小细胞肺癌的治疗困境与挑战培训ppt课件

小小细胞肺癌的治胞肺癌的治疗困困境与挑境与挑战小细胞肺癌的治疗困境与挑战1SCLCSCLC面临的困境面临的困境n n总生存期总生存期1515年没有改善年没有改善1 1n n发病机制不明确发病机制不明确n n手术地位的确立手术地位的确立n n放射治疗争议多放射治疗争议多n n复发复发/难治难治SCLCSCLC治疗难治疗难n n靶向治疗无突破靶向治疗无突破1.Clinical Lung Cancer.2012,13:152小细胞肺癌的治疗困境与挑战SCLC面临的困境总生存期15年没有改善11.Clinica26/26/2024小细胞肺癌的分子发病机制复杂小细胞肺癌的分子发病机制复杂n nSCLCSCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改变，具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改变，是多基因参与和协同作用的疾病。是多基因参与和协同作用的疾病。n n近近3030年来，年来，SCLCSCLC治疗未有明显改善，迫切需要了解其发病机治疗未有明显改善，迫切需要了解其发病机制制3小细胞肺癌的治疗困境与挑战8/11/2023小细胞肺癌的分子发病机制复杂SCLC具有独36/26/2024n n理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征n n理论二：组织干细胞（理论二：组织干细胞（ClaracelltypeClaracelltype）突变或再激活）突变或再激活（hedgehoghedgehog信号通路）信号通路）n n理论三：理论三：神经内分泌细胞（神经内分泌细胞（NENE）是）是SCLCSCLC发生的优势细胞群发生的优势细胞群n n理论四：细胞协同作用和上皮间质转化（理论四：细胞协同作用和上皮间质转化（EMTEMT）提示：靶向于神经内分泌细胞&上皮细胞或肺干细胞？Cancer Cell 2011；19:754-64SCLC SCLC 的细胞起源的细胞起源4小细胞肺癌的治疗困境与挑战8/11/2023理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征提46/26/2024SCLC SCLC 的细胞起源的细胞起源n n研究研究SCLCSCLC的细胞起源，有助于了解的细胞起源，有助于了解SCLCSCLC的发病机制，为发的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。n n获取组织的困难限制了获取组织的困难限制了SCLCSCLC的研究和治疗，迫切需要一种新的研究和治疗，迫切需要一种新的非侵入性检测方法以评价治疗反应、风险及基因型，的非侵入性检测方法以评价治疗反应、风险及基因型，CTCsCTCs满足上述条件。满足上述条件。5小细胞肺癌的治疗困境与挑战8/11/2023SCLC的细胞起源研究SCLC的细胞起源5循环肿瘤细胞循环肿瘤细胞（CTCs,circulating tumor cellsCTCs,circulating tumor cells）n nCTCsCTCs是血液循环中存在的是血液循环中存在的非血液肿瘤细胞非血液肿瘤细胞n n美国美国FDAFDA批准批准CTCsCTCs用于预用于预测转移性乳腺癌、前列腺测转移性乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后癌、结直肠癌的预后n n检测检测CTCsCTCs有助于了解有助于了解SCLCSCLC的发病机制，为发现的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志新的治疗靶点、生物标志物提供依据物提供依据6小细胞肺癌的治疗困境与挑战循环肿瘤细胞（CTCs,circulatingtumo6N=97OSJM Hou,et al.J Clin Oncol.2012 Jan 17SCLCSCLC检测检测CTCsCTCs和和CTMCTM的分子特征及临床意义的分子特征及临床意义n n前瞻性、单中心研究前瞻性、单中心研究(英国），采用英国），采用CellSearchCellSearch检测。检测。n n血标本的采集在基线治疗前血标本的采集在基线治疗前7 7天内及一周期化疗后。天内及一周期化疗后。初治SCLC（标准治疗）85%CTCs(+)15%CTCs(-)基线CTCs50CTCs500个治疗后，CTCs阳性率下降疾病进展时，CTC水平升高10小细胞肺癌的治疗困境与挑战研究结论提示:SCLC的恶性程度高，血行转移发生早，对SCL10CTCsCTCs对小细胞肺癌预后的影响（日本）对小细胞肺癌预后的影响（日本）BaselineBaselinePosttreatmentPosttreatmentAt RelapseAt RelapseTotalTotal515149493838EvaluableEvaluable515139393737CTC,mediaCTC,media（rangerange）4(0-5648)4(0-5648)0(0-253)0(0-253)1(0-510)1(0-510)CTC,meanSECTC,meanSE203.2118.5203.2118.510.25.910.25.944.616.844.616.8CTCCTC 2 