成人ALL治疗探讨医学课件

成人成人ALL治疗探讨治疗探讨1成人成人ALL治疗探讨治疗探讨1概概 况况过去过去5050年，儿童年，儿童ALLALL由中位生存由中位生存2 2个月提高到长期总个月提高到长期总生存（生存（OSOS）80%80%。成人成人ALLALL，6060岁的长期总生存（岁的长期总生存（OSOS）30-40%30-40%；6060岁的长期总生存（岁的长期总生存（OSOS）不到）不到10%10%-Jacob M Rowe,BLOOD,2005 2概概 况况过过去去50年，儿童年，儿童ALL由中位生存由中位生存2个月提高到个月提高到长长期期总总细胞遗传学：独立的预后因素细胞遗传学：独立的预后因素最重要的遗传学异常：最重要的遗传学异常：ph,t(9;22),ph,t(9;22),累及累及BCRBCR和和ABLABL基因。基因。其他主要的遗传学异常：其他主要的遗传学异常：异位（异位（Translocation)Translocation)t(4;11),t(4;11),累及累及MLLMLL基因基因 t(1;19)t(1;19)t(10;14)t(10;14)结构异常（结构异常（Structural abnormal):9pStructural abnormal):9p、6g6g、12p12p预后因素预后因素/危险因子危险因子（Prognostic/risk factor)3细细胞胞遗传遗传学：独立的学：独立的预预后因素后因素预预后因素后因素/危危险险因子（因子（Prognos发生频率与发生频率与5 5年年EFSEFS 儿童儿童 成人成人 频率频率 EFS 频率频率 EFSPh+3%20-25%30%10%MLL 1-2%40-50%7%20%TEL/AML 20%90%2%N/AHyperdiploid 25%5%-ASH 20064发发生生频频率与率与5年年EFS 年龄：重要预后因素年龄：重要预后因素 儿童（儿童（60）青少年青少年ALL 5年年EFS约约50（3480）Dana-Farber(1991-2000）：）：n=844 (1-18岁）岁）5年年EFS:1-10岁岁 85%10-15岁岁 77%15-18岁岁 78%（P=0.1)-ASH 2006预后因素预后因素/危险因子危险因子（2）5年年龄龄：重要：重要预预后因素后因素预预后因素后因素/危危险险因子（因子（2）5初诊时白细胞数：重要预后因素初诊时白细胞数：重要预后因素 B-ALL:30109/L T-ALL:100109/L -Hoelzer D,Blood,1988 -Hunault M,Blood,2004预后因素预后因素/危险因子危险因子（3）6预预后因素后因素/危危险险因子（因子（3）6免疫表型：免疫表型：频率与频率与5年年EFS 儿童儿童 成人成人 频率频率 EFS 频率频率 EFST 10-15%75-80%20-25%45-55%Mature B 1-2%3-5%Pre B 80%30-40%-ASH 2006传统认为免疫表型与预后相关。随着分子诊断技术的进传统认为免疫表型与预后相关。随着分子诊断技术的进展和更强治疗的干预下，免疫表型已不再作为独立的预展和更强治疗的干预下，免疫表型已不再作为独立的预后因素后因素 。-Hunault M,Blood,2004 预后因素预后因素/危险因子危险因子（4）7免疫表型：免疫表型：预预后因素后因素/危危险险因子（因子（4）7免疫表性与疾病特点及预后免疫表性与疾病特点及预后Pro B(CD10-):占11%高白细胞 （10万占70%）CD13、33共表达 （50%）t(4；11)（70%）属高危。