药源性肝肾损害的鉴别与处理PPT文档课件

药源性肝肾损害的鉴别与处理药源性肝肾损害的鉴别与处理1 1前 言 药源性损害可发生于人体全身各种脏器与组织，临床表现复杂多变。临床上除皮肤组织损害最为常见外，肝肾功能损害也多见。但在临床上由于患者自身疾病发展，常也可伴有肝肾功能变化，因此适时、合理地作出正确鉴别，对药源性损害处理至关重要。前 言 药源性损害可发生于人体全身各种脏2 2第一部分药源性肝功能损害鉴别与处理第一部分药源性肝功能损害鉴别与处理3 3药源性肝功能损害发病率总体情况：药源性肝功能损害约占急性肝功能损害10年龄50岁人群中此比例接近于50药源性肝功能损害发病率4 4药源性肝损害实验室三大指标 当临床上怀疑存有药源性肝损害时，首先应进行当临床上怀疑存有药源性肝损害时，首先应进行包括下列三大指标肝功能测试：包括下列三大指标肝功能测试：转氨酶转氨酶 谷丙转氨酶谷丙转氨酶SGPTSGPT（ALTALT）谷草转氨酶谷草转氨酶SGOTSGOT（ASTAST）碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（AKPAKP）总胆红素与结合（直接）胆红素总胆红素与结合（直接）胆红素 由于各实验室的标本可存有差异，为便于表达与由于各实验室的标本可存有差异，为便于表达与理解，一般均将测定结果以正常值（理解，一般均将测定结果以正常值（N N）的倍数）的倍数表示。表示。药源性肝损害实验室三大指标 当临床上怀疑存有药源性肝损害5 5实验室三大指标测定结果判断与解释应遵循基本原则应遵循基本原则 首先应密切结合临床进行判断与解释，此外应注意下列三点基本原则：药物与肝功异常因果关系，具体指应充分注意肝功能异常与服药时间效应关系药物剂量与病员疾病状态肝脏基础疾病肝脏基础疾病有否超量有否超量有否药物相互作用存在实验室三大指标测定结果判断与解释应遵循基本原则6 6转氨酶升高的分析注意点通常情况下出现转氨酶升高可认为系肝损害需排除肌损害造成，如怀疑存有肌损害可能时，应同步监测CPK同时合并有AKP或结合胆红素异常可予以肯定转氨酶升高的分析注意点7 7水和盐滞留（低钠、高钾、代谢性酸中毒）Tozer对剂量调整因子修改RFI=UNaScreat/Ucreat高敏性肾性ARF组织损害药源性损害可发生于人体全身各种脏器与组织，临床表现复杂多变。肌酐清除率50ml/分脓毒血症时或感染由阴性肠杆菌或肝炎链球菌引起时可出现胆红素显著异常指胆汁分泌中止或减少，既使存有黄疸时，一般短期内较少潜在严重性，但需几周或数月才恢复正常内生肌酐清除率50ml/分急性肾衰ARF指肾功能迅速恶化，此时肾小球滤过率在几小时或几天内降低CiprofloxaxinFENa*=UNaScreat/(PNaUcreat)1000032(CLcr)+0.出现下列情况提示损害严重性肌酐值以mol/L表示时，如以mg/L表示，同时合并有AKP或结合胆红素异常可予以肯定AKP异常时分析注意点如单独AKP升高，应考虑是否由其它疾病引起，例如Pegets病、癌性骨转移等同时合并有GGT、ALT或结合胆红素升高应考虑为肝损害在胆汁郁积性损害时，相关5-核苷酸酶升高出现较迟，且敏感性较差水和盐滞留（低钠、高钾、代谢性酸中毒）AKP异常时分析注意点8 8肝炎与药物性肝损害肝炎：严格地说，肝炎指伴有或不伴有肝细胞改变地单核细胞浸润为特点的组织学损害肝损害：指肝脏其它疾病状态肝炎与药物性肝损害9 9药物性肝损害分型类型肝细胞性肝细胞性胆汁郁积性胆汁郁积性混合性混合性分型基本指标：R值 RALT/AKP比值 ALT与AKP最低值应以正常值上限表示药物性肝损害分型类型1010肝细胞性损害指肝细胞坏死，若同时存有黄疸，常有致命威胁一般R值5三大指标中常为ALT单独升高 2N肝细胞性损害指肝细胞坏死，若同时存有黄疸，常有致命威胁1111胆汁郁积性损害指胆汁分泌中止或减少，既使存有黄疸时，一般短期内较少潜在严重性，但需几周或数月才恢复正常一般R值2三大指标中常为AKP单独升高2N胆汁郁积性损害指胆汁分泌中止或减少，既使存有黄疸时，一般短期1212混合性肝损害指同时存有转氨酶和AKP升高 2N，其预后类似于胆汁郁积性肝损害一般2R5混合性肝损害1313药物性肝损害分期急性损害：指肝功能异常期 3个月爆发性损害：几天或几周内发展至肝性脑病和严重凝血机制障碍药物性肝损害分期1414药物性肝损害严重性分析 出现下列情况提示损害严重性出现下列情况提示损害严重性伴有黄疸的肝细胞性损害伴有黄疸的肝细胞性损害伴有凝血功能改变伴有凝血功能改变 凝血酶原时间（凝血酶原时间（PTPT）50%50%凝血因子凝血因子（前加速因子）（前加速因子）50%2时，提示酒精性肝损害慢性酒精性中毒其转氨酶升高可有下列原因造成：1717细菌性感染细菌性感染常可引起AKP升高或血清胆红素异常细菌性感染时转氨酶升高较常见，如发生则其值应超过5N值脓毒血症时或感染由阴性肠杆菌或肝炎链球菌引起时可出现胆红素显著异常细菌性感染细菌性感染常可引起AKP升高或血清胆红素异常1818右心衰右心衰时由于肝充血可引起AKP和/或转氨酶和/或未结合胆红素中等度升高此时应伴有肝肿大，肝颈静脉返流存在心衰改善时则肝功能同步改善右心衰1919低血压或左心衰由于低血压或左心衰时心输出量减少，使肝组织由于低血压或左心衰时心输出量减少，使肝组织处于低氧状态，可产生迅速恢复的转氨酶升高及处于低氧状态，可产生迅速恢复的转氨酶升高及于于48-7248-72小时后出现高胆红素血症小时后出现高胆红素血症鉴别鉴别 