帕金森病的神经保护治疗课件

帕金森病的神帕金森病的神经保保护治治疗帕金森病的神经保护治疗帕金森病的神经保护治疗帕金森病的神经保1一一.PD的概述的概述1.Parkinsons Disease的病理生理学的病理生理学2.Management of Parkinsons Disease3.基于基于PD 病理机制的神经保护策略病理机制的神经保护策略2一.PD的概述Parkinsons Disease的病理lParkinsons disease(PD)is 第二大第二大neurodegenerative disorder 在全球在全球65 岁以上岁以上 人群人群(Bertram and Tanzi 2005).lPD的主要神经功能损害的主要神经功能损害：由于黑质致密部：由于黑质致密部(SNc)的的DA神神经元缺失经元缺失 纹状体纹状体(DA)功能缺损功能缺损运动障碍运动障碍(like akinesia,rigidity,resting tremor and postural instability)(Di Monte et al.2000;Meissner et al.2011;Obeso et al.2004,2010;Schapira and Jenner 2011;Wichmann et al.2011;Wullner et al.1994).lIn addition,DA和其他神经递质变性和其他神经递质变性非运动症状：非运动症状：认知障碍认知障碍(e.g.,mild to severe memory impairment),情绪改变情绪改变(e.g.,depression,apathy and anxiety),睡眠紊乱睡眠紊乱(e.g.,insomnia,hypersomnia,rapid eye movement sleep behavior disorder,sleep apnea),自主神自主神经障碍经障碍(e.g.,bladder disturbances,orthostatic hypotension,sweating),感觉症状感觉症状(e.g.,pain,visual and olfactory deficits,paresthesia)and 胃肠功能失调胃肠功能失调(e.g.,constipation,nausea,dysphagia)(Barone 2010;Bastide et al.2015;Bohnen and Albin 2011;Huot et al.2013;Schaeffer et al.2014).Perez XA.Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease.Neuropsychol Rev.2015.（一）（一）Parkinsons Disease 简介简介 3Parkinsons disease(PD)is 第二l90%of PD 散散发发型型,with risk factors such as age,drug abuse,and gene-environment interactions known to contribute to this form of PD(Blesa and Przedborski 2014;Hirsch et al.2013;Terzioglu and Galter 2008;Valadas et al.2015).10%of PD 家家族族型型linked to genetic mutations(Blesa and Przedborski 2014;Hirsch et al.2013;Terzioglu and Galter 2008;Valadas et al.2015).l Interestingly,基基因因组组学学的的关关联联研研究究已已经经表表明明，一一些些家家族族性性PD的的关联基因也可能是散发型关联基因也可能是散发型PD的危险因素的危险因素(Lesage and Brice 2009).l这这些些研研究究+家家族族性性与与散散发发性性PD的的很很强强相相似似性性，说说明明PD受受损损的的途途径径可可能能是是相相似似的的或或重重叠叠的的。几几十十年年来来，PD的的病病理理研研究究重点在黑质重点在黑质-纹状体纹状体DA能通路的神经退变能通路的神经退变运动症状运动症状.l However,PD是是一一种种异异质质性性疾疾病病，影影响响多多种种神神经经递递质质系系统统和和多多种种脑脑环环路路患患者者的的运运动动和和非非运运动动症症状状；事事实实上上，过过去去的的十十年年已已明明确确5-HT，NA，Glu，-GABA，和和Choline能能系系统统已已参与其中参与其中.(Barone 2010;Bastide et al.2015;Huot et al.2013).Perez XA.Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease.Neuropsychol Rev.2015.490%of PD 散发型,with risk factol目目前前的的治治疗疗方方案案，重重点点采采用用DA替替代代疗疗法法增增加加DA传输和平衡传输和平衡-治疗治疗DA能神经元变性引起的运动障碍。能神经元变性引起的运动障碍。l然然而而，这这种种策策略略会会导导致致不不同同的的副副作作用用，如如运运动动波波动动、异异常常不不自自主主运运动动或或L-dopa诱诱导导的的运运动动障障碍碍(LIDs).l鉴鉴于于PD患患病病率率日日益益增增加加，而而可可用用治治疗疗方方法法有有限限，继继续续研研究究关关注注于于揭揭示示帕帕金金森森病病的的分分子子缺缺陷陷，以以开开发新的靶向治疗。发新的靶向治疗。