8免疫表性与疾病特点及免疫表性与疾病特点及预预后后Pro B(CD10-):占占11%C-ALL :占49%55岁占75%WBC3-5万 t(9；22)Pre B:占12%CD20+占45%t(1；19)占4%C-B/Pre B9 C-ALL :占占49%9Mature B:(L3，Burkitt)占4%大肿块，高LDH(90%)器官浸润(32%)CNS-L(13%)CD20+(80%)t(8；14)/C-MYC-IgH10Mature B:(L3，Burkitt)10T:占25%胸腺肿块(60%)CNS-L (8%)高白(5万.46%)早T.胸腺T.成熟T 胸腺T长期OS 60%11T:占占25%11对初始治疗对初始治疗（initial therapy）的反应的反应（response）:最重要的预后因素之一。最重要的预后因素之一。初始治疗疗效是最重要的预后因素初始治疗疗效是最重要的预后因素 （overriding prognostic factor)overriding prognostic factor)Schrappe M,Blood,2000（ALL-BFM 90）诱导第诱导第7 7或或1414天骨髓仍有残存白血病，预后不良。天骨髓仍有残存白血病，预后不良。（主要来自儿童（主要来自儿童ALLALL资料）资料）Laughton SJ,J Clin Onc,2005 预后因素预后因素/危险因子危险因子（5）12对对初始治初始治疗疗（initial therapy）的反）的反应应（resp性别：性别：曾经认为是独立的预后因素，男性预后较曾经认为是独立的预后因素，男性预后较女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿女性差。可能由于睾丸复发所致。主要来自儿童童ALL资料，成人资料，成人ALL不甚明朗。不甚明朗。预后因素预后因素/危险因子危险因子（6）13性性别别：预预后因素后因素/危危险险因子（因子（6）13MRC UK ALL XII/ECOG E 2993临床试验临床试验 Blood,2005 主要目的：探讨成人主要目的：探讨成人ALL的最适治疗的最适治疗14MRC UK ALL XII/ECOG E 299314前瞻性，非随机1993-2000年初诊成人ALL1700例，可资统计1500例中位随访5年实验设计：15实验设计实验设计：1516161717 所有患者均接受所有患者均接受HD MTX(3g/m2)d1、8、22；L-ASP紧随其后，紧随其后，10000iu d2、9、23。完成。完成3次次HOMTX之后，进入之后，进入allo、auto或巩固治疗。或巩固治疗。强化治疗（Intensification):18 强强化治化治疗疗（Intensification):18alloallo和和auto SCTauto SCT的预处理方案一致，包括的预处理方案一致，包括TBI,TBI,总量总量1320cGy1320cGy，-6-6至至-4-4天天;之后给与之后给与VP16 VP16 60mg/kg,-360mg/kg,-3天。天。alloallo和和auto SCTauto SCT后均不再治疗；只有后均不再治疗；只有ph+ph+患者接患者接受受IFN-a 310IFN-a 3106 6u,u,每周每周3 3次，共次，共1515日。日。移植方案：19allo和和auto SCT的的预处预处理方案一致，包括理方案一致，包括TBI,总总量量巩固：共巩固：共4 4疗程疗程 1.Ara-c VP16 VCR Dex1.Ara-c VP16 VCR Dex 2.Ara-c VP16 2.Ara-c VP16 3.DNR CTX Ara-c 6TG 3.DNR CTX Ara-c 6TG 4.4.同同2 2维持：从强化开始共维持：从强化开始共2年半年半VCR 每每3月月1次次Pred 每每3月月5天天6MP 每日用每日用MTX 每周每周1次次巩固/维持治疗：（Consolidation/maintenance)20巩固：共巩固：共4疗疗程巩固程巩固/维维持治持治疗疗：（：（Consolidation/结果结果21结结果果2122222323242425252626272728282929危险分层与危险分层与OS预后良好：Ph-的低危者，长期OS 55%预后中等：Ph-一个不良因素（年龄或白细胞），长期OS 34%非常高危：Ph-二个不良因素（35岁、高白细胞），长期OS 5%（甚至比Ph+更差）30危危险险分分层层与与OS预预后良好：后良好：30治疗选择治疗选择成熟B(L3型、Burkitts):80%表达CD20，可选用抗CD20单抗。