抗乙肝病毒治疗–持续应答还是维持应答课件

抗乙肝病毒治疗抗乙肝病毒治疗 持续应答还是维持应答持续应答还是维持应答?:澳大利亚澳大利亚澳大利亚澳大利亚 布里斯班布里斯班布里斯班布里斯班翻译：尤红翻译：尤红翻译：尤红翻译：尤红 教授教授教授教授抗乙肝病毒治疗 持续应答还是维持应答?:1“维持维持”还是还是“持续持续”?维持应答维持应答核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物抑制病毒复制抑制病毒复制无限期疗程无限期疗程1年的对照试验年的对照试验停药停药反跳反跳持续用药持续用药 耐药耐药可产生致命的反跳可产生致命的反跳不良反应较少不良反应较少(长期安全性长期安全性?)疗程延长费用升高疗程延长费用升高持续应答持续应答干扰素干扰素双重作用双重作用 免疫免疫&抑制病毒抑制病毒复制复制有限疗程有限疗程对照研究对照研究 反跳后可再次用药反跳后可再次用药可出现致命的反跳可出现致命的反跳不良反应可能限制试验不良反应可能限制试验长期结果更具成本效益优势长期结果更具成本效益优势“维持”还是“持续”?维持应答持续应答2核苷核苷核苷核苷/核苷核苷核苷核苷酸类似物酸类似物酸类似物酸类似物干扰素干扰素 慢性乙肝治疗的选择慢性乙肝治疗的选择抗病毒作用抗病毒作用抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用免疫调节作用T辅助细胞辅助细胞自然杀伤细胞自然杀伤细胞细胞毒性细胞毒性T T细胞细胞抗原提呈细胞抗原提呈细胞B细胞细胞核苷/核苷酸类似物干扰素慢性乙肝治疗的选择抗病毒作用抗病毒384 1996病人生存率病人生存率无并发症患者的比例无并发症患者的比例1.00.80.60.40.224364860728412243648607212治疗获得 转阴1.00.80.60.40.2治疗未获得转阴0.004*0.018*采用采用治疗取得治疗取得 血清转换血清转换能够改善临床结局能够改善临床结局84 1996病人生存率无并发症患者的比例1.00.80.4至至2005年已获批准的治疗慢性乙肝的药物年已获批准的治疗慢性乙肝的药物单一抗病毒作用单一抗病毒作用维持缓解维持缓解免疫调节和抗病毒双免疫调节和抗病毒双重模式重模式有限的疗程有限的疗程抗病毒为主治疗抗病毒为主治疗拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦基于免疫调节的治疗基于免疫调节的治疗普通普通聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素2a(40)至2005年已获批准的治疗慢性乙肝的药物免疫调节和抗病毒双重5目前的乙肝治疗指南的推荐目前的乙肝治疗指南的推荐推荐为一线治疗推荐为一线治疗:=干扰素干扰素1=干扰素干扰素,聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2a 或或 拉米夫定拉米夫定2*(2005年更新年更新)=干扰素干扰素,拉米夫定或阿德福韦拉米夫定或阿德福韦3(03/2006更新更新)中国指南中国指南=干扰素干扰素,聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2a,拉米夫定拉米夫定,阿阿德福韦或恩替卡韦德福韦或恩替卡韦(12/2005)*25 x ;25 x 5 x 1.J 2003();2.2005();3.2004()2.4.2005 目前的乙肝治疗指南的推荐推荐为一线治疗:*26直接抗病毒治疗直接抗病毒治疗直接抗病毒治疗7已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物拉米夫定阿德福韦恩替卡韦*.X,Y,Z*已批准的和在研的治疗乙肝的核苷（酸）类似物拉米夫定*8已批准的核苷（酸）类似物治疗第已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答年的应答（阳性）阳性）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂阿德福韦阿德福韦安慰剂安慰剂恩替卡韦恩替卡韦拉米夫定拉米夫定 消失消失*(%)44162106938复常复常(%)417272448167870组织学改善组织学改善(%)4956232553257262血清转换血清转换(%)1618461262118 消失消失(%)02-12-持久应答持久应答(%)5080-92-82-.2004;.2004;.2004;.2005;.N J 1999;.N J 1998;.2004拉米夫定：杂交或检测阿德福韦和恩替卡韦：检测 主要发生在基因A型白种人中已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答（阳性）拉米夫定9拉米夫定治疗拉米夫定治疗4年应答（治疗时）年应答（治疗时）干扰素治疗干扰素治疗4个月的应答个月的应答(停药后停药后)00.7012243648月累积清除率累积清除率 19960.10.20.30.40.50.6治疗组对照组0102030405060701 年年(158/995)2 年年 (134/773)血清转换血清转换(%)16%17%23%28%3 年年(148/654)4 年年(155/561)2004拉米夫定维持治疗干扰素2b 疗程4个月拉米夫定治疗4年应答（治疗时）干扰素治疗4个月的应答(10 ,.2004;.2004;.2000;.1999;.2004已批准的核苷（酸）类似物治疗第已批准的核苷（酸）类似物治疗第1年的应答年的应答（阴性）阴性）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂阿德福韦阿德福韦安慰剂安慰剂恩替卡恩替卡韦韦 