抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问抑瘤效应，而后，顺铂类抗肿瘤药问世。世。世。世。铂铂配合物配合物 cisplatincisplatin三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 1 1、意外发现、意外发现 80808080年代，刘耕陶等希望合成五味子丙年代，刘耕陶等希望合成五味子丙年代，刘耕陶等希望合成五味子丙年代，刘耕陶等希望合成五味子丙素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定素，用于治疗肝炎，但由于结构鉴定错误，合成了其中间体联苯双酯，后错误，合成了其中间体联苯双酯，后错误，合成了其中间体联苯双酯，后错误，合成了其中间体联苯双酯，后来，成为降转氨酶新药，而五味子丙来，成为降转氨酶新药，而五味子丙来，成为降转氨酶新药，而五味子丙来，成为降转氨酶新药，而五味子丙素并无作用。素并无作用。素并无作用。素并无作用。联苯双酯联苯双酯三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 2 2、药物筛选、药物筛选 （1 1 1 1）原始时期的筛选）原始时期的筛选）原始时期的筛选）原始时期的筛选 神农尝百草神农尝百草神农尝百草神农尝百草 （2 2 2 2）传统药物筛选）传统药物筛选）传统药物筛选）传统药物筛选 由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，由于发现偶氮染料百浪多息有抗菌作用，故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺故对各种偶氮染料进行广筛，发现了磺胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、胺类抗菌药物。此外还有培养细胞筛选、离体组织器官筛选、动物模型筛选。离体组织器官筛选、动物模型筛选。离体组织器官筛选、动物模型筛选。离体组织器官筛选、动物模型筛选。百浪多百浪多息息prontosilprontosil三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 2 2 2 2、药物筛选、药物筛选、药物筛选、药物筛选 （3 3 3 3）高通量筛选）高通量筛选）高通量筛选）高通量筛选 分子和细胞水平筛选模型建立分子和细胞水平筛选模型建立分子和细胞水平筛选模型建立分子和细胞水平筛选模型建立 样品库的建立和样品制备技术样品库的建立和样品制备技术样品库的建立和样品制备技术样品库的建立和样品制备技术 自动化操作技术自动化操作技术自动化操作技术自动化操作技术 实验结果的检测实验结果的检测实验结果的检测实验结果的检测 筛选数据的获得筛选数据的获得筛选数据的获得筛选数据的获得 数据处理数据处理数据处理数据处理 结果分析和先导化合物或候选药物的确定结果分析和先导化合物或候选药物的确定结果分析和先导化合物或候选药物的确定结果分析和先导化合物或候选药物的确定三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 3 3 3 3、定向发掘、定向发掘、定向发掘、定向发掘（1 1 1 1）从已知药理作用的植物中分离有）从已知药理作用的植物中分离有）从已知药理作用的植物中分离有）从已知药理作用的植物中分离有效成分效成分效成分效成分吗啡吗啡morphinemorphine镇痛新镇痛新pentazocinepentazocine哌替哌替啶啶pethidinepethidine三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 3 3 3 3、定向发掘、定向发掘、定向发掘、定向发掘（2 2 2 2）已知生化物质为基础发现先导化）已知生化物质为基础发现先导化）已知生化物质为基础发现先导化）已知生化物质为基础发现先导化合物合物合物合物组胺组胺histaminehistamine西咪替丁西咪替丁ximetidineximetidine三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 3 3 3 3、定向发掘、定向发掘、定向发掘、定向发掘（2 2 2 2）已知生化物质为基础发现先导化）已知生化物质为基础发现先导化）已知生化物质为基础发现先导化）已知生化物质为基础发现先导化合物合物合物合物5-5-羟色胺羟色胺serotoninserotonin吲哚美辛吲哚美辛 indomethacinindomethacin三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 4 4、药物设计、药物设计 （1 1）已知受体三维结构已知受体三维结构天冬氨酸蛋白水解酶水解天冬氨酸蛋白水解酶水解HIVHIV蛋白肽键示意图蛋白肽键示意图取代环脲能和酶中的底物结合部取代环脲能和酶中的底物结合部位结合，阻断酶的水解功能位结合，阻断酶的水解功能三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 4 4、药物设计、药物设计（1 1）已知受体三维结构已知受体三维结构天冬氨酸天冬氨酸蛋白水蛋白水解酶药效团的空解酶药效团的空间距离间距离计算机搜索化合物三维数据库，发计算机搜索化合物三维数据库，发现取代双香豆素对该酶有强效现取代双香豆素对该酶有强效三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 