Perez XA.Preclinical Evidence for a Role of the Nicotinic Cholinergic System in Parkinsons Disease.Neuropsychol Rev.2015.5目前的治疗方案，重点采用DA替代疗法增加DA传输和平衡-治疗Sources:1E.R.Dorsey et al.,“Projected Number of People with Parkinsons Disease in the Most Populous Nations,2005 Through 2030,”Neurology,2007;2J.Talan,“Parkinsons is on the Rise,”Newsday,2007.Parkinsons costs society$27 billion per year in medical bills and lost wages;worldwide,projected cases of Parkinsons will more than double by 20301The answer,according to the studys author,will come from more research and new treatments that protect against Parkinsons,or slow its course.2 NewsdayProjected Increase in Prevalence of Parkinsons Disease“Population(in millions)YearNeed for New Treatments:Parkinsons Disease6Sources:1E.R.Dorsey et al.,（二）（二）PDs Pathophysiology PD发病可能与多种因素有关发病可能与多种因素有关,多种发病机制参与多种发病机制参与黑质DA能神经元死亡 遗传因素环境因素临床症状生理老化自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸 细胞凋亡7（二）PDs Pathophysiology （二）（二）PDs Pathophysiology Various factors in the etiology of this disease are listed in Table 7.1.Those relevant to neuroprotection will be discussed in the following sections.Table 7.1 Factors in the etiology of PDOxidative stress(氧化应激氧化应激)Environmental toxins(环境毒素环境毒素)Infection（感染）（感染）Autoimmune mechanisms(自身免疫因素自身免疫因素)Genetic factors（遗传因素）（遗传因素）Mitochondrial dysfunction（线粒体功能障碍）（线粒体功能障碍）Disturbance of intracellular calcium homeostasis(钙失衡钙失衡)Excitotoxicity（兴奋性毒素）（兴奋性毒素）Asynchronous neuronal activity(异步神经元活动异步神经元活动)Aging(老化老化)Apoptosis（凋亡）（凋亡）Role of dopamine transporters(多巴胺转运体作用多巴胺转运体作用)Role of neurotrophic factors(神经营养因子作用神经营养因子作用)Misfolding proteins(蛋白错误折叠蛋白错误折叠)Jain PharmaBiotechK.K.Jain,Neuroprotection in Parkinsons Disease.The Handbook of Neuroprotection,Springer,LLC 2011,8（二）PDs Pathophysiology A diagram depicting possible pathogenic events in PD.A hypothetical series of molecular events likely contributing to PD pathogenesis is diagrammed.Potential sites of action by the neuroprotective agents used in this study are indicated.BMC Neuroscience 2009,10:109 doi:10.1186/1471-2202-10-109lPathophysiology of Parkinsons Disease9A diagram depicting possible pl帕金森病的治疗干预可分为四大类：帕金森病的治疗干预可分为四大类：1.对症治疗对症治疗-减少或掩饰症状和体征减少或掩饰症状和体征2.神经保护疗法神经保护疗法-延缓或阻止潜在的病理过程延缓或阻止潜在的病理过程3.神经修复治疗策略神经修复治疗策略-恢复正常组织功能的预防恢复正常组织功能的预防4.预防干预预防干预-确定和消除确定和消除PD的病因和危险因素的病因和危险因素l目目前前用用于于PD的的疗疗法法大大多多属属于于对对症症治治疗疗类类，而而其其他他三三类类涉涉与与较较少少，目目前前没没有有有有效效的的根根治治方方法法。精精准准靶靶向向的的对对症症治治疗疗和和神神经经保保护护或或修修复复治治疗疗是是未来研究工作的重点。未来研究工作的重点。（三）（三）PD的的 处理处理10帕金森病的治疗干预可分为四大类：（三）PD的 处理10（三）（三）PD的的 处理处理2014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗总体原则1.综合治疗综合治疗药物治疗药物治疗心理治疗心理治疗康复治疗康复治疗手术治疗手术治疗2.影响因素影响因素认知功能认知功能严重程度严重程度工作或失业危险工作或失业危险经济承受能力经济承受能力3.