抗充血性心力衰竭药物课件

第第22章章 抗慢性心功能不全药物抗慢性心功能不全药物DRUGS USED IN CHRONIC CARDIAC INSUFFICIENCY第22章 抗慢性心功能不全药物1Key points掌握：1.地高辛的药理作用、临床应用、不良反应及中毒救治2.强心苷类药物正性肌力作用的特点和机制熟悉：1.血管紧张素转化酶抑制药抗CHF的作用机制及应用2.血管紧张素（AT1）受体拮抗药抗CHF的作用机制及应用Key points2了解：1.慢性心功能不全时心脏的病理生理改变及神经内分泌、信号转导等变化。2.治疗CHF药物的分类。3.利尿药、血管扩张药、受体阻断药、钙拮抗药、非苷类正性肌力药的抗CHF作用机制及应用。了解：3Brief description慢性心功能不全(充血性心力衰竭)（Chronic cardiac insufficiency or Congestive heart failure,CHF）是各种病因所引起的多种心脏疾病的终末阶段，是指在适当的静脉回流下，心脏输出量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需要的一种病理状态。Brief description慢性心功能不全(充血性心力4Causes of developing CHF 心肌病：如心肌炎、扩张型心肌病，广泛前壁心肌梗死等；高血压、瓣膜病变、肥厚型心肌病、肺动脉高压或缩窄性心包炎等引起心室负荷过重及心室舒张充盈受限。Causes of developing CHF 心肌5Clinical symptoms心肌收缩力 动脉系统供血不足、静脉系统淤血前后负荷、耗氧量、心率、心输出量、组织缺血、肺淤血等乏力、呼吸短促、外周水肿或肺水肿。Clinical symptoms心肌收缩力 动脉系统6第第1 1节节 Pathology of CHF and the classifications第1节 Pathology of CHF and the c7神经内分泌变化 早期代偿，晚期代偿失调-交感神经系统的激活：是最敏感的调节与代偿机制 心收缩力增强、血管收缩等-肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活：作用来得慢但持久.血管收缩、心肌肥厚等神经内分泌变化 早期代偿，晚期代偿失调-交感神经系统的激8心肌肾上腺素受体信号转导的变化 -心肌1受体下调：-1受体与兴奋性Gs蛋白脱偶联:-G蛋白偶联受体激酶(GRKs)增加:心肌肾上腺素受体信号转导的变化 -心肌1受体下调：9CHF时心肌结构及功能变化功能变化：收缩性减弱心率加快前后负荷及心肌耗氧量增加心脏收缩和舒张功能障碍 结构变化：心肌细胞凋亡ECM各种成分增多心肌肥厚与重建(remodeling)CHF时心肌结构及功能变化功能变化：10Purpose of treating CHF传统目标：仅限于缓解症状，改善血流动力学变化现代目标：除上述目标外，还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质量、降低患者死亡率和改善预后。Purpose of treating CHF传统目标：仅限11Acting points of the drugs加强心肌收缩力：即正性肌力作用药(positive inotropic drugs)：强心苷、非强心苷类的正性肌力作用药扩血管及逆转心肌肥厚：血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI)降低前后负荷：扩血管药、利尿药Acting points of the drugs加强心肌12Classifications强心苷类：地高辛等RAAS抑制药：卡托普利，氯沙坦等利尿药：呋塞米，氢氯噻嗪等受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等扩血管药：硝普钠、硝酸异山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪等非苷类正性肌力药：米力农、维司力农Classifications强心苷类：地高辛等13第第2 2节节 强心苷类强心苷类cardiac glycosides是一类有强心作用的苷类化合物主要来源于植物 玄参科、夹竹桃科植物 紫花洋地黄，毛花洋地黄药物有洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）去乙酰毛花苷 （Deolanoside,又名西地兰）毒毛花苷K（strophantin K）第2节 强心苷类cardiac glycosides是一类14Relationshipbetween the structure andeffectl苷元：苷元：强心所必需，有三个活性部位强心所必需，有三个活性部位 -C3位点有位点有-羟基；羟基；-C14位点有位点有-羟基；羟基；-C17位连接位连接构型的不饱和内酯环；构型的不饱和内酯环；l糖：糖：葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，葡萄糖和洋地黄毒糖，无强心作用，但可影响强心苷的药动学特点但可影响强心苷的药动学特点Relationshipbetween the stru15 体内过程体内过程 根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表现如下特点：从口服制剂到注射剂应用；从在肝脏代谢到以原形肾脏排泄；从长效到短效。体内过程根据药物的脂溶性高低排列顺序为洋地黄毒苷、地高辛16洋地黄毒苷生物利用度较高（90%100%），有肠肝循环故作用持久；地高辛的代谢有赖于肠道细菌的存在，一些抗菌药物对细菌产生抑制作用，减少了地高辛的代谢，可提高地高辛的血药浓度。洋地黄毒苷生物利用度较高（90%100%），有肠肝循环故17地高辛（地高辛（digoxin）Pharmacological actions一、心脏一、心脏1.正性肌力作用 选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输出量增加动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状被纠正。地高辛（digoxin）Pharmacological18特点：提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷。舒张期相对延长，有利于心肌休息增加心衰患者的心输出量降低心衰患者的耗氧量特点：19正性肌力作用机制 增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量 K KNaNaNaNaK KNaNa正性肌力作用机制 增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量 K20NaNaNaNaNaNaK KK KNKANKANaNaNaKKNKA21NaNaNaNaNaNaK KK KNKANKANCENCECaCaCaCaCaCa -治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶NaNaNaKKNKANCECaCaCa -治疗量强心22中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、Ca2+K+心肌细胞自律性、传导性心律失常中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶 胞内Na+、232.