2，%（95%95%CICI）68.6(55.0-79.7)68.6(55.0-79.7)26.5(16.2-40.3)26.5(16.2-40.3)67.6(51.5-80.4)67.6(51.5-80.4)51个连续病人符合标准，均为初治SCLC局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接受了化放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP采集血标本时间点：基线、治疗后、复发Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.11小细胞肺癌的治疗困境与挑战CTCs对小细胞肺癌预后的影响（日本）BaselinePos11亚组分析亚组分析分期分期转移器官的数目转移器官的数目血液采集的时间血液采集的时间Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.12小细胞肺癌的治疗困境与挑战亚组分析分期转移器官的数目血液采集的时间NaitoTe12生存期比较生存期比较n nA:A:基线及治疗后基线及治疗后CTCCTC均均8 8（n=29n=29）n nB:B:基线基线8 8，治疗后，治疗后8 8（n=13n=13）n nC:C:治疗后治疗后8 8（n=7n=7）Naito T et al.J Thorac Oncol.2012 Mar;7(3):512-9.13小细胞肺癌的治疗困境与挑战生存期比较A:基线及治疗后CTC均8（n=29）Nait13CTCsCTCs可作为可作为SCLCSCLC的预测因子（美国）的预测因子（美国）n n前瞻性研究，连续计数前瞻性研究，连续计数CTCsCTCs，2121例初治例初治SCLCSCLC病人，在化病人，在化疗前、每周期治疗期间以及复发后的疗前、每周期治疗期间以及复发后的CTCsCTCs计数计数局限期局限期局限期局限期广泛期广泛期广泛期广泛期p pn n9 91212-基线中位基线中位基线中位基线中位CTCCTC1 1（0-80-8）80.5(0-37780)80.5(0-37780)-5CTCs(n)5CTCs(n)2 28 80.020.02基线CTCs与疾病分期密切相关在转移灶3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡水平较高CTCs的下降与治疗的缓解率相关Anjana Ranganathan,et al.2012 ASCO Abstract 7092.14小细胞肺癌的治疗困境与挑战CTCs可作为SCLC的预测因子（美国）前瞻性研究，连续计数14小结小结n n研究提示研究提示CTCCTC水平可以强烈的预测生存，尤其是水平可以强烈的预测生存，尤其是广泛期患者广泛期患者n n与与CTMCTM共同存在，为进一步研究共同存在，为进一步研究SCLCSCLC的生物学及的生物学及生物标志物提供了新的视角生物标志物提供了新的视角n nCTCCTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信的分子分型有可能提供实时动态的个体化信息，需进一步探索性研究息，需进一步探索性研究15小细胞肺癌的治疗困境与挑战小结研究提示CTC水平可以强烈的预测生存，尤其是广泛期患者115SCLCSCLC的分子发病机制的分子发病机制16小细胞肺癌的治疗困境与挑战SCLC的分子发病机制16小细胞肺癌的治疗困境与挑战166/26/2024SCLCSCLC发生的可能分子机制发生的可能分子机制染色体变化染色体变化大多数的大多数的SCLCSCLC存在影响多个染色体位点的基因缺失，缺失经常发生于存在影响多个染色体位点的基因缺失，缺失经常发生于3p3p、5q5q、13q13q以及以及17p17p上。上。端粒酶端粒酶超过超过98%98%的的SCLCSCLC存在端粒酶活性的上调存在端粒酶活性的上调抑癌基因抑癌基因p53p53失活性突变：失活性突变：90%90%的的SCLCSCLC发生，多数为发生，多数为DNADNA结合区域的错义突变。结合区域的错义突变。RBRB基因：超过基因：超过90%90%的的SCLCSCLC可见可见RbRb的完全缺失或者突变。的完全缺失或者突变。癌基因癌基因Bcl-2Bcl-2基因：基因：75%-95%75%-95%的的SCLCSCLC中存在中存在Bcl-2Bcl-2的上调的上调MycMyc基因：基因：18%-31%18%-31%的的SCLCSCLC表达，与生存期的缩短有关。表达，与生存期的缩短有关。PI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR途途径径SCLCSCLC细胞具有组成性活化细胞具有组成性活化PI3KPI3K以及隐匿性以及隐匿性PI3KPI3K和和PTENPTEN突变；在突变；在70%70%的的SCLCSCLC患者中可见患者中可见AKTAKT的磷酸化的磷酸化进化通路进化通路是是SCLCSCLC及胚胎性细胞（干细胞）重要的信号传导途径，能促使及胚胎性细胞（干细胞）重要的信号传导途径，能促使SCLCSCLC具有具有神经内分泌分化的倾向。神经内分泌分化的倾向。细胞内分子伴侣细胞内分子伴侣热休克蛋白热休克蛋白9090：在：在SCLCSCLC中，存在抗凋亡蛋白的过表达及促凋亡分子的表中，存在抗凋亡蛋白的过表达及促凋亡分子的表达减少，从而破坏凋亡。