治疗目标治疗目标有效改善症状有效改善症状提高工作能力提高工作能力改善生活质量改善生活质量4.用药原则用药原则坚坚持持剂剂量量滴滴定定(小小剂剂量量达达满意疗效满意疗效)近期和远期疗效并重近期和远期疗效并重兼顾疗效和潜在不良反应兼顾疗效和潜在不良反应避免突然撤药避免突然撤药坚持个体化原则坚持个体化原则中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第三版）中国帕金森病治疗指南（第三版）.中华神经科杂志中华神经科杂志.2014.47(6):428-433.11（三）PD的 处理2014中国帕金森病治疗指南（第三版）治2014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗原则中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗原则PD非药物治疗非药物治疗药物治疗药物治疗教育教育支持支持锻炼锻炼营养营养认知损害认知损害无无有有药物不能控制可药物不能控制可选择手术选择手术MAOI、安坦、安坦金刚烷胺金刚烷胺多巴胺受体激动多巴胺受体激动剂或左旋多巴剂或左旋多巴左旋多巴左旋多巴+COMT左旋多巴左旋多巴左旋多巴左旋多巴+COMTDA-R激动剂激动剂+左旋多巴左旋多巴运动波动运动波动早期早期中晚期中晚期122014中国帕金森病治疗指南（第三版）治疗原则PD非药物治疗2014中国帕金森病治疗指南（第三版）选药原则中国帕金森病治疗指南（第三版）选药原则年老患者或有认知障碍年老患者或有认知障碍复方左旋多巴复方左旋多巴复复方方左左旋旋多多巴巴+COMT抑制剂抑制剂无认知障碍无认知障碍DR激动剂激动剂安安坦坦(用用于于震震颤颤为主的患者为主的患者)金刚烷胺金刚烷胺DR激动剂激动剂/司来吉兰司来吉兰+复方左旋多巴复方左旋多巴+COMT抑制剂抑制剂手手 术术 及其他治及其他治 疗疗MAOI-B复方左旋多巴复方左旋多巴确诊帕金森病确诊帕金森病132014中国帕金森病治疗指南（第三版）选药原则年老患者或有认多巴胺神经元死亡多巴胺神经元死亡 多巴胺递质的减少多巴胺递质的减少 多巴胺受体刺激的减少多巴胺受体刺激的减少神经保护等神经保护等外源性补充外源性补充内源性增多内源性增多外源性受体激动剂外源性受体激动剂（三）（三）PD的的 处理处理-药物治疗策略药物治疗策略14多巴胺神经元死亡 多巴胺递质的减少 DA DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synaptic receptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脱羧酶多巴脱羧酶TH-酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶NQO1reuptakepre-synaptic receptorTyrosine左旋多巴左旋多巴VMT司来吉兰司来吉兰SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂DA的合成的合成代谢途径代谢途径&PD治疗药物的作用机制治疗药物的作用机制传统多巴胺治疗的生化病理传统多巴胺治疗的生化病理15DA DADADOPAC.OHMAOpost-synaptiTable 7.2 Strategies for the treatment of PD增强多巴胺能的传输增强多巴胺能的传输多巴受体激动剂多巴受体激动剂Bromocriptine（溴隐亭）（溴隐亭）Pergolide（培培高高利利特特）(2007从从美美国国市市场场撤回由于致命的心脏瓣膜损害撤回由于致命的心脏瓣膜损害)Lisuride（麦角乙脲）（麦角乙脲）Apomorphine（阿扑吗啡）（阿扑吗啡）Pramipexole（普拉克索）（普拉克索）Ropinirole（罗匹尼罗）（罗匹尼罗）Cabergoline（卡麦角林）（卡麦角林）增加多巴胺合成增加多巴胺合成刺激酪氨酸羟化酶刺激酪氨酸羟化酶使用使用DA的前体，例如，左旋多巴的前体，例如，左旋多巴增加多巴胺释放增加多巴胺释放 Methylphenidate哌醋甲酯哌醋甲酯 Dextroamphetamine右旋苯丙胺右旋苯丙胺 Pemoline匹莫林匹莫林 Amantadine金刚烷胺金刚烷胺 Nicotine尼古丁尼古丁 Electroconvulsive therapy电刺激治疗电刺激治疗阻止多巴胺再摄取阻止多巴胺再摄取 Tricyclics三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药 Bupropion安非他酮安非他酮 Mazindol 马吲哚马吲哚 Benztropine苯甲托品苯甲托品抑制抑制DA降解作用降解作用 COMT抑制剂抑制剂 单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂）抑制剂非多巴胺能神经传递的处理非多巴胺能神经传递的处理 5-羟色胺：麦角乙脲羟色胺：麦角乙脲 乙酰胆碱：抗胆碱能药物乙酰胆碱：抗胆碱能药物 -氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）:普罗加普罗加比比神经外科管理神经外科管理 丘脑腹外侧核丘脑腹外侧核苍白球切开术苍白球切开术 深部脑刺激深部脑刺激 脑细胞脑细胞/组织移植组织移植神经保护策略神经保护策略 抗氧化剂和自由基清除剂抗氧化剂和自由基清除剂 MAO抑制剂抑制剂 谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 运动和环境强化运动和环境强化痴呆的治疗痴呆的治疗 卡巴拉汀卡巴拉汀神经修复策略神经修复策略 神经生长因子：神经生长因子：GDNF 细胞移植细胞移植 基因疗法基因疗法 Jain PharmaBiotech16Table 7.2 Strategies for th传统管理多巴胺治疗的局限性传统管理多巴胺治疗的局限性lL-Dopa仍是仍是PD治疗的主要药物，已有关注它可能加速神经退行性变。