负性频率作用（减慢窦性频率）机制：继发于正性肌力作用，使迷走神经兴奋；增加心肌对迷走神经的敏感性。心脏作功，耗O2心脏休息时间，有利于心功能恢复回心血量心搏量冠脉血液灌注时间，心肌供血供O22.负性频率作用（减慢窦性频率）机制：继发于正性肌力作用，使243.3.对传导组织和心肌电生理特性的影响对传导组织和心肌电生理特性的影响电生理特性 窦房结心房 房室结浦肯野纤维自律性 传导性 有效不应期 3.对传导组织和心肌电生理特性的影响电生理特性窦房结心房房25（1）降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率）：增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的K+外流，增加最大舒张电位，自律性降低。（治疗量）（2）减慢房室结传导性（负性传导）：增强迷走神经活性，减少Ca2+内流。（治疗量）（1）降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率）：增强迷走神经活26（3）缩短心房肌有效不应期：迷走神经促K+外流所介导。（治疗量）（4）提高浦氏纤维的自律性（正性自律性）：抑制浦氏纤维的Na+-K+-ATP酶，胞内缺K+，减少最大舒张电位，导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机制。（3）缩短心房肌有效不应期：迷走神经促K+外流所介导。（治疗274.对心电图对心电图(ECG)的影响的影响治疗量治疗量T波压低，甚至倒置；波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩段呈鱼钩状，与动作电位状，与动作电位2相缩短有关。相缩短有关。随之随之P-R间期延长，说明房室传导减间期延长，说明房室传导减慢。慢。Q-T间期缩短，反映心室收缩期缩间期缩短，反映心室收缩期缩短，提示浦肯野纤维短，提示浦肯野纤维ERP及及APD缩缩短。短。P-P间期延长，说明心率减慢间期延长，说明心率减慢.中毒量中毒量：可引起各种心律失常可引起各种心律失常4.对心电图(ECG)的影响治疗量28二、其他作用1.对神经系统的作用 治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性增强迷走神经活性二、其他作用1.对神经系统的作用29中毒量：增强交感神经活性（通过中枢和外周作用），有助于心律失常的发生兴奋 CTZ引起呕吐中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等中毒量：30三 利尿作用对心衰患者利尿明显：增加肾血流对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+的再吸收。四 对血管的作用 直接收缩血管平滑肌三 利尿作用31临床应用 Clinical uses1.治疗CHF特点：对伴有心房纤颤或心室率快者疗效最佳。对瓣膜病、高血压、先心等所致CHF疗效较好。临床应用 Clinical uses1.治32 对继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏等引起的CHF疗效较差 对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎等引起的CHF疗效差 对机械阻塞性心衰，如缩窄性心包炎、心包积液、重度二尖瓣狭窄等引起的CHF基本无效。对继发于甲亢、严重贫血、VitB1缺乏等332.某些心律失常心房颤动：通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室频率心房扑动：通过缩短不应期，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。阵发性室上性心动过速：已少用。2.某些心律失常心房颤动：通过抑制房室传导，使较多冲动不34不良反应 Adverse reactions心脏毒性反应：过速性心律失常：室性早搏最早见常见。与心肌细胞内失K+有关过缓性心律失常：窦性心动过缓(60bpm)、房室传导阻滞。胃肠道反应中枢神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。不良反应 Adverse reactions心脏毒35防治措施防治措施1.预防根据患者年龄、肾功能、心脏状况等制订用药方案，并根据临床反应调整剂量。注意避免诱发因素电解质紊乱：低K+、低血镁、高Ca2+等。防治措施1.预防36疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等易引起中毒。肝、肾功能不全、老年人等也易中毒。警惕中毒先兆症状：如一定次数的室性早搏、窦性心动过缓（少于60bpm）、色视障碍等。疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等易引起中毒。37治疗及时停用强心苷补K+（并发传导阻滞者不能补）使用抗心律失常药频发室早、室速：苯妥英钠、利多卡因窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品地高辛抗体Fab片段治疗及时停用强心苷38第三节 RAAS 抑制药一血管紧张素I转化酶抑制药二Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors三（ACEI）常用药物：卡托普利（Captopril)、依那普利（Enalapril)等第三节 RAAS 抑制药血管紧张素I转化酶抑制药39治疗CHF的作用机制 1.抑制AngI转化酶的活性：-AngII生成减少，醛固酮生成减少-缓激肽（可促NO及PGI2产生）降解减少治疗CHF的作用机制 1.抑制AngI转402.抑制心肌及血管的重构逆转重构的机制ACEI抑制AngII的形成，中止AngII的致肥厚、促生长及诱导相关原癌基因的表达作用，防止和逆转心肌重构肥厚增加缓激肽含量及减少醛固酮的分泌均有助于心肌肥厚及重构的逆转2.抑制心肌及血管的重构逆转重构的机制41临床应用 ACE抑制药对各阶段心力衰竭者均有有益作用，故现已与利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床，特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。临床应用 ACE抑制药对各阶段心力衰竭者均有有益作用42二、二、AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点不仅拮抗ACE途径产生的AngII，同样拮抗非ACE途径(糜酶)产生的AngII也能预防及逆转心血管的重构不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。二、AngII受体(AT1)拮抗药抗CHF特点不仅拮抗AC43三、抗醛固酮药 CHF时单用螺内酯仅发挥较弱的作用，但与ACE抑制药合用则可同时降低Ang及醛固酮水平，既能进一步减少患者的病死率，又能降低室性心律失常的发生率，效果更佳。