肝功异常前肝功异常前24-4824-48小时，出现低血压小时，出现低血压 迅速变化转氨酶值迅速变化转氨酶值 可伴有血尿素氮增高和可伴有血尿素氮增高和/或血浆肌肝值升高或血浆肌肝值升高 CPKCPK升高升高 无肝肿大或肝颈返流体症无肝肿大或肝颈返流体症如为长时间及重度低血压或左心衰，可产生致死，如为长时间及重度低血压或左心衰，可产生致死，尤在老年人更易出现尤在老年人更易出现低血压或左心衰由于低血压或左心衰时心输出量减少，使肝组织处于2020其它原因（一）肝细胞性损害时，应进行各种病毒性标记物检查，肝细胞性损害时，应进行各种病毒性标记物检查，包括抗包括抗HAVIgMHAVIgM、抗、抗HBcIgMHBcIgM、抗、抗CMVIgMCMVIgM。由。由于标记物在急性期可能阴性，故应于标记物在急性期可能阴性，故应4 4个月后复检个月后复检过去过去5 5个月内有无输血献血史或应用过血制品个月内有无输血献血史或应用过血制品有无药物滥用史有无药物滥用史近期旅游史近期旅游史自身免疫性慢性活动性肝炎，应进行肝组织活检自身免疫性慢性活动性肝炎，应进行肝组织活检其它原因（一）肝细胞性损害时，应进行各种病毒性标记物检查，包2121其它原因（二）胆汁性肝损害时由于结石等引起胆道阻塞性疾病，故应进行肝胆超声检查应进行病毒性标记物检查应进行抗线粒体、抗核、抗DNA和抗平滑肌抗体检查，高抗线粒体抗体滴度提示原发性胆汁性肝硬化其它原因（二）胆汁性肝损害时由于结石等引起胆道阻塞性疾病，故2222药物性肝损害处理停用非治疗必需的所用药物停用非治疗必需的所用药物至少每用一次复查异常指标至少每用一次复查异常指标寻找与鉴别其它原因并按病因作相应处理寻找与鉴别其它原因并按病因作相应处理不得再使用引起损害疑似药物不得再使用引起损害疑似药物告知患者告知患者药物性肝损害处理停用非治疗必需的所用药物2323药物性肝损害排除 下列情况下，可排除药物性肝损害下列情况下，可排除药物性肝损害肝损害发生于疑似药物应用前肝损害发生于疑似药物应用前当疑似药物已停用二周后发生肝细胞性肝损害当疑似药物已停用二周后发生肝细胞性肝损害当疑似药物已停用一月后发生胆汁郁积性肝损害当疑似药物已停用一月后发生胆汁郁积性肝损害药物性肝损害排除 下列情况下，可排除药物性肝损害2424第二部分药源性肾功能损害鉴别与处理第二部分药源性肾功能损害鉴别与处理2525药源性肾功能损害的定义指与所应用药物相关的肾功能的改变包括以下几种情况：指与所应用药物相关的肾功能的改变包括以下几种情况：指与所应用药物相关的肾功能的改变包括以下几种情况：指与所应用药物相关的肾功能的改变包括以下几种情况：肾衰肾衰肾衰肾衰RFRFRFRF（肾功能不全）指肾小球滤过率下降（肾功能不全）指肾小球滤过率下降（肾功能不全）指肾小球滤过率下降（肾功能不全）指肾小球滤过率下降急性肾衰急性肾衰急性肾衰急性肾衰ARFARFARFARF指肾功能迅速恶化，此时肾小球滤过率在指肾功能迅速恶化，此时肾小球滤过率在指肾功能迅速恶化，此时肾小球滤过率在指肾功能迅速恶化，此时肾小球滤过率在几小时或几天内降低几小时或几天内降低几小时或几天内降低几小时或几天内降低肾性急性肾衰：指存有结构损害，损伤部位是不同肾肾性急性肾衰：指存有结构损害，损伤部位是不同肾肾性急性肾衰：指存有结构损害，损伤部位是不同肾肾性急性肾衰：指存有结构损害，损伤部位是不同肾病分类基础；如小管性、间质性、血管性或小球性病分类基础；如小管性、间质性、血管性或小球性病分类基础；如小管性、间质性、血管性或小球性病分类基础；如小管性、间质性、血管性或小球性肾前性肾衰：指由于肾的低灌注量而引起肾前性肾衰：指由于肾的低灌注量而引起肾前性肾衰：指由于肾的低灌注量而引起肾前性肾衰：指由于肾的低灌注量而引起药源性肾功能损害的定义指与所应用药物相关的肾功能的改变包括以2626药源性肾损害发生率药源性肾损害发生率药源性肾损害约占药源性肾损害约占药源性肾损害约占药源性肾损害约占ARF20%ARF20%ARF20%ARF20%*如加上离子型造影剂损害，占如加上离子型造影剂损害，占如加上离子型造影剂损害，占如加上离子型造影剂损害，占ARFARFARFARF比例进一步升高比例进一步升高比例进一步升高比例进一步升高以知以知以知以知100100100100种以上药物可产生肾损害，其中种以上药物可产生肾损害，其中种以上药物可产生肾损害，其中种以上药物可产生肾损害，其中40-50%40-50%40-50%40-50%为为为为抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物 *：指因肾损害而需住院治疗者指因肾损害而需住院治疗者指因肾损害而需住院治疗者指因肾损害而需住院治疗者药源性肾损害发生率药源性肾损害约占ARF20%*2727药源性肾损害的诊断三大指标药源性肾损害的诊断三大指标无尿：指不伴有尿滞留的无尿无尿：指不伴有尿滞留的无尿血清肌酐值：除与血清肌酐值：除与GRFGRF相关外，尚与年龄、相关外，尚与年龄、性别、体重相关性别、体重相关血中尿素氮值（血中尿素氮值（BUNBUN），但可靠性较差，因），但可靠性较差，因受尿量和氮平衡影响受尿量和氮平衡影响药源性肾损害的诊断三大指标无尿：指不伴有尿滞留的无尿2828血清肌酐值与肾功能相关性血清肌酐系内源性物质，故与患者生理、病理状血清肌酐系内源性物质，故与患者生理、病理状态包括年龄、性别、体重以及基础疾病等相关态包括年龄、性别、体重以及基础疾病等相关因血清肌酐是内源性物质其也是一个动态过程，因血清肌酐是内源性物质其也是一个动态过程，该过程可受合并用药影响及生理因素影响该过程可受合并用药影响及生理因素影响血清肌酐测定可受到外来物质及内源性其它物质血清肌酐测定可受到外来物质及内源性其它物质干扰干扰血清肌酐与肾功能具有双指数曲线关系血清肌酐与肾功能具有双指数曲线关系血清肌酐值与肾功能相关性血清肌酐系内源性物质，故与患者生理、2929血清肌酐值与年龄、性别、体重相关性血清肌酐值与年龄、性别、体重相关性血清肌酐值与年龄、性别、体重相关性3030血清肌酐值与肌酐清除率血清肌酐值与肌酐清除率由于血清肌酐值影响因素众多，故常采用由于血清肌酐值影响因素众多，故常采用计算肌酐清除率进行描述。方法有二：计算肌酐清除率进行描述。方法有二：诺模图诺模图CockoroftCockoroft与与GaultGault公式公式血清肌酐值与肌酐清除率由于血清肌酐值影响因素众多，故常采用计3131计算血清肌酐值的诺模图计算血清肌酐值的诺模图计算血清肌酐值的诺模图3232计算血清肌酐值的计算血清肌酐值的CockoroftCockoroft与与GaultGault公式公式肌酐值以肌酐值以肌酐值以肌酐值以 mol/Lmol/L表示表示表示表示时时，如以，如以，如以，如以mg/Lmg/L表示，表示，表示，表示，本公式本公式本公式本公式应应用于女性用于女性用于女性用于女性值值，求得，求得，求得，求得值值需乘以需乘以需乘以需乘以计算血清肌酐值的Cockoroft与Gault公式肌酐值以3333影响血清肌酐值其它因素（一）影响血清肌酐值其它因素（一）n n肌酐产生增多肌酐产生增多肌酐产生增多肌酐产生增多n n横纹肌溶解综合症横纹肌溶解综合症横纹肌溶解综合症横纹肌溶解综合症n n含氮化合物大量分解含氮化合物大量分解含氮化合物大量分解含氮化合物大量分解n n重度发热性疾病重度发热性疾病n n大面积烧伤大面积烧伤n n药物引起肌酐肾小管排泌减少药物引起肌酐肾小管排泌减少药物引起肌酐肾小管排泌减少药物引起肌酐肾小管排泌减少n n西咪替丁西咪替丁西咪替丁西咪替丁n nTMPTMPTMPTMPn n丙磺舒丙磺舒丙磺舒丙磺舒影响血清肌酐值其它因素（一）肌酐产生增多3434影响血清肌酐值其它因素（二）影响血清肌酐值其它因素（二）测定方法假阳性测定方法假阳性内源性物质对测定干扰内源性物质对测定干扰酮症酸中毒酮症酸中毒高尿酸血症高尿酸血症外源性物质干扰外源性物质干扰部分头孢菌素部分头孢菌素影响血清肌酐值其它因素（二）测定方法假阳性3535药源性肾损害诊断基本思路与药物应用时间相关性阳性证据判断法阴性证据除外法药源性肾损害诊断基本思路与药物应用时间相关性3636药源性肾损害的诊断药源性肾损害的诊断血清肌酐值血清肌酐值血清肌酐值血清肌酐值150umol/l150umol/l150umol/l150umol/l肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率肌酐清除率50ml/50ml/50ml/50ml/分分分分尿素氮尿素氮尿素氮尿素氮17mmol/l17mmol/l17mmol/l17mmol/l当符合下列情况也可诊断为急性肾功能不全当符合下列情况也可诊断为急性肾功能不全当符合下列情况也可诊断为急性肾功能不全当符合下列情况也可诊断为急性肾功能不全与过去与过去与过去与过去6 6 6 6个月内测定血肌酐值相比增幅大于个月内测定血肌酐值相比增幅大于个月内测定血肌酐值相比增幅大于个月内测定血肌酐值相比增幅大于50%50%50%50%与过去与过去与过去与过去6 6 6 6个月内测定血肌酐值相比增幅大于个月内测定血肌酐值相比增幅大于个月内测定血肌酐值相比增幅大于个月内测定血肌酐值相比增幅大于100%100%100%100%当存有其它急性肾损害症状时，血清肌酐值、肌酐清当存有其它急性肾损害症状时，血清肌酐值、肌酐清当存有其它急性肾损害症状时，血清肌酐值、肌酐清当存有其它急性肾损害症状时，血清肌酐值、肌酐清除率和尿素氮变化如下，也可诊断急性肾衰除率和尿素氮变化如下，也可诊断急性肾衰除率和尿素氮变化如下，也可诊断急性肾衰除率和尿素氮变化如下，也可诊断急性肾衰血清肌酐值增高血清肌酐值增高血清肌酐值增高血清肌酐值增高30%30%30%30%肌酐清除率降低肌酐清除率降低肌酐清除率降低肌酐清除率降低30%30%30%30%血尿素氮值增高血尿素氮值增高血尿素氮值增高血尿素氮值增高60%60%60%60%药源性肾损害的诊断血清肌酐值150umol/l3737肾性和肾前性肾性和肾前性ARFARF鉴别鉴别约约50%50%左右左右ARFARF患者可出现少尿，故当在临患者可出现少尿，故当在临床上出现少尿症状时，应进行肾性和肾前床上出现少尿症状时，应进行肾性和肾前性性ARFARF鉴别。肾组织活检虽是最佳方法，但鉴别。