4 4、药物设计、药物设计（1 1）已知受体三维结构已知受体三维结构 三维结构搜索法三维结构搜索法三维结构搜索法三维结构搜索法 模板定位法模板定位法模板定位法模板定位法 原子生长法原子生长法原子生长法原子生长法 分子碎片法分子碎片法分子碎片法分子碎片法 动力学计算法动力学计算法动力学计算法动力学计算法三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 4 4、药物设计、药物设计（2 2）未知受体三维结构未知受体三维结构H H1 1受体阻滞药的三维药效基团受体阻滞药的三维药效基团苯海拉苯海拉明明diphenhydraminediphenhydramine特菲那定特菲那定 terfenadineterfenadine三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 4 4、药物设计、药物设计（2 2）未知受体三维结构未知受体三维结构 活性类似物法活性类似物法活性类似物法活性类似物法 药效基团模型法药效基团模型法药效基团模型法药效基团模型法 假想受体点阵法假想受体点阵法假想受体点阵法假想受体点阵法 分子形状法分子形状法分子形状法分子形状法 比较分子场法比较分子场法比较分子场法比较分子场法三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 4 4、药物设计、药物设计（3 3）从代谢物中发现先导化合物）从代谢物中发现先导化合物保泰松保泰松代谢产物代谢产物1 1代谢产物代谢产物2 2磺吡酮磺吡酮silfinpyrazonesilfinpyrazone(抗痛凤药）抗痛凤药）代谢产物代谢产物1 1抗炎作用强抗炎作用强代谢产物代谢产物2 2促进尿酸排泄促进尿酸排泄三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 4 4、药物设计、药物设计（4 4）从药物的副作用中寻找先导）从药物的副作用中寻找先导化合物化合物磺胺异丙嗪二唑，在临床使磺胺异丙嗪二唑，在临床使用时，发现有降血糖副作用用时，发现有降血糖副作用格列吡嗪格列吡嗪 glipizideglipizide格列齐特格列齐特 gliclazidegliclazide三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 5 5 5 5、先导化合物优化、先导化合物优化、先导化合物优化、先导化合物优化 （1 1 1 1）天然化合物简化天然化合物简化天然化合物简化天然化合物简化 吗啡吗啡 吗啡喃类吗啡喃类 苯并吗啡烷类苯并吗啡烷类 哌替定哌替定三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 5 5 5 5、先导化合物优化、先导化合物优化、先导化合物优化、先导化合物优化（2 2 2 2）合成类似物）合成类似物）合成类似物）合成类似物 日本武田公司发现日本武田公司发现日本武田公司发现日本武田公司发现AngIIAngIIAngIIAngII受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂受体拮抗剂S8308S8308S8308S8308 美国度邦公司进行类似物研究，发现美国度邦公司进行类似物研究，发现美国度邦公司进行类似物研究，发现美国度邦公司进行类似物研究，发现氯沙坦氯沙坦氯沙坦氯沙坦Lead compoundS-8307 X=Cl IC50=40mS-8308 X=NO2 IC50=15mEXP6155 IC50=1.2mED30(i.v)=10 mg/kgEXP6803 IC50=0.12mED30(i.v)=11 mg/kgEXP6803 IC50=0.23mED30(i.v)=3.7 mg/kgED30(p.o.)=11 mg/kgLosartan IC50=0.12mED30(i.v)=0.8 mg/kgED30(p.o.)=0.59 mg/kg三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 5 5 5 5、先导化合物优化、先导化合物优化、先导化合物优化、先导化合物优化（3 3 3 3）连接两个药物或药效基团）连接两个药物或药效基团）连接两个药物或药效基团）连接两个药物或药效基团 瑞士瑞士瑞士瑞士RocheRocheRocheRoche公司研制的公司研制的公司研制的公司研制的Ro-23-9424Ro-23-9424Ro-23-9424Ro-23-9424由由由由氟罗沙星和头孢噻肟二药连接而成氟罗沙星和头孢噻肟二药连接而成氟罗沙星和头孢噻肟二药连接而成氟罗沙星和头孢噻肟二药连接而成三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 5 5 5 5、先导化合物优化、先导化合物优化、先导化合物优化、先导化合物优化（4 4 4 4）定量构效关系）定量构效关系）定量构效关系）定量构效关系QSARQSARQSARQSAR 日本人古贺弘等以日本人古贺弘等以日本人古贺弘等以日本人古贺弘等以4 4 4 4喹诺酮喹诺酮喹诺酮喹诺酮3 3 3 3羧酸为基础羧酸为基础羧酸为基础羧酸为基础，以，以，以，以R1,R6,R7,R8R1,R6,R7,R8R1,R6,R7,R8R1,R6,R7,R8H H H H为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数，进为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数，进为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数，进为先导，引入不同取代基，以对大肠杆菌的抑菌活性为指数，进行构效关系研究，研发出诺氟沙星。