消失消失*(%)4060-51091复常复常(%)6070-722984组织学应答组织学应答(%)60-643370 消失消失(%)0-1-*,.2004;.2004;.11核苷（酸）类似物治疗阴性乙肝的持久应答核苷（酸）类似物治疗阴性乙肝的持久应答.N J 2005;.2005病毒反弹常引起核苷类似物停药后的应答率低需要终生治疗拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦持久应答率持久应答率10%10%(48%)*误导误导:停停药药6个月后的个月后的终终点：点：700,000 拷拷贝贝和和 1.25 x 1.5 x .J 2004检测阴性至少6个月的病人的累积复发率0.00.20.40.60.81.002456101214161824232220137.:27 复发时间复发时间（月）（月）病毒复发临床复发在3050%的病人中，检测 阴性至少6个月并不是满意的治疗终点拉米夫定治疗阴性病人 低于检测限6个月以上的持久应答 .13接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦1 年年45 年年 1 年年45 年年 1 年年4 年年 阳性阳性23%6571%0%0%(6%*)阴性阴性1339%63%0%1828%0%(6%*)*出现的病人 .2003;.N J 2005;.1999;.J 2000;.J 2003;.2005;2004;.2004;.2005 接受核苷（酸）类似物治疗耐药的情况拉米夫定阿德福韦恩替卡韦114直接抗病毒治疗的局限性直接抗病毒治疗的局限性缺乏持续应答（停药时）潜在的致命的反跳1血清转换极少观察到疗程不确定，可能需要终身治疗产生耐药的突变发生生化和病毒反跳的危险性增加(,)2,3发生失代偿和其他肝病的危险性增加(,)3多重药物耐药(在拉米夫定耐药的病人中阿德福韦耐药的发生率增加）潜在的肾毒性尤其在移植病人和失代偿肝硬化的病人中()4,51.J 2002;2.J 2002;3.2005;4.2003;5.J 2003直接抗病毒治疗的局限性缺乏持续应答（停药时）1.J15基于免疫的治疗基于免疫的治疗 2a(40)基于免疫的治疗 2a(40)160102030405012%28%24%应答病人答病人*(%)在阳性慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素在阳性慢性乙肝病人中聚乙二醇干扰素2a 与普通与普通的比较：持续应答的比较：持续应答*4.5 -2a180 g 51462a所有所有剂量量143 0.036*停药后24周，消失,500,000拷贝 以及 复常 .J 2003疗程疗程:24周周0102030405012%28%24%应答病人*(%)17聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素2a 治疗乙肝治疗乙肝:期研究设计期研究设计阳性乙肝阳性乙肝1 样本量样本量:814阴性乙肝阴性乙肝2 样本量样本量:537拉米夫定拉米夫定 100 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 2a 180 g +拉米夫定拉米夫定 100 聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素2a 180 g +口服安慰剂口服安慰剂 0244824 周周随访随访72研究时间（周）研究时间（周）随机随机治疗结束时治疗结束时48 周周随访结束时随访结束时72 周周1.N J 2005;2.N J 2004聚乙二醇干扰素2a 治疗乙肝:阳性乙肝1 样本量:818聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素2a 治疗阳性乙肝的疗效治疗阳性乙肝的疗效聚乙二醇干扰素2a 治疗阳性乙肝的疗效19阳性乙肝患者停药阳性乙肝患者停药24周后周后 血清转换血清转换32%19%血清转换患者血清转换患者(%)派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定27%2712712720.232(=0.8)0.023(=1.6)P0.001(=2.0).N J 2005 阳性乙肝患者停药24周后 血清转换32%19%派罗欣派罗欣拉20治疗期随访期疗程增加疗程增加 血清转换率提高血清转换率提高研究周数 血清转换血清转换(%)27%24%20%32%27%19%派罗欣派罗欣+安慰剂安慰剂拉米夫定拉米夫定派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定0.023P0.001 .N J 2005 治疗期随访期疗程增加 血清转换率提高研究周数 血清转换(%21 水平随时间的变化和随访结束时的水平随时间的变化和随访结束时的血清转换血清转换12*10 治疗中随访 HBVDNA均数均数 (log(log1010 copies/mL)copies/mL)2468100612 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%0.023P0.001随访结束时的血清转换率派罗欣派罗欣271271272派罗欣派罗欣+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定观察周数 .N J 2005 水平随时间的变化和随访结束时的血清转换12*1022 抑制不是全面的结果抑制不是全面的结果随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被认为时治疗的关键 