在达减少，从而破坏凋亡。在SCLCSCLC中中Hsp90Hsp90是主要的凋亡抑制因子。是主要的凋亡抑制因子。细胞表面标志物细胞表面标志物CD56CD56（NCAMNCAM）：可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化）：可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.神经节神经节苷脂：作用于细胞膜受体和粘附分子苷脂：作用于细胞膜受体和粘附分子,在在SCLCSCLC中表达增加。中表达增加。受体酪氨酸激酶和生长受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径因子信号途径SCLCSCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达。数个受体酪氨酸激酶呈过表达。17小细胞肺癌的治疗困境与挑战8/11/2023SCLC发生的可能分子机制染色体变化大多数17一、可能的分子机制一、可能的分子机制抑癌基因抑癌基因P53P53基因基因n np53p53失活性突变：失活性突变：90%90%的的SCLCSCLC发生，多数为发生，多数为DNADNA结合结合区域的错义突变。区域的错义突变。n n重组腺病毒（重组腺病毒（DC-Ad-p53DC-Ad-p53）的人野生型）的人野生型p53p53转染至树突转染至树突状细胞后，可引发抗肿瘤反应。状细胞后，可引发抗肿瘤反应。RBRB基因基因n n超过超过90%90%的的SCLCSCLC可见可见RbRb的完全缺失或者突变。的完全缺失或者突变。n n靶向作用于具有失活或缺失靶向作用于具有失活或缺失RbRb细胞的药物可能是细胞的药物可能是SCLCSCLC患者治疗方向之一。患者治疗方向之一。18小细胞肺癌的治疗困境与挑战一、可能的分子机制抑癌基因P53基因18小细胞肺癌的治疗186/26/2024抑癌基因相关临床研究抑癌基因相关临床研究临临床床研研究究I/II期临床，DC为基础的p53疫苗或联合化疗调控p53基因不稳定细胞的存活和生长Hsp90抑制剂，STA-9090治疗复发或难治性SCLC已进入II期临床试验（NCT01173523）调控RB基因的异常19小细胞肺癌的治疗困境与挑战8/11/2023抑癌基因相关临床研究临床研究I/II期临床19二、可能的分子机制二、可能的分子机制癌基因癌基因 功功能能在在SCLCSCLC中表达中表达Bcl-2Bcl-2基因基因调控细胞死亡以及诸调控细胞死亡以及诸如凋亡、坏死和自噬如凋亡、坏死和自噬等机制的蛋白质家族等机制的蛋白质家族成员之一成员之一75%-95%75%-95%的的SCLCSCLC中存在中存在Bcl-2Bcl-2的上调的上调MycMyc基因基因作为转录因子作为转录因子,调调节细胞增殖、凋亡及节细胞增殖、凋亡及分化分化 18%-31%18%-31%的的SCLCSCLC表达，表达，与生存期的缩短有关。与生存期的缩短有关。20小细胞肺癌的治疗困境与挑战二、可能的分子机制癌基因功能在SCLC中表达Bc206/26/2024Bcl-2Bcl-2小分子抑制剂小分子抑制剂n n目前有三种目前有三种Bcl-2Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括小分子抑制剂正在研究中，包括obatoclaxobatoclax、AT-101AT-101和和ABT-263.ABT-263.n n均为均为BH3BH3模仿物，和模仿物，和BH3BH3结构域有高亲和性，可抑制多种结构域有高亲和性，可抑制多种BCL-2BCL-2抗凋亡蛋白。抗凋亡蛋白。成分成分作用机制作用机制剂量限制性毒性剂量限制性毒性ObatoclaxObatoclax（GX15-GX15-070)070)BH3BH3模拟，泛模拟，泛-Bcl-2-Bcl-2抑制（靶向抑制（靶向Bcl-2Bcl-2，Bcl-xBcl-wBcl-xBcl-w，Mcl-1Mcl-1）中枢神经系统症状中枢神经系统症状（嗜睡）（嗜睡）NavitoclaxNavitoclax（ABT-ABT-263)263)BH3BH3模拟（靶向模拟（靶向Bcl-2Bcl-2，Bcl-xBcl-x，Bcl-wBcl-w）血小板减少血小板减少AT-101AT-101BH3BH3模拟（靶向模拟（靶向Bcl-2Bcl-2，Bcl-xBcl-x，Mcl-1Mcl-1）肝功改变肝功改变BH3BH3模拟小分子模拟小分子Bcl-2Bcl-2抑制剂抑制剂21小细胞肺癌的治疗困境与挑战8/11/2023Bcl-2小分子抑制剂成分作用机制剂量限制21卡铂卡铂(C)(C)依托泊苷依托泊苷(E)(E)联合或不联合联合或不联合obatoclax obatoclax(Ob)(Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机治疗广泛期小细胞肺癌的随机IIII期研究期研究入组标准(n=165)l广泛期SCLC，之前未接受化疗lECOGPS0-218岁l足够器官功能l无症状脑转移卡铂(C)依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg/3hd1-3Obatoclax维持治疗至PDn=82卡铂(C)依托泊苷(E)n=82R1:1主要终点：缓解率(RECIST)次要终点lOSlPFSl1年OSlQOLl安全性研究组对照组C.J.Langer,I.Albert,P.Kovacs,L.Blakely,etal.ASCO201122小细胞肺癌的治疗困境与挑战卡铂(C)依托泊苷(E)联合或不联合obatoclax(22缓解率缓解率卡铂卡铂+依托依托泊苷泊苷+Ob+Ob卡铂卡铂+依托泊苷依托泊苷总人群总人群OddsOddsratiosratiosP(Fishers;P(Fishers;1-sided)1-sided)PSPS评分评分0-20-2分分 