肾组织活检虽是最佳方法，但在临床上难以实现，再加之在二者间部分在临床上难以实现，再加之在二者间部分致病原因相同，故可应从临床、实验室检致病原因相同，故可应从临床、实验室检查及治疗三方面加以鉴别查及治疗三方面加以鉴别肾性和肾前性ARF鉴别约50%左右ARF患者可出现少尿，故当3838肾性和肾前性急性肾衰临床鉴别肾性和肾前性急性肾衰临床鉴别肾性肾性 动脉高血压动脉高血压 蛋白尿蛋白尿1g/24h1g/24h 血尿血尿肾前性肾前性 低血压低血压 肾动脉阻塞肾动脉阻塞 循环血量减少循环血量减少 肾血流量下降肾血流量下降肾性和肾前性急性肾衰临床鉴别肾性肾前性3939肾性和肾前性急性肾衰实验室鉴别肾性和肾前性急性肾衰实验室鉴别肾性肾性肾性肾性ARFARFARFARF不能确定不能确定不能确定不能确定肾前肾前肾前肾前ARFARFARFARFS S S Sareaareaareaarea/S/S/S/Screatcreatcreatcreat60606080808080U/S ureaU/S ureaU/S ureaU/S urea88810101010U/S creatinineU/S creatinineU/S creatinineU/S creatinine20202040404040U/S osmolarU/S osmolarU/S osmolarU/S osmolar1.11.11.11.31.31.31.3尿尿尿尿osmolatity(mosm/Kg)osmolatity(mosm/Kg)osmolatity(mosm/Kg)osmolatity(mosm/Kg)350350350500500500500U U U UNaNaNaNa mmol/L mmol/L mmol/L mmol/L4040404020-4020-4020-4020-402020201111-1111111-11133%33%33%33%或或或或BUNBUNBUNBUN下降下降下降下降50%50%50%50%肾性和肾前性ARF治疗上鉴别肾性肾前性4141肾前肾前ARFARF相关药物相关药物引起肾低灌注药物，例如利尿剂、白介素引起肾低灌注药物，例如利尿剂、白介素2 2等等引起肾内血流动力学变化药物，例如引起肾内血流动力学变化药物，例如ACEIACEI、NSAIDNSAIDS S、环孢霉素、环孢霉素肾前ARF相关药物引起肾低灌注药物，例如利尿剂、白介素2等4242肾前肾前ARFARF治疗治疗去除激发因素去除激发因素扩张容量扩张容量降低剂量降低剂量肾前ARF治疗去除激发因素4343肾前肾前ARFARF机制机制药物直接毒性药物直接毒性高敏性（包括肾小管阻塞、免疫性溶血、高敏性（包括肾小管阻塞、免疫性溶血、贫血、横纹肌溶解等间接类型）贫血、横纹肌溶解等间接类型）肾前ARF机制药物直接毒性4444药物直接毒性肾性药物直接毒性肾性ARFARF组织损害组织损害急性肾小管坏死急性肾小管坏死急性血管性肾病急性血管性肾病药物直接毒性肾性ARF组织损害急性肾小管坏死4545高敏性肾性高敏性肾性ARFARF组织损害组织损害急性小管间质性肾炎急性小管间质性肾炎急性血管炎急性血管炎单独肾小球肾病单独肾小球肾病高敏性肾性ARF组织损害急性小管间质性肾炎4646临床特点与鉴别临床特点与鉴别无论是否伴有肾功能下降的单独无论是否伴有肾功能下降的单独无论是否伴有肾功能下降的单独无论是否伴有肾功能下降的单独ARFARFARFARF提示急性中提示急性中提示急性中提示急性中毒性肾小管坏死毒性肾小管坏死毒性肾小管坏死毒性肾小管坏死若同时存在蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜伊红细若同时存在蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜伊红细若同时存在蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜伊红细若同时存在蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜伊红细胞尿以及肾外症状如发热、皮疹、肝功能异常、胞尿以及肾外症状如发热、皮疹、肝功能异常、胞尿以及肾外症状如发热、皮疹、肝功能异常、胞尿以及肾外症状如发热、皮疹、肝功能异常、关节痛、嗜伊红细胞增多症等提示过敏性损害关节痛、嗜伊红细胞增多症等提示过敏性损害关节痛、嗜伊红细胞增多症等提示过敏性损害关节痛、嗜伊红细胞增多症等提示过敏性损害但解剖损害与临床发现无严格平行关系，最终必但解剖损害与临床发现无严格平行关系，最终必但解剖损害与临床发现无严格平行关系，最终必但解剖损害与临床发现无严格平行关系，最终必须活检明确诊断须活检明确诊断须活检明确诊断须活检明确诊断临床特点与鉴别无论是否伴有肾功能下降的单独ARF提示急性中毒4747肾性肾性ARFARF诊断依据诊断依据阳性证据阳性证据相关药物相关药物病因学诊断病因学诊断肾性ARF诊断依据阳性证据4848肾性肾性ARFARF诊断依据诊断依据阳性证据阳性证据阳性证据阳性证据 药物剂量药物剂量药物剂量药物剂量以知具肾毒药物超剂量是诊断剂量相关性以知具肾毒药物超剂量是诊断剂量相关性以知具肾毒药物超剂量是诊断剂量相关性以知具肾毒药物超剂量是诊断剂量相关性ARFARFARFARF重要重要重要重要依据依据依据依据发生时间发生时间发生时间发生时间 