治疗的主要药物，已有关注它可能加速神经退行性变。l传传统统临临床床资资料料表表明明L-Dopa或或有有减减缓缓PD的的进进展展或或有有长长期期的的症症状状改改善善。相相反反，神神经经影影像像学学数数据据表表明明L-Dopa加加速速黑黑质质纹纹状状体体DA神神经经末末端端损损失或影响失或影响DA转运体转运体。潜在的。潜在的L-Dopa对对PD的长期影响仍不确定。的长期影响仍不确定。l最最近近的的研研究究表表明明，目目前前可可用用DA类类药药物物对对晚晚期期PD患患者者导导致致非非生生理理的的纹纹状状体体神神经经元元间间歇歇性性刺刺激激表表达达DA受受体体信信号号转转导导激激活活中中间间型型的的GABA能能神神经经元元相相邻邻的的NMDA亚亚型型Glu受受体体长长时时程程增增强强运运动动波波动动和剂峰现象和剂峰现象l保保持持适适当当的的脑脑DA浓浓度度，通通过过分分子子技技术术刺刺激激纹纹状状体体酪酪氨氨酸酸羟羟化化酶酶-DA合成限速酶，可以减轻症状与目前药物性致残效应合成限速酶，可以减轻症状与目前药物性致残效应（Jain 2010A）。l这这些些方方法法的的临临床床研研究究，也也可可以以作作为为初初始始相相对对简简单单的的证证据据评评价价PD基基因因治治疗疗的的安安全全性性和和有有效效性性。在在PD药药物物输输注注的的所所有有方方法法中中，也也许许最最有有效效的是基因治疗。的是基因治疗。17传统管理多巴胺治疗的局限性L-Dopa仍是PD治疗的主要药物PDPD症状治疗存在的问题症状治疗存在的问题l主要治疗手段：多巴胺替代药物，主要治疗手段：多巴胺替代药物，DBSl存在的问题存在的问题疾疾病病进进展展，症症状状加加重重，药药物物剂剂量量增增加加，疗疗效效逐渐减退，近期与远期副作用和并发症增加逐渐减退，近期与远期副作用和并发症增加非非多多巴巴胺胺能能症症状状和和非非运运动动症症状状无无效效，如如冻冻僵僵步态，认知损害，睡眠障碍，精神症状等步态，认知损害，睡眠障碍，精神症状等18PD症状治疗存在的问题主要治疗手段：多巴胺替代药物，DBS1Fahn.Ann NY Acad Sci.2003;991:1-14.0381520YearsOnsetDiagnosis TherapyPreclinical PhaseHoneymoonPeriodMotor ComplicationPeriodResistantSymptomsCognitive Decline-2 to-6PD-Typical Progression&Clinical Course19Fahn.Ann NY Acad Sci.2003;99（四）（四）PDs病理机制病理机制神经保护策略神经保护策略 Fig.7.1 Neuroprotective strategies against death of dopamine-containing neurons in PD20（四）PDs病理机制神经保护策略 PDPD神经保护和疾病修饰治疗神经保护和疾病修饰治疗l神经保护（神经保护（neuroprotection）减轻病理生理损害，延缓病情进展减轻病理生理损害，延缓病情进展多多种种药药物物与与基基因因治治疗疗临临床床前前实实验验有有效效，临临床床应应用用无无肯肯定定疗效或无法确定是否有效疗效或无法确定是否有效缺缺乏乏神神经经保保护护疗疗效效的的生生物物学学标标志志，无无法法区区分分判判断断神神经经保保护效应与症状治疗效应护效应与症状治疗效应l疾病修饰（疾病修饰（disease modification）延缓中远期临床症状恶化速度延缓中远期临床症状恶化速度临临床床试试验验常常通通过过比比较较早早期期与与延延迟迟用用药药的的临临床床症症状状差差异异判判断有无效果断有无效果可可能能是是神神经经保保护护、症症状状治治疗疗、功功能能替替代代等等多多种种机机制制作作用用的结果，不一定是神经保护效应的结果，不一定是神经保护效应21PD神经保护和疾病修饰治疗神经保护（neuroprotect二二.PD的神经保护治疗的神经保护治疗1.PD目前使用神经保护剂的疗效目前使用神经保护剂的疗效2.PD神经保护疗法的非药物策略神经保护疗法的非药物策略3.PD神经保护疗法的发展神经保护疗法的发展22二.PD的神经保护治疗PD目前使用神经保护剂的疗效22（一）（一）PD目前使用神经保护剂目前使用神经保护剂疗效疗效 DefinitionslA neuroprotectant is generally defined as an agent that prevents neuronal death by inhibiting one or more of the pathophysiological steps in the processes that follow injury to the nervous system or ischemia due to occlusion of an artery or hypoxia due to any cause.lThis definition has now been extended to include protection against neurodegeneration and neurotoxins.The extended definition includes interventions that slow or halt the progression of neuronal degeneration.lNeuroprotection may also be used for prevention of progression of a disease if it can be identified at a presymptomatic stage.The term neuroprotective,although an adjective,will be used as a noun in preference to neuroprotectant.23（一）PD目前使用神经保护剂疗效 l对对PD分分子子病病理理生生理理学学的的认认识识提提供供了了可可能能性性停停止止或或逆逆转转病病程程的的神神经经保保护护疗疗法法。