的抑制越强越好最近的研究告诉我们获得持久的应答不仅仅意味抑制病毒 抑制不是全面的结果随着核苷类似物的诞生，病毒复制的抑制被23聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素2a 治疗阴性治疗阴性 乙肝的疗效乙肝的疗效聚乙二醇干扰素2a 治疗阴性 乙肝的疗效2459%44%患者患者(%)+安慰剂安慰剂+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定60%1771791810.004P=0.915P=0.003阴性患者停药阴性患者停药24周后周后 复常率复常率治疗结束后24周(第72周).N J 200459%44%患者(%)拉米夫定60%17717918125患者患者(%)17717918143%29%44%0.8490.0030.007+安慰剂安慰剂+拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定*应答：20,000 阴性乙肝患者停药阴性乙肝患者停药24周后周后 10 2005)(拉米夫定偶尔出现肝衰竭或死亡)继续治疗：耐药十分常见拉米夫定3年耐药50%，阿德福韦4年耐药14-18%终点:治疗时还是停药后?干扰素和聚乙二醇干扰素：停药后630聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例死亡病例+安慰剂安慰剂+拉米夫定拉米夫定拉米夫定(+)慢性肝炎慢性肝炎127102713*2721*(-)慢性肝炎慢性肝炎21771*17901810*联合治疗组有三例非治疗原因死亡(两例死于车祸，一例死于房屋火灾引起的感染性休克)*拉米夫定治疗组有两例在治疗停止后出现肝脏衰竭一例行肝移植，一例死亡*血栓性血小板减少性紫癜1.2004;2.N J 2004聚乙二醇干扰素、拉米夫定或联合治疗乙肝的死亡病例 (+)31拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究亚太地区644例，F3/4拉米夫定 安慰剂：2:1安全性临床终点的发生情况2例患者评分升高肝细胞肝癌出血肾衰竭 .N J 2004拉米夫定在乙肝肝硬化病人中的长期研究亚太地区 .N J32野生型野生型(221)变异变异(209)(49%)随机后的时间(月)0510152025061218243036拉米夫定拉米夫定:随着变异疾病进展随着变异疾病进展疾病进展的病人(%)安慰剂安慰剂(215)5%13%21%.N J 2004野生型(221)变异(209)(49%)随机后的时间33在完成研究后这些病人的情况怎样在完成研究后这些病人的情况怎样?在完成研究后这些病人的情况怎样?34组别组别 病例数病例数 安全性终点安全性终点 死亡率死亡率拉米夫定拉米夫定 2211(1%)11(5%)1/11 1/221 (9%)(1%)拉米夫定拉米夫定20914(7%)23(11%)8/23 8/209 (35%)(4%)安慰剂安慰剂21419(9%)38(18%)4/38 4/214 (11%)(2%)拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化 2003组别 病例数 安全性终点 35组别组别 病例数病例数 安全性终点安全性终点 死亡率死亡率拉米夫定拉米夫定 2211(1%)11(5%)1/11 1/221 (9%)(1%)拉米夫定拉米夫定 20914(7%)23(11%)8/23 8/209 (35%)(4%)安慰剂安慰剂21419(9%)38(18%)4/38 4/214 (11%)(2%)拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化拉米夫定治疗慢性乙肝合并肝硬化 2003组别 病例数 安全性终点 36抗病毒治疗抗病毒治疗:治疗需要维持多长时间治疗需要维持多长时间?目前没有直接抗病毒药物治疗1年以后的随机对照研究(除了拉米夫定在肝硬化病人中3年的数据),尽管是标准治疗方案，但仍缺乏循证证据抗病毒治疗:治疗需要维持多长时间?目前没有直接抗病毒药物治37干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念 理念干扰素耐受不佳2.干扰素在大多数病人中无效而每个人对拉米夫定都有应答3.对干扰素无应答患者抗病毒治疗直至产生血清转换4.肝硬化病人发生反跳的危险 (但在代偿性肝病中安全)5.干扰素的治疗成本高于拉米夫定 解释1.不良反应在慢性丙肝患者中更常见2.疗程限定 干扰素停药后有血清转换而抗病毒药物仅抑制病毒3.抗病毒治疗时仅有血清转换的可能性4.核苷类似物可用于失代偿肝硬化5.随时间延长核苷类似物的治疗成本增高干扰素和核苷类似物治疗慢性乙肝的错误理念 理念 38改善临床结局的治疗策略改善临床结局的治疗策略 一线治疗疗程明确，持续应答（长期缓解）机会高如聚乙醇化干扰素-2a 或 理想的特点 持续应答率高 明确的治疗期 良好耐受性和安全性生存生存 血清血清转转化化是是否否*二线治疗维持治疗如核苷/核苷酸类似物理想的特点 耐受性好 不诱导变异 良好的安全性*/改善临床结局的治疗策略 一线治疗生存 血清转化是否*二线39结结 论论基于免疫的治疗能够克服许多直接抗病毒治疗的限制:限定的疗程治疗不产生耐药停药后持续应答能获得 血清转换聚乙二醇干扰素 2a每周一次较普通干扰素疗效更好被批准用于 阳性和阴性的慢性乙肝的治疗对活动性肝病获得最佳应答(高低 水平)结 论基于免疫的治疗能够克服许多直接抗病毒治疗的限制:40抗乙肝病毒治疗持续应答还是维持应答课件41