宜短期强化疗。不用维持治疗。OS达70-80%。Pre B:hyper CVAD+抗CD20单抗。Pro B:抗CD33单抗。31治治疗选择疗选择成熟成熟B(L3型、型、Burkitts):80%表达表达CPh+:伊马替尼、达莎替尼（针对Abl、Src Kinase）、NilotinibT:嘌呤类似物（Clofarabine、Nelarabine）抗CD52单抗 伊马替尼（针对NUP 214-ABL1）32Ph+:伊伊马马替尼、达莎替尼（替尼、达莎替尼（针对针对Abl、Src Kinas移植的选择移植的选择1.权衡风险与受益：移植的早期死亡率20-30%；晚期合并症多，生活质量较差。因此，OS50%，不作为首选。2.移植效果：Pro B和早T好 高白细胞的C/Pre B差33移植的移植的选择选择1.权权衡衡风险风险与受益：与受益：33MRD监测与治疗选择监测与治疗选择1.复发风险：MRD10-4 (66-88%复发风险）。应于CR1进行移植。2.监测手段：流式、细胞遗传学、分子标志。3.评估时间：6-9个月。越晚评估价值越高。检查频率为每3个月。34MRD监测监测与治与治疗选择疗选择1.复复发风险发风险：MRD10-4 (66结结 论论成人成人ALL初始诱导达到初始诱导达到CR是获得长生存的必要是获得长生存的必要前提，但前提，但4周内达周内达CR并不是独立的预后因素。并不是独立的预后因素。年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为年龄、白细胞数、细胞遗传学和免疫表型均为独立的预后因素。应据此进行分层独立的预后因素。应据此进行分层/个体化治个体化治疗。疗。35结结 论论成人成人ALL初始初始诱导诱导达到达到CR是是获获得得长长生存的必要前提，生存的必要前提，迄今尚无成人迄今尚无成人ALL的标准治疗。的标准治疗。NCCN亦未制亦未制定相关的治疗准则。定相关的治疗准则。成人成人ALL治疗部分借鉴儿童治疗部分借鉴儿童ALL方案。已证实方案。已证实青少年可从儿童方案受益。中年，特别是老年青少年可从儿童方案受益。中年，特别是老年ALL仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方仍应探讨适合其自身特征的治疗策略和方案。案。结结 论论36迄今尚无成人迄今尚无成人ALL的的标标准治准治疗疗。NCCN亦未制定相关的治亦未制定相关的治疗疗准准则则 Flu联合联合Ara-c治疗难治复发治疗难治复发ALL 研究总结研究总结37 Flu联联合合Ara-c治治疗难疗难治复治复发发ALL37体外试验体外试验 先用先用F-ara-A 2.5小时后，再用小时后，再用Ara-c，与单用，与单用Ara-c对照对照 F-ara-A Ara-c Ara-c Ara-CTP上升速度上升速度 110um/h 35um/h 达峰浓度达峰浓度 400um 110umF-ara-ATP对对DCK酶活性无影响。两者合用时酶活性无影响。两者合用时Ara-CTP积累积累量升高。量升高。F-ara-A还是很强的还是很强的RR酶抑制剂，使酶抑制剂，使NDP生成生成dNDP减少，减少，dNTP也明显减少，使之对也明显减少，使之对DCK酶的负反馈作用下降，生成酶的负反馈作用下降，生成Ara-CTP更多。更多。