行构效关系研究，研发出诺氟沙星。行构效关系研究，研发出诺氟沙星。行构效关系研究，研发出诺氟沙星。4 4喹诺酮喹诺酮3 3羧酸羧酸诺氟沙诺氟沙星星 norfloxaxinnorfloxaxin三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 5 5 5 5、先导化合物优化、先导化合物优化、先导化合物优化、先导化合物优化（5 5 5 5）三维定量构效关系）三维定量构效关系）三维定量构效关系）三维定量构效关系3D3D3D3DQSARQSARQSARQSAR 三、新药发现的主要途径三、新药发现的主要途径 6 6、生物药物、生物药物（1)1)生化药物生化药物（2)2)基因工程药物基因工程药物（3)3)基因药物基因药物（4)4)抗体及疫苗抗体及疫苗（5)5)诊断试剂诊断试剂四、创新药物的类型四、创新药物的类型1 1、改变药物应用形式的创新药物、改变药物应用形式的创新药物、改变药物应用形式的创新药物、改变药物应用形式的创新药物 （1 1）新剂型，（）新剂型，（）新剂型，（）新剂型，（2 2）新复方制剂）新复方制剂）新复方制剂）新复方制剂 2 2、部分创新药物、部分创新药物、部分创新药物、部分创新药物 （1 1）作用机制相同而化学结构不同）作用机制相同而化学结构不同）作用机制相同而化学结构不同）作用机制相同而化学结构不同 如：硝苯吡啶和地尔硫唑如：硝苯吡啶和地尔硫唑如：硝苯吡啶和地尔硫唑如：硝苯吡啶和地尔硫唑 （2 2）作用机理相同而且化学结构与）作用机理相同而且化学结构与）作用机理相同而且化学结构与）作用机理相同而且化学结构与已知药物类似已知药物类似已知药物类似已知药物类似 如：青霉素和半合成如：青霉素和半合成如：青霉素和半合成如：青霉素和半合成青霉素青霉素青霉素青霉素,络沙坦的发现络沙坦的发现络沙坦的发现络沙坦的发现 （3 3）药物的新作用）药物的新作用）药物的新作用）药物的新作用 如：伟哥治疗如：伟哥治疗如：伟哥治疗如：伟哥治疗阳痿，阿司匹林治疗心血管系统疾病阳痿，阿司匹林治疗心血管系统疾病阳痿，阿司匹林治疗心血管系统疾病阳痿，阿司匹林治疗心血管系统疾病四、创新药物的类型四、创新药物的类型 3 3、完全创新药物、完全创新药物、完全创新药物、完全创新药物 （1 1）独特的适应症）独特的适应症）独特的适应症）独特的适应症 可治疗缺乏有效可治疗缺乏有效可治疗缺乏有效可治疗缺乏有效治疗药物的疾病治疗药物的疾病治疗药物的疾病治疗药物的疾病 （2 2）独特的作用机理）独特的作用机理）独特的作用机理）独特的作用机理 比如神经元比如神经元比如神经元比如神经元凋亡的机理，神经元、心肌细胞再生凋亡的机理，神经元、心肌细胞再生凋亡的机理，神经元、心肌细胞再生凋亡的机理，神经元、心肌细胞再生的机理的机理的机理的机理 （3 3）新的作用靶点）新的作用靶点）新的作用靶点）新的作用靶点 人类基因组计人类基因组计人类基因组计人类基因组计划和蛋白组学将导致新药物靶点发现划和蛋白组学将导致新药物靶点发现划和蛋白组学将导致新药物靶点发现划和蛋白组学将导致新药物靶点发现 （4 4）新化学结构）新化学结构）新化学结构）新化学结构 如头孢类抗生素对如头孢类抗生素对如头孢类抗生素对如头孢类抗生素对于青霉素类抗生素于青霉素类抗生素于青霉素类抗生素于青霉素类抗生素 （5 5）其他）其他）其他）其他 如代谢方式不同的药物如代谢方式不同的药物如代谢方式不同的药物如代谢方式不同的药物五、发现药物靶标的主要方法五、发现药物靶标的主要方法 1 1、分子流行病学调查、分子流行病学调查 2 2、人类遗传学研究、人类遗传学研究 3 3、人类功能基因组学、人类功能基因组学 4 4、蛋白组学、蛋白组学 5 5、生物信息学、生物信息学 6 6、药理学（最重要的途径）、药理学（最重要的途径）7 7、模式动物、模式动物六、创新药物研发的基本过程六、创新药物研发的基本过程 1 1 1 1、疾病分子靶标的发现、疾病分子靶标的发现、疾病分子靶标的发现、疾病分子靶标的发现 2 2 2 2、药物靶标的选择、药物靶标的选择、药物靶标的选择、药物靶标的选择 3 3 3 3、筛选模型的构建、筛选模型的构建、筛选模型的构建、筛选模型的构建 4 4 4 4、活性筛选、发现先导化合物、活性筛选、发现先导化合物、活性筛选、发现先导化合物、活性筛选、发现先导化合物 5 5 5 5、确定候选药物、确定候选药物、确定候选药物、确定候选药物 6 6 6 6、制药工艺研究（合成工艺、制剂工、制药工艺研究（合成工艺、制剂工、制药工艺研究（合成工艺、制剂工、制药工艺研究（合成工艺、制剂工艺）艺）艺）艺）7 7 7 7、临床前评价（质量控制、药效学、临床前评价（质量控制、药效学、临床前评价（质量控制、药效学、临床前评价（质量控制、药效学、毒理学、药代动力学、一般药理学）毒理学、药代动力学、一般药理学）毒理学、药代动力学、一般药理学）毒理学、药代动力学、一般药理学）8 8 8 8、临床评价（、临床评价（、临床评价（、临床评价（IIVIIVIIVIIV期临床试验）期临床试验）期临床试验）期临床试验）振振兴兴民民族族制制药药工工业业祝祝大家学业有成大家学业有成