PD的的神神经经变变性性过过程程中中可可能能涉涉与与，包包括括氧氧化化应应激激，线线粒粒体体功功能障碍和兴奋性毒性能障碍和兴奋性毒性细胞死亡，开始于症状前期。细胞死亡，开始于症状前期。lPD神神经经保保护护治治疗疗的的另另一一个个理理由由，是是L-dopa和和其其代代谢谢产产物物可可能能引引起起脂脂质过氧化、膜破裂、损伤线粒体呼吸链。质过氧化、膜破裂、损伤线粒体呼吸链。l在在PD的的几几种种神神经经保保护护策策略略，虽虽然然没没有有真真正正的的神神经经保保护护药药。“疾疾病病修修饰饰”药药物物(DMDs)不不一一定定是是采采用用临临床床评评估估神神经经保保护护疗疗法法的的症症状状改改善善，更更相相关关的的是是停停止止或或减减缓缓日日常常生生活活中中恶恶化化；减减缓缓衰衰退退速速度度、改改变变疾疾病病进进展率，避免达到特定的临床状态，即改善病人长期预后。展率，避免达到特定的临床状态，即改善病人长期预后。l抗抗PD药药物物中中，具具有有抗抗氧氧化化作作用用，如如DA受受体体激激动动剂剂，作作为为神神经经保保护护剂剂在临床上使用，其他的临床试验中。在临床上使用，其他的临床试验中。lDA能能药药物物可可能能中中断断的的DA缺缺乏乏恶恶性性循循环环，它它导导致致丘丘脑脑底底核核脱脱抑抑制制和和Glu兴兴奋奋毒毒性性，是是DAR激激动动剂剂和和选选择择性性NMDA受受体体拮拮抗抗剂剂作作用用机机制制，外科干预也可以抑制丘脑核神经元放电（外科干预也可以抑制丘脑核神经元放电（STN）。）。（一）（一）PD目前使用神经保护剂目前使用神经保护剂疗效疗效 24对PD分子病理生理学的认识提供了可能性停止或逆转病程的神经保TABLE 1.Failed clinical trials of disease-modifying therapies for PD from 2013 to 2015 Kalia LV,Kalia SK,Lang AE.Disease-modifying strategies for Parkinsons disease.Mov Disord.2015.30(11):1442-50.StudyDrugMechanism of ActionTrial DesignSubjectsFollow-up PeriodPrimary OutcomeMeasure(s)ResultsOlanow et al.,20156AAV2-Neuturin(injection into bilateral SNpc and putamen)NeurotrophicfactorMulti-center,randomized,double-blind,sham surgery-controlled,phase 2 trialAdvanced PDSubjects(n=51)15-24 monthsChange in UPDRS part 3 in practically defined“off”-stateNo statisticallysignificant difference between treated and controlPSG et al.,2014(QE3)8Coenzyme Q10(1200 mg/d or 2400 mg/d)+vitamin E(1200 IU/d)Bioenergetic;AntioxidantMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trialEarly PD subjects not requiringdopaminergictherapy(n=600)16 months(or until requiring dopaminergictherapy if sooner)Change in total UPDRS scorePrematurely terminated due to futilityNET-PD et al.,2015(LS1)9Creatine(10 g/d)BioenergeticMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase 3trialEarly PD subjects receiving dopaminergicTherapy(n=1741)4years(median)Difference in decline of clinical status defined by 5 outcome measuresPrematurely terminated due to futilitySchapira et al.,2013(PROUD)13Pramipexole(1.5 mg/day)D2/D3 dopamine receptor agonistMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,delayed-start trialEarly PD subjects not requiring dopaminergictherapy(n=535)15 monthsChange in total UPDRS scoreNo statisticallysignificant difference between early-start and delayed-start groupsNET-PD,2015(FS-ZONE)15Pioglitazone(15 mg/d or 45 mg/d)PPAR-g agonistMulti-center,randomized,double-blind,placebo-con-trolled,futility trialEarly PD subjects on rasagiline or Selegiline(n=210)44 weeksChange in total UPDRS scoreFutility25TABLE 1.Failed clinical trialCoenzyme Q10 for Patients with Parkinsons diseasel辅辅酶酶Q10是是一一种种抗抗氧氧化化剂剂，提提高高电电子子传传递递链链中中的的复复合合物物I和和II活性。