CR/PRCR/PR50/7750/7765%65%42/7842/7854%54%1551551.211.210.1070.107PSPS评分评分0-20-2分分 CR/PR/SDCR/PR/SD64/7764/7783%83%54/7854/7869%69%1551551.201.200.0330.033PSPS评分评分0-10-1分分 CR/PRCR/PR47/6947/6968%68%41/7241/7257%57%1411411.201.200.1160.116PSPS评分评分0-10-1分分 CR/PR/SDCR/PR/SD61/6961/6988%88%53/7253/7274%74%1411411.201.200.0210.021治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认CR:完全缓解;PR：部分缓解;SD:疾病稳定23小细胞肺癌的治疗困境与挑战缓解率卡铂+依托泊苷+Ob卡铂+总人群Oddsratios23总人群PFSPS评分0-1分的人群PFS总人群OSPS评分0-1分的人群OS24小细胞肺癌的治疗困境与挑战总人群PFSPS评分0-1分的人群PFS总人群OSPS评分024研究结论研究结论n n对于广泛期小细胞肺癌，对于广泛期小细胞肺癌，卡铂依托泊苷卡铂依托泊苷化疗的基础上联化疗的基础上联合合ObatoclaxObatoclax，客观缓解率、，客观缓解率、OSOS和和PFSPFS有延长的趋势有延长的趋势.n nObatoclaxObatoclax减少了一线减少了一线6 6周期化疗的复发率，与体外研究周期化疗的复发率，与体外研究的协同作用一致的协同作用一致.n nObatoclaxObatoclax增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受增加了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受性良好性良好.n nPSPS评分为评分为2 2分的患者在两组中的预后都差。分的患者在两组中的预后都差。25小细胞肺癌的治疗困境与挑战研究结论对于广泛期小细胞肺癌，卡铂依托泊苷化疗的基础上联合25MycMyc 基因基因n nAurorakinasesA&BAurorakinasesA&B抑制剂即抑制剂即PF-03814735PF-03814735已完成实已完成实体瘤治疗的体瘤治疗的I I期临床期临床n nSCLCSCLC对对PF-03814735PF-03814735治疗敏感，采用基因组整合法发现治疗敏感，采用基因组整合法发现MycMyc基因家族和基因家族和RBRB通路与通路与PF-03814735PF-03814735的疗效相关的疗效相关Mol Cancer Ther.2012 Jan 526小细胞肺癌的治疗困境与挑战Myc基因AurorakinasesA&B抑制剂即26EXTRACELLULARSIGNALSCELL MEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCellCycleCDKandgene transcriptionTurnover/degradationbyubiquitin-proteasomepathway(molecularchaperone:HSP90)ErbB familyEGFR,HER2/neuIGFR,cytokines,etc.Phospholipids,e.g.LPAPDGFR,c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子机制三、可能分子机制信号通路信号通路PI3K/AKT/mTOR途径27小细胞肺癌的治疗困境与挑战EXTRACELLULARCELLINTRACELLULA27P13K/AKT/mTORP13K/AKT/mTOR途径途径功能功能SCLCSCLC表达表达药物研究进展药物研究进展脂蛋白激酶家脂蛋白激酶家族，调节细胞增族，调节细胞增殖、存活、运动、殖、存活、运动、粘附及分化等细粘附及分化等细胞功能胞功能SCLCSCLC细胞具有活细胞具有活化化PI3KPI3K以及隐匿以及隐匿性性PI3KPI3K和和PTENPTEN突突变；变；在在70%70%的的SCLCSCLC患患者中可见者中可见AKTAKT的磷的磷酸化酸化 西罗莫司脂化物西罗莫司脂化物（temsirolimus,CCI-temsirolimus,CCI-779779）依维莫司（依维莫司（RAD001RAD001）PI3KPI3K抑制剂如：抑制剂如：XL147XL147、PI3KPI3K和和mTORmTOR的双重抑制剂的双重抑制剂 AKTAKT抑制剂抑制剂28小细胞肺癌的治疗困境与挑战P13K/AKT/mTOR途径功能SCLC表达药物研究进展脂28mTOR mTOR 抑制剂：依维莫司抑制剂：依维莫司(RAD001)(RAD001)治疗治疗复治小细胞肺癌的复治小细胞肺癌的期临床研究期临床研究n=40n=40PRPR3%3%SDSD23%23%6 6个月个月DCRDCR26%26%中位中位PFSPFS1.31.3月月中位中位OSOS6.76.7月月Clin Cancer Res.2010;16(23):5900-7.