三、抗醛固酮药 44第四节 利尿药 DiureticsActions：促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿Uses：对轻度CHF可单用利尿药，如噻嗪类；中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类药合用；严重CHF宜静脉注射呋塞米，并与ACEI及地高辛合用。（一线药物）第四节 利尿药 DiureticsActions：促进水45第5节 受体阻断药CHF treated with receptor blockers对CHF的治疗学概念的一大创新性转变代表药：卡维地洛（carvedilol）、比索洛尔（bisoprolol）和美托洛尔（metoprolol）第5节 受体阻断药CHF treated with r46 Mechanisms：1.促使衰竭心肌细胞的受体密度上调,恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性2抑制交感神经介导血管收缩和肾素-血管紧张素系统及血管加压素释放和继发效应【临床应用】目前已被推荐作为治疗慢性心力衰竭的常规用药。主要用于扩张型心肌病 Mechanisms：47受体阻断药治疗CHF时应注意：-正确选择适应症，扩张型心肌病CHF者尤为合适长期应用-治疗应从小剂量开始-应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等-严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用受体阻断药治疗CHF时应注意：48 Vasodilators硝酸酯类：主要舒张静脉，降低前负荷，略降后负荷，可明显减轻呼吸困难等症状，但耐受性限制了其应用肼屈嗪：主要舒张小动脉，降低后负荷。久用可激活RAAS。Vasodil49硝普钠：舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用于危急病例哌唑嗪：舒张动、静脉，降低前、后负荷，久用效果差。硝普钠：舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用于危急50Other positive inotropic drugs 磷酸二酯酶抑制剂 Phosphodiesterase inhibitors米力农(milrinone)等的特点:抑制PDEIII，明显提高细胞内cAMP的含量，增加心肌收缩力，扩张动、静脉。作用强、持久，无耐药现象出现。Other positive inotropic drugs51临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给药。临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静52CHF treated with Calcium channel blocker短效钙拮抗药如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF的治疗长效钙拮抗药如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗TNF-及IL等作用。CHF treated with Calcium chann53Questions1.治疗慢性心功能不全的药物有几类？主要代表药是什么？2.每类药物治疗心衰的机制如何？3.简述强心苷正性肌力作用的机理。4.临床上可用强心苷治疗哪些疾病？5.如何防治强心苷中毒？Questions1.治疗慢性心功能不全的药物有几类？54Drugs used in heart failure Treatment of heart failure is targeted toward decreasing cardiac workload,controlling excess fluid,and enhancing myocardial contractility Drugs used in heart failure 55Enhancement of Contractility Cardiac Glycosides The cardiac glycosides improve myocardial contractility.They inhibit Na+-K+-ATPase and enhance release of intracellular calcium from the sarcoplasmic reticulum.They will relieve symptoms and increase exercise tolerance,but have not been shown to reduce mortality.Enhancement of Contractility C56 Both digoxin and digitoxin will slow the ventricular rate in atrial flutter or fibrillation by increasing the sensitivity of the atrioventricular(AV)node to vagal stimulation.This makes them antiarrhythmic drugs as well Both digoxin and digitoxin 57 The cardiac glycosides have a low therapeutic index Toxicity of the cardiac glycosides is more common in patients with low serum potassium levels The cardiac glycosides have 58Toxicity resulting from cardiac glycosides can be manifested by:ArrhythmiasAnorexia,nausea,and diarrheaDrowsiness and fatigueVisual disturbance Toxicity resulting from cardia59Reduction of Cardiac Workload Angiotensin-converting enzyme(ACE)inhibitors lessen the symptoms of heart failure by reducing cardiac workloadACE inhibitors have been shown to improve symptoms,slow the progression of the heart failure,and prolong survival Reduction of Cardiac Workload 60p经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量pStudyConstantly,AndYouWillKnowEverything.TheMoreYouKnow,TheMorePowerfulYouWillBe写在最后经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量写61感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings结束语讲师：XXXXXX XX年XX月XX日 感谢聆听结束语讲师：XXXXXX 62