许多临床前和临床研究辅酶活性。许多临床前和临床研究辅酶Q10的的PD神经保护。神经保护。l从从已已发发表表的的辅辅酶酶Q10补补充充治治疗疗PD患患者者RCTs证证据据。方方法法采采用用PRISMA指指引引系系统统回回顾顾和和荟荟萃萃分分析析。计计算算机机文文献献检检索索（PubMed，EBSCO，Web of science and Ovid）。比比较较了了运运动动功功能能和和生生活活质质量量。结结果果汇汇总总UPDRS，UPDRS I，UPDRS II，III和和Schwab和和England评评分分标标准准平平均均差差（SMD）从从基基线线至至终终点点。五五个个随随机机对对照照试试验验（981例例患患者者）纳纳入入本本研研究究。整整体体效效果果不不利利于于两两组组的的UPDRS评评分分（SMD-0.05，95%CI -0.10，0.15），UPDRS I（SMD-0.03，95%CI-0.23，0.17），UPDRS II（SMD-0.10，95%CI -0.35，0.15），UPDRS III（SMD-0.05，95%CI -0.07，0.17）或或Schwab和和England评评分分（SMD 0.08，95%CI -0.13，0.29）。）。l结结论论补补充充辅辅酶酶Q10不不能能减减慢慢功功能能下下降降，也也不不能能使使PD病患症状减轻。病患症状减轻。Negida A,Menshawy A,El AG,et al.Coenzyme Q10 for Patients with Parkinsons disease:A Systematic Review and Meta-analysis.CNS Neurol Disord Drug Targets.2015.26Coenzyme Q10 for Patients with临床保护性治疗的选择临床保护性治疗的选择左旋多巴左旋多巴DR激动剂激动剂MAO-B抑制剂抑制剂神经保护作用神经保护作用+/-+/-+运动并发症运动并发症+毒性毒性+/-便利性便利性+目前临床上作为保护性治疗的药物主要是目前临床上作为保护性治疗的药物主要是MAO-B抑制剂，抑制剂，MAO-B抑制抑制剂类药物的神经保护作用证据更充分。剂类药物的神经保护作用证据更充分。1.Olanow CW,et al.Neurology.2009;72(Suppl 4):S1-S136.2.中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组.中华神经科杂志.2009;42(5):352-55.+轻微优势轻微优势;+;+中等优势中等优势;+;+显著优势显著优势;+/-;+/-不确定不确定.左旋多巴和左旋多巴和DR激动剂是否具有神经保护作用尚不确定；激动剂是否具有神经保护作用尚不确定；MAO-B抑制剂与之比抑制剂与之比较，神经保护作用的证据更充分。较，神经保护作用的证据更充分。27临床保护性治疗的选择左旋多巴DR激动剂MAO-B抑制剂神经保MAO-B抑制剂分类*Safinamide现处于现处于期临床（期临床（FDA）FDA website(2012.2.20)28MAO-B抑制剂分类*Safinamide现处于期临床（MAO-B抑制剂作用机制抑制剂作用机制l抑制抑制MAO-B，减少多巴胺代谢成，减少多巴胺代谢成 高香草酸；高香草酸；l抑制多巴胺转运蛋白（抑制多巴胺转运蛋白（DAT）转运作用，减少）转运作用，减少DA重吸收。重吸收。1.Neuology 2004;63(Suppl 22):32-5.2.John P.M,et al.Rambam Maimonides Medical Journal.2010;1:1-10.1.抑制多巴胺代谢成高香草酸抑制多巴胺代谢成高香草酸2.代谢物抑制多巴胺转运蛋白（代谢物抑制多巴胺转运蛋白（DAT），减少），减少DA的重吸收。的重吸收。29MAO-B抑制剂作用机制抑制MAO-B，减少多巴胺代谢成 高MAO-B抑制剂神经保护机制l抗氧化应激与保护线粒体功能抗氧化应激与保护线粒体功能(Sel,Ras)；l对多巴胺能神经元的神经营养作用对多巴胺能神经元的神经营养作用(Sel,Ras)；l保护多巴胺神经元，避免受到谷氨酸保护多巴胺神经元，避免受到谷氨酸(NMDA型型)兴奋性毒性的损伤兴奋性毒性的损伤(Sel)；l 抗细胞凋亡抗细胞凋亡(Sel,Ras)。1.Olanow CW,et al.Neuroloty.2009;72(Supple 4):S1-S136.2.Olanow CW,et al.Mov Disord.2007;22(Supple 17):S335-42.3.Kiray M,et al.Neurosci Lett.2004;354(3):S335-42.4.Kontkanen O,et al.Brain Res.1999;829(1-2):190-92.5.Ebadi M,et al.Journal of Neurosci Res.2002;67:285-89.Sel=Selegiline,Ras=Rasagiline30MAO-B抑制剂神经保护机制抗氧化应激与保护线粒体功能(Se司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段Braga C.A,et al.JMB 2011;405:254-73.5%seeds（小纤维片段）无sel200 M sel+5%seeds（小纤维片段）200 M selA30P(140M)37孵育，搅拌（孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情况。