口服依维莫司10mg/天直至疾病进展结论：依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的SCLC中单药治疗效果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合用药时应用依维莫司应进一步研究。复治的SCLC29小细胞肺癌的治疗困境与挑战mTOR抑制剂：依维莫司(RAD001)治疗复治29n nSCLCSCLC激活激活HedgehogHedgehog信号通路，信号通路，该通路参与了气道上皮细胞胚胎该通路参与了气道上皮细胞胚胎发育的形态发生和干细胞形成。发育的形态发生和干细胞形成。在小细胞肺癌该通路表现异常，在小细胞肺癌该通路表现异常，该通路的激活维持该通路的激活维持SCLCSCLC生长。生长。n nGDC-0449GDC-0449是一种口服的是一种口服的HhHh通通路的合成抑制物，在路的合成抑制物，在期试验中期试验中已建立了最大耐受剂量。已建立了最大耐受剂量。四、四、HedgehogHedgehog信号通路信号通路30小细胞肺癌的治疗困境与挑战SCLC激活Hedgehog信号通路，该通路参与了气道上皮细30正在进行的顺铂正在进行的顺铂/依托泊苷联合或不联合依托泊苷联合或不联合GDC-0449 GDC-0449 或或Cixutumumab Cixutumumab 治疗治疗ES-SCLCES-SCLC的的IIII期临床试验期临床试验计划入组病人Arm1Arm2Arm3Cisplatind1andetoposided1-3.Cisplatind1andetoposided1-3.GDC-0449d1-21.Cisplatind1andetoposided1-3.Cixutumumabd1,8,15.主要终点:PFS次要终点:RR,OS,toxicityN=17731小细胞肺癌的治疗困境与挑战正在进行的顺铂/依托泊苷联合或不联合GDC-0449或Ci31五、受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径五、受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径n nSCLCSCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达数个受体酪氨酸激酶呈过表达包括：包括：c-Kitc-Kitc-Metc-Met胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子-1-1受体受体碱性成纤维细胞生长因子碱性成纤维细胞生长因子（bFGFbFGF或或FGF-2FGF-2）血管内皮生长因子血管内皮生长因子32小细胞肺癌的治疗困境与挑战五、受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径SCLC数个受体酪氨酸激32抑制抑制VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR信号通路信号通路抗血管新生抗血管新生抗血管新生抗血管新生药物药物药物药物PhasePhasePhasePhaseN N N N联合药物联合药物联合药物联合药物RRRRRRRROS/PFSOS/PFSOS/PFSOS/PFS结论结论结论结论贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗64646464EPEPEPEPOR 69%OR 69%OR 69%OR 69%PFS at 6months:PFS at 6months:PFS at 6months:PFS at 6months:33%33%33%33%有希望的结果有希望的结果有希望的结果有希望的结果 72 72 72 72 IP IP IP IPCR3%;CR3%;CR3%;CR3%;PR59%PR59%PR59%PR59%OS:11monthsOS:11monthsOS:11monthsOS:11monthsPFS:7monthsPFS:7monthsPFS:7monthsPFS:7months主要终点未达到主要终点未达到主要终点未达到主要终点未达到 34 34 34 34 紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇PR11%;PR11%;PR11%;PR11%;SD56%SD56%SD56%SD56%OS:21weeksOS:21weeksOS:21weeksOS:21weeksPFS:13weeksPFS:13weeksPFS:13weeksPFS:13weeks有活性的方案有活性的方案有活性的方案有活性的方案凡德他尼凡德他尼凡德他尼凡德他尼 107 107 107 107OS:11months OS:11months OS:11months OS:11months