药物开始治疗后产生药物开始治疗后产生药物开始治疗后产生药物开始治疗后产生ARFARFARFARF 药物停用后药物停用后药物停用后药物停用后48hr48hr48hr48hr内产生内产生内产生内产生ARFARFARFARF，对长半衰期药物可从停，对长半衰期药物可从停，对长半衰期药物可从停，对长半衰期药物可从停药后计算药后计算药后计算药后计算5 5 5 5个半衰期时间作为截止时间个半衰期时间作为截止时间个半衰期时间作为截止时间个半衰期时间作为截止时间但因注意下列二点：但因注意下列二点：但因注意下列二点：但因注意下列二点：积蓄于肾皮质药物例如氨基糖苷，虽停药，但肾功能积蓄于肾皮质药物例如氨基糖苷，虽停药，但肾功能积蓄于肾皮质药物例如氨基糖苷，虽停药，但肾功能积蓄于肾皮质药物例如氨基糖苷，虽停药，但肾功能可继续恶化可继续恶化可继续恶化可继续恶化 短期重复给药，肾损害可延迟至数月后发生，例如丝短期重复给药，肾损害可延迟至数月后发生，例如丝短期重复给药，肾损害可延迟至数月后发生，例如丝短期重复给药，肾损害可延迟至数月后发生，例如丝裂霉素裂霉素裂霉素裂霉素C C C C肾性ARF诊断依据阳性证据4949肾性肾性ARFARF诊断依据诊断依据临床类型临床类型临床类型临床类型药物相关药物相关药物相关药物相关ARFARFARFARF病因无临床症状或体症特定性（专属性），病因无临床症状或体症特定性（专属性），病因无临床症状或体症特定性（专属性），病因无临床症状或体症特定性（专属性），但对部分药物具有一定多发但对部分药物具有一定多发但对部分药物具有一定多发但对部分药物具有一定多发ARFARFARFARF类型，例如类型，例如类型，例如类型，例如NSAIDNSAIDNSAIDNSAIDS S S S间质间质间质间质性肾炎。性肾炎。性肾炎。性肾炎。同一药物可产生不同类型肾病同一药物可产生不同类型肾病同一药物可产生不同类型肾病同一药物可产生不同类型肾病其它临床症状或体征：其它临床症状或体征：其它临床症状或体征：其它临床症状或体征：共存皮疹、肝损害、血清共存皮疹、肝损害、血清共存皮疹、肝损害、血清共存皮疹、肝损害、血清IgEIgEIgEIgE升高、嗜伊红细胞增多升高、嗜伊红细胞增多升高、嗜伊红细胞增多升高、嗜伊红细胞增多症、嗜伊红细胞尿症、嗜伊红细胞尿症、嗜伊红细胞尿症、嗜伊红细胞尿急性小管间质性肾炎时，循环中检出肾小管基底膜急性小管间质性肾炎时，循环中检出肾小管基底膜急性小管间质性肾炎时，循环中检出肾小管基底膜急性小管间质性肾炎时，循环中检出肾小管基底膜抗体抗体抗体抗体组织学上在急性小管间质性肾炎时，应用免疫荧光组织学上在急性小管间质性肾炎时，应用免疫荧光组织学上在急性小管间质性肾炎时，应用免疫荧光组织学上在急性小管间质性肾炎时，应用免疫荧光检测小管基底膜线性排列抗体沉淀物、上皮肉芽肿、检测小管基底膜线性排列抗体沉淀物、上皮肉芽肿、检测小管基底膜线性排列抗体沉淀物、上皮肉芽肿、检测小管基底膜线性排列抗体沉淀物、上皮肉芽肿、嗜伊红细胞增多、有嗜伊红细胞增多、有嗜伊红细胞增多、有嗜伊红细胞增多、有IgEIgEIgEIgE浆细胞等浆细胞等浆细胞等浆细胞等肾性ARF诊断依据临床类型5050肾性肾性ARFARF诊断依据诊断依据相关因子（危险因子）相关因子（危险因子）相关因子（危险因子）相关因子（危险因子）病员因素：年龄、以往有否慢性肾衰、钠耗竭、病员因素：年龄、以往有否慢性肾衰、钠耗竭、病员因素：年龄、以往有否慢性肾衰、钠耗竭、病员因素：年龄、以往有否慢性肾衰、钠耗竭、肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化病程因素：有否同用肾毒药物，例如利尿剂、病程因素：有否同用肾毒药物，例如利尿剂、病程因素：有否同用肾毒药物，例如利尿剂、病程因素：有否同用肾毒药物，例如利尿剂、NASIDNASIDNASIDNASIDS S S S、部分头孢菌素、碘造影剂、部分头孢菌素、碘造影剂、部分头孢菌素、碘造影剂、部分头孢菌素、碘造影剂药物因素：高剂量、长疗程、短程重复治疗药物因素：高剂量、长疗程、短程重复治疗药物因素：高剂量、长疗程、短程重复治疗药物因素：高剂量、长疗程、短程重复治疗肾性ARF诊断依据相关因子（危险因子）5151肾性肾性ARFARF诊断依据诊断依据阴性证据阴性证据阴性证据阴性证据排除其它可能产生排除其它可能产生排除其它可能产生排除其它可能产生ARFARFARFARF因素后药物相关因素后药物相关因素后药物相关因素后药物相关ARFARFARFARF成立成立成立成立常用阴性证据（例如排除肾前性与梗阻性）常用阴性证据（例如排除肾前性与梗阻性）常用阴性证据（例如排除肾前性与梗阻性）常用阴性证据（例如排除肾前性与梗阻性）水化状态水化状态水化状态水化状态血压血压血压血压体重体重体重体重实验室参数（血清钠、蛋白、血红素等）实验室参数（血清钠、蛋白、血红素等）实验室参数（血清钠、蛋白、血红素等）实验室参数（血清钠、蛋白、血红素等）皮肤检查皮肤检查皮肤检查皮肤检查感染、发热、循环功能感染、发热、循环功能感染、发热、循环功能感染、发热、循环功能除外尿路梗阻（除外尿路梗阻（除外尿路梗阻（除外尿路梗阻（B B B B超检查）超检查）超检查）超检查）肾性ARF诊断依据阴性证据5252肾性肾性ARFARF诊断实践中几个方面诊断实践中几个方面很可能引起很可能引起很可能引起很可能引起注意以知具肾毒性药物剂量，必要时辅以血浓监测注意以知具肾毒性药物剂量，必要时辅以血浓监测注意以知具肾毒性药物剂量，必要时辅以血浓监测注意以知具肾毒性药物剂量，必要时辅以血浓监测同一药物在类似情况下再度使用引起同一药物在类似情况下再度使用引起同一药物在类似情况下再度使用引起同一药物在类似情况下再度使用引起ARFARFARFARF复发，且在再度复发，且在再度复发，且在再度复发，且在再度使用后四天内复发使用后四天内复发使用后四天内复发使用后四天内复发在此情况下，该药物必须停用，如过敏性则必须永久停用。