t6-syn聚集的阶段分为：成核阶段（nucleation），延迟阶段（elongation phase）和稳定阶段（steady-state phase）；当核一旦形成，聚集体发展迅速，所以成核阶段是形成lewy小体的关键。Seed：处理过的成熟纤维片段，加入后消除成核阶段。Sel（200M)抑制抑制synsyn的聚的聚集集，并且推迟成核阶段至并且推迟成核阶段至5 5天天。加seed后sel的延迟作用明显消退，说明sel的作用主要在延迟成核阶段31司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段Braga C.A,et司来吉兰改变司来吉兰改变-syn-syn聚集形态聚集形态电电镜镜结结构构9 9 d dBraga C.A,et al.JMB 2011;405:254-73.Syn聚聚集集先先形形成成核核球球形形原原纤纤维维环环形形或或链链形形原原纤纤维维形形成成细细纤纤维维；原原纤纤维维和和细细纤纤维维处处于于动动态态平平衡衡状状态态；一一旦旦平平衡衡被被打打破破，会会迅迅速积聚成大分子。速积聚成大分子。A30P：15h 左左侧侧无无定定形形物物和和环环形形凝凝集集（直直径径15-20mm）-寡寡聚聚体体，无无纤纤维维结结构构；右右侧侧加加用用司司来来吉吉兰兰，环环形形物物直直径径小小（40-100nm），跟跟左左侧侧典典型型的的syn聚聚集集有有很很大大的的差异差异 5d 左左侧侧，大大部部分分纤纤维维排排列列；右右侧侧 无无环环形形物物，无无定定形形物物，可可见一些纤维见一些纤维 9d 左右侧都有成熟淀粉纤维左右侧都有成熟淀粉纤维这这些些大大的的无无定定形形物物和和大大的的环环形形物物可减慢成熟纤维的形成可减慢成熟纤维的形成32司来吉兰改变-syn聚集形态电镜结构9 dBraga C.司来吉兰降低凝集蛋白毒性司来吉兰降低凝集蛋白毒性E14小鼠中脑神经细胞培养液中加小鼠中脑神经细胞培养液中加10M凝聚物，加（右侧）或不加（左侧）凝聚物，加（右侧）或不加（左侧）200 M司来吉兰司来吉兰绿绿-抗抗微管蛋白微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色染色Braga C.A,et al.JMB 2011;405:254-73.33司来吉兰降低凝集蛋白毒性E14小鼠中脑神经细胞培养液中加10MAO-B抑制剂临床研究抑制剂临床研究(1)(1)1.The Parkinson Study Group.N Engl Med.1993;328:176-83.(DATATOP)2.Olanow CW,et al.Ann Neurol 1995;38:771-77.（SINDEPAR）3.The Parkinson Study Group.Arch Neurol.2002;59:1937-43.（TEMPO）4.Rascol O,et al.Lancet.2005;365:947-54.（largo）Sel=Selegiline,Ras=RasagilineDATATOP：在早期PD患者中，800位受试者被随机分入4组：安慰剂组，VitE组，sele组和VitE+sele组。结果：使用sele的患者推迟了L-dopa的使用近9个月；使用sele的患者在3个月时的UPDRS评分比没服用sele的患者显著降低。SINDEPAR：在中期PD患者中，101位受试者被随机分入4组：sele+息宁组，安慰剂+息宁组，sele+溴隐亭组，安慰剂+溴隐亭组。末次随访时，接受sele治疗的患者UPDRS总评分比接受安慰剂的患者显著减少5.4。TEMPO:在早期PD患者中，评价rasagiline的疗效，安全性和耐受性。404位受试者被随机分入1mg rasa，2mg rasa和安慰剂组。结果：在26周时，调整后的平均UPDRS总评分，1mg rasa比安慰剂组减少了4.20，2mg rasa 比安慰剂组减少了3.56；LARGO:在使用左旋多巴治疗的伴有运动波动的晚期PD患者中，受试者被随机分入1mg rasa，200mg 恩他卡朋或者安慰剂组。结果：1.1mg rasa和200mg 恩他卡朋组每日“关”时间分别减少了0.78h和0.80h；2.1mg rasa和200mg 恩他卡朋组“关”时的UPDRS ADL评分分别降低了1.34和1.20；3.1mg rasa和0.5mg rasa组“开”时UPDRS运动评分分别降低了2.87和2.91。34MAO-B抑制剂临床研究(1)1.The ParkinsoMAO-B抑制剂临床研究抑制剂临床研究(2)1.The Parkinson Study Group.Arch Neurol.2005;62:241-48.（presto）2.Palhagen S,et al.Neurology.2006;66:1200-06.（Nordic）3.Olanow CW,et al.N Engl J Med.2009;361:1268-78.（ADAGIO）Sel=Selegiline,Ras=Rasagiline,L-dopa=LevodopaPRESTO：在使用左旋多巴治疗的伴有运动波动的PD患者中，评价rasa的安全性，耐受性和疗效。受试者被随机分入1mg rasa，0.5mg rasa和安慰剂组。结果：1.每日“关”时间分别减少了0.94h和0.49h；2.“关”时的UPDRS ADL评分分别降低了1.34和1.20；3.“开”时UPDRS运动评分分别降低了2.87和2.91。NORDIC：在早期PD患者中评价sele的长期疗效。与L-dopa联合治疗阶段，140位受试者被随机被分入sele+L-dopa组和安慰剂+L-dopa组。