研究背景研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨38体外体外试验试验研究背景研究背景福达福达华华与阿糖胞苷与阿糖胞苷联联合合应应用的机制探用的机制探讨讨38体内试验体内试验 F-ara-A 30mg/m2静点静点30分钟，分钟，间隔间隔4小时小时后后静点静点Ara-c C.I.6小时，可获得最大浓度小时，可获得最大浓度Ara-CTP。Ara-c输注后输注后4小时，小时，Ara-CTP达最高浓度，增长幅达最高浓度，增长幅度为度为1.7倍。倍。Gandhi.V,Estey E,1993(J.C.O)研究背景研究背景福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨福达华与阿糖胞苷联合应用的机制探讨39体内体内试验试验研究背景研究背景福达福达华华与阿糖胞苷与阿糖胞苷联联合合应应用的机制探用的机制探讨讨39方案组成：方案组成：Fludara；HD Ara-C和和G-CSF依据：依据：1、Fludara可增强可增强Ara-C的活性代谢产物的活性代谢产物Ara-CTP在白血病在白血病细胞内积聚。细胞内积聚。Gandhi 1988，1993 2、FludaraHD Ara-c可致严重骨髓抑制，加用可致严重骨髓抑制，加用G-CSF可可刺激中性粒细胞恢复。刺激中性粒细胞恢复。Estey，1994 3、体外研究显示：、体外研究显示：G-CSF使白血病原始细胞进入周期，增加使白血病原始细胞进入周期，增加对对Ara-c的敏感。的敏感。Tosi，1994研究背景研究背景FLAG方案组成方案组成40方案方案组组成：成：Fludara；HD Ara-C和和G-CSF研究研究Flu联合联合Ara-c治疗难治复发治疗难治复发ALLn=38年龄：年龄：28岁（岁（1164岁）岁）疾病状况：疾病状况：难治难治22例，复发例，复发16例例 B-ALL:31例，其中例，其中ph+14例例 T-ALL:6例例 髓系双表：髓系双表：1例例41Flu联联合合Ara-c治治疗难疗难治复治复发发ALLn=3841治疗方案治疗方案Flu 33例例 福达华福达华 30mg/m2，d1-4 阿糖胞苷阿糖胞苷 1g/m2，q12h,d1-4Flu+SDAC+Mit 5例例 福达华福达华 30mg/m2，d1-4 阿糖胞苷阿糖胞苷 100mg/m2，q12h,d1-4 米托恩醌米托恩醌 4mg/m2，d1-4G-CSF 11例用，例用，27例未用例未用42治治疗疗方案方案Flu 33例例42治疗转归（一）治疗转归（一）CR 29%PR 21%CR持续时间：持续时间：8个月（个月（1-34月）月）复发病例：复发病例：CR 38%PR 13%难治病例：难治病例：CR 23%PR 28%43治治疗转归疗转归（一）（一）CR 29%43治疗转归（二）治疗转归（二）两药组：两药组：CR 27%，PR 21%三药组：三药组：CR 40%，PR 20%P=1.000+G-CSF：PR 36%-G-CSF：CR 41%PR11%44治治疗转归疗转归（二）两（二）两药组药组：CR 27%，PR 21%治疗转归（三）治疗转归（三）CR PR B-ALL ph-29%6%B-ALL ph+36%43%B-ALL MYA-11%28%B-ALL MYA+45%22%T-ALL 16.7%*MYA*MYA 髓系抗原髓系抗原45治治疗转归疗转归（三）（三）毒副反应（一）毒副反应（一）血液学毒性血液学毒性73例均出现骨髓抑制例均出现骨髓抑制2-3级粒细胞、血小板减少级粒细胞、血小板减少骨髓抑制期感染发热占骨髓抑制期感染发热占56%2例死于感染，占例死于感染，占2.7%46毒副反毒副反应应（一）血液学毒性（一）血液学毒性46毒副反应（二）毒副反应（二）非血液学毒性非血液学毒性消化道症状：消化道症状：32.9%肝损害：肝损害：11%自身免疫溶血：自身免疫溶血：1例例 均给予对症治疗后症状减轻，痊愈均给予对症治疗后症状减轻，痊愈47毒副反毒副反应应（二）非血液学毒性（二）非血液学毒性47关于关于ph+ALLImatinib:有效率有效率40%50%CR 