在此情况下，该药物必须停用，如过敏性则必须永久停用。在此情况下，该药物必须停用，如过敏性则必须永久停用。在此情况下，该药物必须停用，如过敏性则必须永久停用。除外药物条件：除外药物条件：除外药物条件：除外药物条件：ARFARFARFARF发生后使用药物或已停用发生后使用药物或已停用发生后使用药物或已停用发生后使用药物或已停用48hr48hr48hr48hr以上以上以上以上如如如如ARFARFARFARF其它因素肯定后，则怀疑药物可再度使用其它因素肯定后，则怀疑药物可再度使用其它因素肯定后，则怀疑药物可再度使用其它因素肯定后，则怀疑药物可再度使用在相同剂量下继续使用，肾功得到改善药物诱导肾性在相同剂量下继续使用，肾功得到改善药物诱导肾性在相同剂量下继续使用，肾功得到改善药物诱导肾性在相同剂量下继续使用，肾功得到改善药物诱导肾性ARFARFARFARF可除外可除外可除外可除外肾性ARF诊断实践中几个方面很可能引起5353肾性肾性ARFARF诊断实践中几个方面诊断实践中几个方面其它情况：当药物因素难以肯定或否定，这时需注意该药物以往报其它情况：当药物因素难以肯定或否定，这时需注意该药物以往报其它情况：当药物因素难以肯定或否定，这时需注意该药物以往报其它情况：当药物因素难以肯定或否定，这时需注意该药物以往报导肾毒性发生情况以及时间顺序及程序变化导肾毒性发生情况以及时间顺序及程序变化导肾毒性发生情况以及时间顺序及程序变化导肾毒性发生情况以及时间顺序及程序变化撤药：早期撤药是最好保证肾功恢复和无后遗症方法，但应注意撤撤药：早期撤药是最好保证肾功恢复和无后遗症方法，但应注意撤撤药：早期撤药是最好保证肾功恢复和无后遗症方法，但应注意撤撤药：早期撤药是最好保证肾功恢复和无后遗症方法，但应注意撤药正确性，例如抗生素与感染、心衰与利尿剂及血流动力学变化等药正确性，例如抗生素与感染、心衰与利尿剂及血流动力学变化等药正确性，例如抗生素与感染、心衰与利尿剂及血流动力学变化等药正确性，例如抗生素与感染、心衰与利尿剂及血流动力学变化等药物替代：药物替代：药物替代：药物替代：当具有损害共同机制时，诸如药效学作用而产生损害例如当具有损害共同机制时，诸如药效学作用而产生损害例如当具有损害共同机制时，诸如药效学作用而产生损害例如当具有损害共同机制时，诸如药效学作用而产生损害例如ACEIACEIACEIACEI或交叉过敏时，则同一类药物均应停用或交叉过敏时，则同一类药物均应停用或交叉过敏时，则同一类药物均应停用或交叉过敏时，则同一类药物均应停用如为高敏性损害，则可用同类药物取代例如利福平与利福霉素如为高敏性损害，则可用同类药物取代例如利福平与利福霉素如为高敏性损害，则可用同类药物取代例如利福平与利福霉素如为高敏性损害，则可用同类药物取代例如利福平与利福霉素SVSVSVSV随访：所有肾损害进行随访跟踪，如在停用怀疑药物或减小剂量后，随访：所有肾损害进行随访跟踪，如在停用怀疑药物或减小剂量后，随访：所有肾损害进行随访跟踪，如在停用怀疑药物或减小剂量后，随访：所有肾损害进行随访跟踪，如在停用怀疑药物或减小剂量后，在在在在10101010天内肾功能恢复或改善，则支持该药物与损害具有相关性天内肾功能恢复或改善，则支持该药物与损害具有相关性天内肾功能恢复或改善，则支持该药物与损害具有相关性天内肾功能恢复或改善，则支持该药物与损害具有相关性肾性ARF诊断实践中几个方面其它情况：当药物因素难以肯定或否5454肾功能异常肾功能异常肌酐和尿素氮绝对值不能反映不同病员肾功能状态，故无肌酐和尿素氮绝对值不能反映不同病员肾功能状态，故无肌酐和尿素氮绝对值不能反映不同病员肾功能状态，故无肌酐和尿素氮绝对值不能反映不同病员肾功能状态，故无法规定这二指标绝对上限，但可规定一个相对高阈值法规定这二指标绝对上限，但可规定一个相对高阈值法规定这二指标绝对上限，但可规定一个相对高阈值法规定这二指标绝对上限，但可规定一个相对高阈值肾衰诊断肌酐和尿素氮高阈值肾衰诊断肌酐和尿素氮高阈值肾衰诊断肌酐和尿素氮高阈值肾衰诊断肌酐和尿素氮高阈值血清肌酐血清肌酐血清肌酐血清肌酐150150150150mol/lmol/lmol/lmol/l血清尿素氮血清尿素氮血清尿素氮血清尿素氮17mmol/l17mmol/l17mmol/l17mmol/l内生肌酐清除率内生肌酐清除率内生肌酐清除率内生肌酐清除率50ml/50ml/50ml/50ml/分分分分肾功能异常也可用血清肌酐值和尿素氮值升高表示肾功能异常也可用血清肌酐值和尿素氮值升高表示肾功能异常也可用血清肌酐值和尿素氮值升高表示肾功能异常也可用血清肌酐值和尿素氮值升高表示血清肌酐值增高，但小于血清肌酐值增高，但小于血清肌酐值增高，但小于血清肌酐值增高，但小于150150150150mol/lmol/lmol/lmol/l血清尿素氮增高，但小于血清尿素氮增高，但小于血清尿素氮增高，但小于血清尿素氮增高，但小于17171717mmol/lmmol/lmmol/lmmol/l肾功能异常肌酐和尿素氮绝对值不能反映不同病员肾功能状态，故无5555急性肾衰诊断时间标准急性肾衰诊断时间标准很可能很可能很可能很可能肯定肯定肯定肯定无关无关无关无关产生产生产生产生损害损害损害损害时间时间时间时间无以往史无以往史无以往史无以往史起首治疗起首治疗起首治疗起首治疗或维持治或维持治或维持治或维持治疗疗疗疗药物开药物开药物开药物开始治疗始治疗始治疗始治疗后任何后任何后任何后任何瞬间瞬间瞬间瞬间停药后停药后停药后停药后2 