结果：在第四年随访时，sele+L-dopa组UPDRS总评分，UPDRS运动评分和UPDRS ADL评分显著低于安慰剂+L-dopa组；sele+L-dopa组的L-dopa日剂量比安慰剂+L-dopa组减少近100mg/天。ADAGIO：在未经治疗的PD患者中，评价Rasa是否能延缓疾病进展。1176位受试者被随机分入4组：第一阶段安慰剂+第二阶段1mg Rasa，第一阶段安慰剂+第二阶段2mg Rasa，第一阶段和第二阶段均为1mg Rasa，第一和第二阶段均为2mg Rasa。评价第一阶段即接受Rasa治疗组能否满足3个主要终点。结果：第一阶段和第二阶段均为1mg Rasa组满足全部3个主要终点；第一和第二阶段均为2mg Rasa组未能满足全部3个主要终点。ADAGIO的3个终点：1.早期接受雷沙吉兰治疗组在12周和36周时，UPDRS评分需优于安慰剂组2.早期接受雷沙吉兰治疗组在基线和72周时，UPDRS评分需优于延迟接受雷沙吉兰治疗组；3.早期接受雷沙吉兰治疗组在48周和72周时，UPDRS评分不差于延迟接受雷沙吉兰治疗组35MAO-B抑制剂临床研究(2)1.The ParkinsolPreventive Effect of Exercise(运动的预防效果运动的预防效果)Exercise prevented cell death in the substantia nigra of adult mice,which otherwise occurs following injection of MPTP.After 3 months,the amount of GDNF in the substantia nigra of mice in the enriched environment cages increased 350%.lEnvironmental Enrichment（多彩丰富环境影响）（多彩丰富环境影响）Exposure to an enriched environment (a combination of exercise,social interactions and learning)or exercise alone for at least 3 months totally protects against MPTP-induced PD in mice(Faherty et al.2005).Furthermore,changes in mRNA expression would suggest that increases in GDNF,coupled with a decrease in dopamine-related transporters,lLow-Calorie DietLCD has been shown to lessen the severity of neurochemical deficits and motor dysfunction in a primate model of PD(Maswood et al.2004).lThis nonpharmacological neuroprotective approach presents significant implications for the prevention and/or treatment of PD in humans.（二）（二）PD神经保护疗法神经保护疗法非药物策略非药物策略 36Preventive Effect of Exercise lAdenosine A2A Receptor Antagonists(腺苷酸腺苷酸A2A受体拮抗剂受体拮抗剂)lAnti-apoptotic Strategies for PD (PD的抗凋亡策略的抗凋亡策略)lCalcium Channel Blockers for PD(钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂)lCell Therapies for PD(PD的细胞移植的细胞移植)lCogane(Phytopharm,previously PYM50028)(一一种种植植物物皂皂甙甙,早早期期似似有效有效,提前终止提前终止)lCreatine and Minocycline(肌酸和米洛环素肌酸和米洛环素)lConserved Dopamine Neurotrophic Factor for PD(修修饰饰有有多多巴巴的的神神经经生生长因子治疗长因子治疗PD)lFree Radical Scavengers for Neuroprotection in PD(自由基清除剂自由基清除剂)Antioxidants（DATATOP VitE）Melatonin(褪黑素褪黑素)(increase in GDNF mRNA expression in the intact contralateral striata)Tea Extracts as Neuroprotectives(prevent nuclear activation of cell death-promoting NF-kB)Nicotine as a Neuroprotective in PD nicotine is similar to that of ACh inhibitors,i.e.,it prevents glutamate neurotoxicity through a4 and a7 nACh receptors as well as the PI3K-Akt pathway(Akaike et al.2010).l Iron chelationlGene Therapy for PD(PD的基因治疗的基因治疗)lHeat Shock Protein 70(热休克蛋白调节级联反应保护热休克蛋白调节级联反应保护PD)（三）（三）PD神经保