PFS:3monthsPFS:3monthsPFS:3monthsPFS:3months作为维持治疗效作为维持治疗效作为维持治疗效作为维持治疗效果不佳果不佳果不佳果不佳索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼 89 89 89 89PR:5%PR:5%PR:5%PR:5%（S S S S）2%2%2%2%（RsRsRsRs）OS:7months(S);5moOS:7months(S);5moOS:7months(S);5moOS:7months(S);5months(Rs)nths(Rs)nths(Rs)nths(Rs)临床活性临床活性临床活性临床活性沙利度胺沙利度胺沙利度胺沙利度胺IIIIIIIIIIII 119 119 119 119PCDEPCDEPCDEPCDEOSOSOSOS：12mvs9m12mvs9m12mvs9m12mvs9m对生存无改善对生存无改善对生存无改善对生存无改善IIIIIIIIIIII 724 724 724 724 EC EC EC ECOS:10mvs11mOS:10mvs11mOS:10mvs11mOS:10mvs11m对生存无改善对生存无改善对生存无改善对生存无改善CediranibCediranibCediranibCediranib25252525PR1SD PR1SD PR1SD PR1SD 8 8 8 8PFS:8 weeksPFS:8 weeksPFS:8 weeksPFS:8 weeks无显著活性无显著活性无显著活性无显著活性TK:tyrosine kinase；PCDE：cisplatin,cyclophosphamide,4-epidoxorubicin and etoposide;Rs:resistant;S:sensitive;UT:untreated;ns:nonsigificant.33小细胞肺癌的治疗困境与挑战抑制VEGF/VEGFR信号通路抗血管新生药物PhaseN联33贝伐单抗联合化疗治疗初治的贝伐单抗联合化疗治疗初治的ES-SCLCES-SCLC随机随机期临床试验：期临床试验：SALUSALUTETE研究设计研究设计初治广泛期初治广泛期SCLC随机1：1顺铂或卡铂联+依托泊苷+BSC(N=50)顺铂或卡铂联+依托泊苷+贝伐单抗(N=52)n主要终点PFSJ Clin Oncol.201134小细胞肺癌的治疗困境与挑战贝伐单抗联合化疗治疗初治的ES-SCLC随机期临床试验：34结结 果果化疗化疗+贝伐单抗组贝伐单抗组n=52n=52化疗化疗+安慰剂组安慰剂组n=50n=50RRRR58%58%48%48%中位反应时间中位反应时间4.74.7月月4.74.7月月中位中位PFSPFS5.55.5月月4.44.4月月中位中位OSOS9.49.4月月10.910.9月月不良反应不良反应相似相似结论：在标准的顺铂或卡铂联合依托泊苷方案中加入贝伐单抗治疗小细胞肺癌，可以提高PFS，毒性反应可以耐受。然而，不能提高总体的OS。35小细胞肺癌的治疗困境与挑战结果化疗+贝伐单抗组化疗+安慰剂组RR58%48%中位反应35正在进行的口服拓扑替康联合贝伐珠单正在进行的口服拓扑替康联合贝伐珠单抗治疗复发小细胞肺癌的临床试验抗治疗复发小细胞肺癌的临床试验Clinicaltrials.org,NCT00698516口服拓扑替康+贝伐珠单抗（口服拓扑替康2.3mg/m2，qdx5，贝伐珠单抗15mg/kgIV，d1，3周重复）主要终点:3个月的PFS次要终点:PFS和OS,RR复发的SCLCN=5036小细胞肺癌的治疗困境与挑战正在进行的口服拓扑替康联合贝伐珠单抗治疗复发小细胞肺癌的临床36 C-KitC-Kit蛋白表达与突变蛋白表达与突变Clinical Cancer Research Vol.10,41014108,June 15,2004 Histopathology2005,47,517522.MedOncol(2010)27:11191122EuropeanJournalofCancer39(2003)793799uSCLC存在c-kit高表达，舒尼替尼作用靶点之一是c-Kit。舒尼替尼对kit9号外显子突变胃间质瘤患者的疗效尤为明显。u小细胞肺癌高加索裔患者中：-40%ofSCLC样品表达c-kit蛋白，外显子9和11突变率为2/60和1/60。c-kit表达与生存无关。-14/22SCLC表现为CD117阳性，外显子11突变阴性。37小细胞肺癌的治疗困境与挑战C-Kit蛋白表达与突变ClinicalCancerR37Cabozantinib:METCabozantinib:MET与与VEGFR2VEGFR2的抑制剂的抑制剂初治SCLC100mgXL184Daily for 12 wPR or CR SD主要终点：疗效2012,Clinicaltrials.orgXL184XL184Placebo次要终点：MET及其下游分子与疗效的相关性38小细胞肺癌的治疗困境与挑战Cabozantinib:MET与VEGFR2的抑制剂PR38小细胞肺癌的治疗困境与挑战培训ppt课件39CD56 CD56 抑制剂抑制剂n nBB10901BB10901是人源化鼠单克隆抗体是人源化鼠单克隆抗体N901N901，对，对CD56CD56细胞系具有较强的选择性。细胞系具有较强的选择性。n n一项有关一项有关BB10901BB10901在复发性在复发性SCLCSCLC和和CD56CD56阳性小阳性小细胞癌患者中疗效的细胞癌患者中疗效的I/III/II期临床试验已经开展，且期临床试验已经开展，且试验表明部分患者可观察到临床疗效且是安全的。