2 2 2天内，天内，天内，天内，2 2 2 2天天天天怀疑的怀疑的怀疑的怀疑的相关药相关药相关药相关药物治疗物治疗物治疗物治疗开始于开始于开始于开始于损害发损害发损害发损害发生后生后生后生后停药后停药后停药后停药后2 2 2 2天后天后天后天后2222天（或天（或天（或天（或可怀疑可怀疑可怀疑可怀疑药物已药物已药物已药物已从体内从体内从体内从体内清除）清除）清除）清除）具急性肾具急性肾具急性肾具急性肾衰以往史衰以往史衰以往史衰以往史维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗（同一药（同一药（同一药（同一药物）物）物）物）药物开始药物开始药物开始药物开始治疗后治疗后治疗后治疗后4 4 4 4天天天天内（内（内（内（4 4 4 4天）天）天）天）药物开药物开药物开药物开始治疗始治疗始治疗始治疗4 4 4 4天后天后天后天后4444天天天天急性肾衰诊断时间标准很可能肯定无关产生损害时间无以往史起首治5656急性肾衰诊断时间标准急性肾衰诊断时间标准很可能很可能很可能很可能难于评价难于评价难于评价难于评价肯定无关肯定无关肯定无关肯定无关损害病程损害病程损害病程损害病程未停药未停药未停药未停药（不改变（不改变（不改变（不改变剂量）剂量）剂量）剂量）无变化或无变化或无变化或无变化或无进展无进展无进展无进展肾功能改肾功能改肾功能改肾功能改善善善善停药或降停药或降停药或降停药或降低剂量低剂量低剂量低剂量10101010天内肾天内肾天内肾天内肾功能改善功能改善功能改善功能改善无变化或无变化或无变化或无变化或无进展无进展无进展无进展急性肾衰诊断时间标准很可能难于评价肯定无关损害病程未停药（不5757ARFARF严重性评断标准严重性评断标准无尿无尿急性动脉高血压急性动脉高血压水和盐滞留（低钠、高钾、代谢性酸中毒）水和盐滞留（低钠、高钾、代谢性酸中毒）需进行透析需进行透析肾功能损害持续期肾功能损害持续期66个月个月先前存在肾衰进展先前存在肾衰进展ARF严重性评断标准无尿5858肾功不全患者实行个体化给药方案肾功不全患者实行个体化给药方案设计原则设计原则患者已有肾功不全时，应用经肾排泄或具有潜在患者已有肾功不全时，应用经肾排泄或具有潜在肾毒性药物时应进行剂量调整与个体化治疗，个肾毒性药物时应进行剂量调整与个体化治疗，个体化原则如下：体化原则如下：药代动力学因素药代动力学因素药效学因素药效学因素肾功不全患者实行个体化给药方案设计原则患者已有肾功不全时，5959药物特性与物特性与肾功能功能损害相关性害相关性药物特性与肾功能损害相关性6060Tozer 和和Welling估测肾功不全病员消除估测肾功不全病员消除速率和清除率方法和设计个体化方案速率和清除率方法和设计个体化方案(一一)五个基本假设五个基本假设 药物消除符合一室一级速率药物消除符合一室一级速率 各种原因引起肾病小球和小管功能减退相同各种原因引起肾病小球和小管功能减退相同 肾功不全不影响药物生物利用度，蛋白结合率、分肾功不全不影响药物生物利用度，蛋白结合率、分布容积和非肾消除布容积和非肾消除 代谢物非活性，肾功不全时无累积代谢物非活性，肾功不全时无累积 药物血浓度与效应关系不因肾功不全发生改变药物血浓度与效应关系不因肾功不全发生改变Tozer 和Welling估测肾功不全病员消除速率和清除率61618(CLcr)+26.通常情况下出现转氨酶升高可认为系肝损害Penicillin G当符合下列情况也可诊断为急性肾功能不全U/S creatinine如小管性、间质性、血管性或小球性ALT与AKP最低值应以正常值上限表示三大指标中常为AKP单独升高2N04(CLcr)+38.与过去6个月内测定血肌酐值相比增幅大于100%伴有或不伴有肝硬化，急性酒精性肝炎，需由肝组织活检鉴别肾组织活检虽是最佳方法，但在临床上难以实现，再加之在二者间部分致病原因相同，故可应从临床、实验室检查及治疗三方面加以鉴别当存有其它急性肾损害症状时，血清肌酐值、肌酐清除率和尿素氮变化如下，也可诊断急性肾衰右心衰时由于肝充血可引起AKP和/或转氨酶和/或未结合胆红素中等度升高血清尿素氮增高，但小于17mmol/l药物消除符合一室一级速率U=尿浓度，S=血清浓度，FENa=钠的排泄过程Fractional excretion of sodicum，RFI=肾衰指数规定CSSMAX或CSSMIN计算CKD或DMCKD剂量调整Tozer 