5-7%Imatinib+Hyper-CVADCR 96%FLAG+Imatinib:48关于关于ph+ALLImatinib:48关于关于Flu+IDAC方案在方案在诱导治疗中的应用诱导治疗中的应用初治诱导第一疗程或第二疗程未达初治诱导第一疗程或第二疗程未达CR或或PR，共共9例例CR 66.7%(6例）例）其中其中AML5例，例，CR3例例ph+ALL 4例，例，CR3例，未发生严重的毒副反应例，未发生严重的毒副反应提示：提早应用可提高诱导缓解率提示：提早应用可提高诱导缓解率49关于关于Flu+IDAC方案在方案在诱导诱导治治疗疗中的中的应应用初治用初治诱导诱导第一第一疗疗关于关于Flu+IDAC方案在缓解后方案在缓解后治疗中的应用治疗中的应用 该方案已作为该方案已作为ph+ALL缓解后缓解后巩固强化治巩固强化治 疗的常规方案（我所）疗的常规方案（我所）50关于关于Flu+IDAC方案在方案在缓缓解后解后治治疗疗中的中的应应用用 该该方方讨讨 论论Flu+Ara-c为基础的方案是可供治疗复发、难治为基础的方案是可供治疗复发、难治AML、ALL的挽救方案的挽救方案对对ph+ALL疗效值得关注疗效值得关注对对B-ALL伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察伴髓系抗原表达的疗效值得进一步观察非血液学毒性反应轻微非血液学毒性反应轻微51讨讨 论论Flu+Ara-c为为基基础础的方案是可供治的方案是可供治疗疗复复发发、难难治治 FLAG方案治疗难治复发AML阶段总结北京白血病协作组52 FLAG方案治方案治疗疗52时间：2003年2006年参加单位：（排名不分先后）宣武医院 307医院 304医院 301医院 朝阳医院 华信医院 北京医院 协和医院 人民医院 中日友好医院 中国医大一院 沈阳军区陆军总院 沈阳军区总医院 道培医院 同仁医院 友谊医院53时间时间：2003年年2006年年53病例情况：共收集88例AML 剔除病例：巩固强化病例 无治疗结果 统计病例：80例 54病例情况：病例情况：54用药情况：FLU 50mg/日 d1-d4 or d5 Ara-c 1-4g/日 d1-d4 or d5 0.5g/日 d0-d4 or d5 G-CSF 300ug55用用药药情况：情况：55疗效与转归疗效与转归N=80CR 36 （45%）PR 8 （10%）NR 29 （36.3%）死亡 7 （8.7%）56疗疗效与效与转归转归N=8056难治病例难治病例N=42CR 17 （40.5%）PR 5 （11.9%）NR 17 （40.5%）死亡 3 （7.1%）57难难治病例治病例N=4257复发病例复发病例N=25CR 12 （48%）PR 3 （12%）NR 7 （28%）死亡 3 （12%）*13例？58复复发发病例病例N=2558死亡病例情况死亡病例情况N=7年龄：70岁 2例 40-60岁 2例 40岁 3例死因：严重感染 颅内出血59死亡病例情况死亡病例情况N=759主要毒副反应主要毒副反应发热血小板减少一过性肝酶升高胃肠道反应60主要毒副反主要毒副反应发热应发热60阶段小结阶段小结 *在现有条件下，FLAG方案治疗难治复发AML CR率可达40%，有效率50%。如 Ara-C 剂量加至2g/m，CR率应能达到50%左右。61阶阶段小段小结结 *在在现现有条件下，有条件下，FLAG方案治方案治疗难疗难治复治复发发AML*现有条件下应用FLAG方案，感染发生率高。如何加强支持治疗和抗感染力度，大家共同探讨。62*现现有条件下有条件下应应用用FLAG方案，感染方案，感染发发生率高。如何加生率高。如何加强强支持治支持治目前国内FLAG治疗AML研究63目前国内目前国内FLAG治治疗疗AML研究研究63谢谢 谢谢64谢谢 谢谢64