试验表明部分患者可观察到临床疗效且是安全的。n n这项试验最终的结果尚未公布。这项试验最终的结果尚未公布。40小细胞肺癌的治疗困境与挑战CD56抑制剂BB10901是人源化鼠单克隆抗体N901，40胃泌素释放肽（胃泌素释放肽（GRPGRP）n n小细胞肺癌细胞产生多种神经肽，包括小细胞肺癌细胞产生多种神经肽，包括GRPGRP和神和神经介素经介素B Bn n超过超过85%85%的小细胞肺癌表达相关的的小细胞肺癌表达相关的GRPGRP受体，神受体，神经介素经介素B B（NMB)NMB)受体和蛙皮素受体亚型受体和蛙皮素受体亚型3 3（BBR-3)BBR-3)。n n这些这些GG蛋白偶联受体和相关配体结合导致多重增蛋白偶联受体和相关配体结合导致多重增殖信号级联的激活。殖信号级联的激活。41小细胞肺癌的治疗困境与挑战胃泌素释放肽（GRP）小细胞肺癌细胞产生多种神经肽，包括GR41GRPGRP抑制剂抑制剂n n抑制剂包括小分子抑制剂、肽类对抗剂和单克隆抗体抑制剂包括小分子抑制剂、肽类对抗剂和单克隆抗体。n n临床前的研究证实针对蛙皮素样肽对抗剂或中和抗体导致体内临床前的研究证实针对蛙皮素样肽对抗剂或中和抗体导致体内及体外小细胞恶性肿瘤生长的抑制，及体外小细胞恶性肿瘤生长的抑制，n n在在期临床试验中期临床试验中1313个复发小细胞肺癌患者，应用抗个复发小细胞肺癌患者，应用抗GRP2A11GRP2A11鼠单克隆抗体治疗，一个患者获得完全缓解（鼠单克隆抗体治疗，一个患者获得完全缓解（CRCR）MichaelJ.etal.Chest1997l;112(1):256-6142小细胞肺癌的治疗困境与挑战GRP抑制剂抑制剂包括小分子抑制剂、肽类对抗剂和单克隆抗体42正在进行的临床研究正在进行的临床研究治疗疾病治疗疾病治疗方案治疗方案靶点靶点研究编号研究编号RelapsedorRefractorySCLCRelapsedorRefractorySCLC taxoltaxol plusplus everolimuseverolimusmTORmTORNCT01079481NCT01079481PreviouslytreatedSCLCPreviouslytreatedSCLC RAD001RAD001(everolimus(everolimusmTORmTORNCT00374140NCT00374140ES-SCLCES-SCLC IpilimumabIpilimumabT T细胞细胞NCT01331525NCT01331525SCLCSCLC RecurrentRecurrent BIBFBIBF 11201120VEGFR,FGFRVEGFR,FGFR和和PDGFRPDGFR NCT01441297NCT01441297RelapsedorRefractorySCLCRelapsedorRefractorySCLCPasireotide(SOM)Pasireotide(SOM)生长抑素受体生长抑素受体NCT1417806NCT1417806SCLCSCLCVorinostat,Vorinostat,Carboplatin,Carboplatin,EtoposideEtoposide组蛋白脱酰基酶抑制剂组蛋白脱酰基酶抑制剂端粒酶端粒酶NCT00702962NCT00702962ES-SCLCES-SCLCirinotecanirinotecancarboplatincarboplatinsunitinibsunitinibc-kitc-kit及其他及其他NCT00695292NCT00695292ES-SCLCES-SCLCPCDEorPE+bevacizumabPCDEorPE+bevacizumabAngiogenesisAngiogenesisNCT00930891NCT00930891ES-SCLCES-SCLCIMGN901withIMGN901withCarboplatin/EtoposideCarboplatin/EtoposideCD56CD56NCT01237678NCT01237678ES-SCLCES-SCLCAMG479withCisplatin/EtoposideAMG479withCisplatin/Etoposide IGF-1RIGF-1RNCT01237678NCT0123767843小细胞肺癌的治疗困境与挑战正在进行的临床研究治疗疾病治疗方案靶点研究编号Relapse43IpilimumabIpilimumabn n20112011年年3 3月月2525号美国号美国FDAFDA批准了施贵宝公司的批准了施贵宝公司的ipilimumab,ipilimumab,能够显著提高晚期治疗晚期黑色素瘤的存活能够显著提高晚期治疗晚期黑色素瘤的存活率，有效延长率，有效延长3.53.5个月。个月。n nipilimumabipilimumab是细胞毒性是细胞毒性T T淋巴细胞相关抗原淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4Tlymphocyte-associatedantigen4，CTLA-4)CTLA-4)的人的人源化单克隆抗体源化单克隆抗体CTLA-4CTLA-4是是T T细胞免疫反应的负调控蛋白，细胞免疫反应的负调控蛋白，可抑制免疫系统抗肿瘤效应。可抑制免疫系统抗肿瘤效应。