和和Welling估测肾功不全病员消除估测肾功不全病员消除速率和清除率方法和设计个体化方案速率和清除率方法和设计个体化方案(二二)肾功不全时药物消除速率或清除率计算肾功不全时药物消除速率或清除率计算KeKeCKDCKD=Ke=KeNORMNORMQQClClCKDCKD=Cl=ClNORMNORMQQQ=1-feQ=1-fe（1-KF1-KF）注注：KeKeCKDCKD=肾功不全患者药物消除速率常数肾功不全患者药物消除速率常数 ClClCKDCKD=肾功不全患者药物清除率肾功不全患者药物清除率 Q=Q=剂量调整因子剂量调整因子 正常肾功正常肾功ClcrClcr设定为设定为120ml/120ml/分分2 2 fe=fe=正常肾功时药物经肾消除分数正常肾功时药物经肾消除分数KF=肾功不全患者Clcr正常肾功者Clcr8(CLcr)+26.Tozer 和Welling估测肾功不6262Tozer对剂量调整因子修改对剂量调整因子修改Q=(VuQ=(VuCKDCKD/Vu)(F/F/Vu)(F/FCKDCKD)(KF)(fe)+(1-fe)(140-)(KF)(fe)+(1-fe)(140-Age)(weight)/1660Age)(weight)/1660VuVuCKDCKD、F FCKDCKD肾功不全患者游离药物分布容积和生物肾功不全患者游离药物分布容积和生物利用度利用度KF=ClRUCKD或 KF=ClcrClRUNORM120ml/分/1.73m2Tozer对剂量调整因子修改Q=(VuCKD/Vu)(F/F6363剂量调整方法剂量调整方法K0CKD=K0NORMQ K K0 0=输注速率输注速率 此公式可用于恒定此公式可用于恒定C CSSSS计算时用计算时用剂量调整方法K0CKD=K0NORMQ6464计算负荷剂量计算负荷剂量DLCKD=（CSS）（VCKD）（TBW）D DL L=负荷剂量，如负荷剂量，如V VCKDCKD与与V V无显著差异，无显著差异，V V可取代可取代V VCKDCKD计算负荷剂量DLCKD=（CSS）（VCKD）（TBW）6565间隙静脉输注计算间隙静脉输注计算或或DMDMCKD=NORM/Q DMCKD=DMNORMQ此公式可用于计算维持CSSAVe及AUC不变时应用间隙静脉输注计算或DMCKD=NORM/Q6666间隙静脉给药时固定间隙静脉给药时固定计算维持量计算维持量DMCKD=DMNORMQ CKD/NORM间隙静脉给药时固定计算维持量DMCKD=DMNORMQ6767规定规定CSSMAX或或CSSMIN计算计算CKDCKD或或D DM MCKDCKD剂量调整剂量调整药物处置与一室线性模型相符药物处置与一室线性模型相符间隙静脉给药间隙静脉给药CKDCKD=（1/ke1/keCKDCKDlnClnCSSMAXSSMAX/C/CSSMINSSMIN）+t+tinfinfD DM MCKDCKD/t/tinfinf=(ke=(keCKDCKDVVCKDCKDCCSSMAXSSMAX)1-e)1-e(ke(keCKDCKD)()(CKDCKD)/1-e/1-e-(ke-(keCKDCKD)(t)(tinfinf)t tinfinf=输注时间输注时间规定CSSMAX或CSSMIN计算CKD或DMCKD剂量调6868肾功不全时剂量调整药效学考虑肾功不全时剂量调整药效学考虑剂量效应关系变化例如速尿肾功不全导致功能变化例如低分子量肝素抗生素时间依赖与浓度依赖，由于肾功影响到AUC与CMAX从而影响药效肾功不全时剂量调整药效学考虑剂量效应关系变化例如速尿6969Relationship Between Renal Function and Clearance or Relationship Between Renal Function and Clearance or Elimination Rate Constant of Selected DrugsElimination Rate Constant of Selected DrugsDRUGCL(ML/MIN)OR Kel(HR-1)AcyclovirCL=3.37(CLcr)+0.41AmikacinCL=0.60(CLcr)+9.6AmoxicillinKel=0.0055(CLcr)+0.043AztreonamCL=0.8(CLcr)+26.6CefepimeCL=0.96(CLcr)+10.9CefmetazoleCL=1.18(CLcr)-0.29CeftazidimeCL=1.15(CLcr)+10.6CiprofloxaxinCL=2.83(CLcr)+363DigoxinCL=0.88(CLcr)+23Famciclovir/penciclovirKel=0.0032(CLcr)+0.05FlucytosineKel=0.0012(CLcr)+0.03GentamicinCL=0.98(CLcr)OfloxacinCL=1.04(CLcr)+38.7Penicillin GCL=3.35(CLcr)+35.5PiperacillinCL=1.36(CLcr)+1.50ProcainamideCL=3.00(CLcr)+0.23(ABW)TobramycinCL=0.80(CLcr)VancomycinCL=0.69(CLcr)+3.7Relationship Between Renal Fun7070谢 谢！7171谢谢观看谢谢观看72