44小细胞肺癌的治疗困境与挑战Ipilimumab2011年3月25号美国FDA批准了施贵44IpilimumabIpilimumab作用机制作用机制n n人细胞毒人细胞毒T T淋巴细胞抗原淋巴细胞抗原44（CTLA-4,CD152CTLA-4,CD152）特异性）特异性单单克隆抗体克隆抗体(IgG1)(IgG1)，通过干扰通过干扰CTLA-4CTLA-4与抗原递呈细胞上与抗原递呈细胞上B7(CD80B7(CD80或或CD86)CD86)分子的相互作用，阻滞分子的相互作用，阻滞CTLA-4CTLA-4的抑制的抑制功能功能，进而增强，进而增强T T细胞活性。细胞活性。45小细胞肺癌的治疗困境与挑战Ipilimumab作用机制人细胞毒T淋巴细胞抗原4（CT45IpilimumabIpilimumab在肺癌中临床研究在肺癌中临床研究 CA184041CA184041n n随机、双盲、平行、三组、多中心、随机、双盲、平行、三组、多中心、II II期试验期试验n nIpilimumabIpilimumab联合紫杉醇联合紫杉醇/卡铂与单用紫杉醇卡铂与单用紫杉醇/卡铂卡铂比较比较n n含含ipilimumabipilimumab的的2 2个治疗组为不同的给药时机个治疗组为不同的给药时机 n n同步：从第一周期开始联合同步：从第一周期开始联合n n序贯：从第三周期开始联合序贯：从第三周期开始联合n n入组两种受试人群入组两种受试人群n nIIIb/IVIIIb/IV期期 NSCLCNSCLCn nED-SCLCED-SCLCn n免疫相关疗效评价标准（免疫相关疗效评价标准（ImmuneRelatedResponseImmuneRelatedResponseCriteria,irRC)Criteria,irRC)被运用被运用Annals of Oncology,August 2,201246小细胞肺癌的治疗困境与挑战Ipilimumab在肺癌中临床研究CA184041随机46CA184-041:CA184-041:研究流程图研究流程图同步同步IPI+Pac/Carbo序序贯IPI+Pac/Carbo对照照p+Pac/Carbo治治疗期期维持期持期随随访期期CCCCCCCCCCCCCCCCCCppppppppIPIIPIIPIIPIppq3wq12w随随访期期随随访期期ppIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIIPIRANDOMIZE1:1:1一线一线Stage IIIb/IV NSCLC(n=204)ED-SCLC(n=130)IPI：IpilimumabP:安慰剂C：化疗Annals of Oncology,August 2,201247小细胞肺癌的治疗困境与挑战CA184-041:研究流程图同步序贯对照治疗期维持期随47研究终点指标研究终点指标主要研究指标是在NSCLC中比较：免疫相关无进展生存(irPFS)次要研究指标ED-SCLC中的irPFS根据mWHO的PFS总生存(OS)根据免疫相关疗效评价标准(irRC)以及根据改良WHO标准(mWHO)的最佳总体有效率根据irRC和mWHO的疾病控制率安全性Annals of Oncology,August 2,201248小细胞肺癌的治疗困境与挑战研究终点指标主要研究指标是在NSCLC中比较：Annals48CA184041 SCLC irPFSCA184041 SCLC irPFS结果结果同步序贯49小细胞肺癌的治疗困境与挑战CA184041SCLCirPFS结果同步序贯49小49CA184041 SCLC CA184041 SCLC 总生存总生存Annals of Oncology,August 2,201250小细胞肺癌的治疗困境与挑战CA184041SCLC总生存AnnalsofO50CA184041 SCLC CA184041 SCLC 总生存总生存 (序贯组对比安慰剂组序贯组对比安慰剂组)序贯组OS有改善的趋势事后分析也确认OS改善趋势同步组中没有改善趋势Annals of Oncology,August 2,201251小细胞肺癌的治疗困境与挑战CA184041SCLC总生存(序贯组对比安慰剂51CA184-156:Ipilimumab+EP CA184-156:Ipilimumab+EP 在在1 1线线ED-ED-SCLCSCLC中的随机、双盲、中的随机、双盲、IIIIII期研究期研究主要终点总生存次要终点接受盲态研究药物患者的OS免疫相关无进展生存(irPFS)根据mWHO的PFS根据mWHO的最佳总体有效率（BORR）根据mWHO的疗效持续时间入组标准组织学或细胞学确认的广泛期SCLCECOG0-1排除标准既往接受过针对肺癌的全身性治疗（包括疫苗及靶向治疗）不稳定的脑转移灶既往严重自身免疫或免疫介导疾病52小细胞肺癌的治疗困境与挑战CA184-156:Ipilimumab+EP在1线52展望展望n nSCLCSCLC发生分子机制有待于进一步研究，以明确发生分子机制有待于进一步研究，以明确SCLCSCLC特异性靶点。特异性靶点。n n大量靶向药物失败的原因考虑与靶点不准确、不特异大量靶向药物失败的原因考虑与靶点不准确、不特异有关。有关。n n大力开展国内多中心协作，推荐大力开展国内多中心协作，推荐SCLCSCLC基础和临床研基础和临床研究，改善究，改善SCLCSCLC不良预后。不良预后。53小细胞肺癌的治疗困境与挑战展望SCLC发生分子机制有待于进一步研究，以明确SCLC特异53