抗NMDAR脑炎培训 学习ppt课件

年轻生命年轻生命少少见的脑病见的脑病1n患者青少年男性，17岁，亚急性起病。n代主诉：抽搐3月，精神行为异常2月，意识障碍1月，加重3天入院。n现病史：3月前无诱因出现四肢抽搐，无大小便失禁，约45分钟缓解，期间意识不清，后感头痛，未诊治，在外院按癫痫发作治疗，后出现尿失禁、言语不能、不能行走、反应差等症状。一般资料：一般资料：2患者青少年男性，17岁，亚急性起病。一般资料：2一般资料一般资料在我院神经重症科，脑电图重度异常，行腰穿示：压力200mmh2o，总蛋白：190mg/l 抗NMDA抗体阳性。予以丙种球蛋白及激素治疗，症状好转，因肺部重度感染行气管切开术。患病来，昏迷状态，神志差，精神差，鼻饲饮食，留置导尿，体重无明显变化。既往史：9年前有狗咬伤史，已注射疫苗，3年前因外伤致右下肢骨折，行“切开复位手术”。2年前有头部外伤史。否认其他疾病史，对“蝉”过敏。个人史：间断吸烟3年。3一般资料在我院神经重症科，脑电图重度异常，行腰穿示：压力20一般资料：一般资料：婚育史：未婚未育。家族史：父母体健，1哥体健，否认家族遗传病史。一般情况：因患者呈昏迷状，不能主观配合检查，余检查未见明显异常。神经内科查体：1.不合作、神志模糊、呈浅昏迷状、高级智能不配合、不能言语。2.颅神经：对光反射灵敏、余检查均不能配合，3.颈抵抗阳性4一般资料：婚育史：未婚未育。4一般情况：一般情况：4.四肢肌张力稍增高5.四肢肌力不能配合。6.左侧股二头肌腱反射未引出、股三头肌腱反射未引出、桡骨膜反射未引出、右侧股二头肌腱反射未引出、股三头肌腱反射未引出、桡骨膜反射未引出。7.双侧膝跳反射、跟腱反射活跃。8.病理反射：未引出9.共济、感觉：均不能配合5一般情况：5辅助检查：辅助检查：n血常规：白细胞 13.30 /L 中性粒细胞计数：9.45/L n脑脊液：压力200mmh2o，总蛋白：190mg/l 抗NMDAR抗体阳性。n脑电图：持续性弥漫性为主慢波，双侧前头部或枕区高波幅波或尖形慢波散发，睡眠期右侧中央、顶、颞区偶见尖波发放n头颅MRI：1，轻微脑白质脱髓鞘，余未见异常。6辅助检查：6头颅头颅MRI T I7头颅MRITI7TI像像侧脑室旁可见轻微脑白质脱髓鞘8TI像侧脑室旁可见轻微脑白质脱髓鞘8MRI T29MRIT DWI 像像10DWI像10诊断诊断-定位定位n定位：症状、查体皮层精神行为异常惊厥及/或CNS局灶体征意识障碍辅助检查：EEG、MRI锥体外系：不自主运动，肌张力不全辅助检查：MRI11诊断-定位定位：症状、查体11诊断诊断-定性定性n定性：病程感染性：病原直接侵犯自身免疫性中枢神经系统原发：中枢神经系统内自身抗体/中枢神经系统/原发血管炎全身性疾病累及中枢神经系统遗传代谢可有明显代谢紊乱表现：严重酸中毒，低血糖，高氨血症，高乳酸血症，酮体增加等12诊断-定性定性：病程12脑炎的诊断脑炎的诊断n临床脑病表现：意识改变24h，伴嗜睡、激惹或人格改变 （脑病定义：是意识改变(如嗜睡或昏睡)或行为改变，且 不能用发热、全身性疾病或癫痫发作后综合征来解释）加下述2条 发热 惊厥及/或局灶性神经系统表现 CSF有单核细胞数增加 EEG符合脑炎表现：局灶或全面性背景改变 神经影像学（颅脑MRI）符合脑炎改变：急性期局灶或弥漫性异常13脑炎的诊断临床脑病表现：13治疗过程治疗过程n辅助检查：脑脊液抗NMDAR抗体（+）n诊断：抗NMDAR脑炎n治疗：丙种球蛋白+糖皮质激素+抗菌药物等n转归：IVIG后病情好转，意识清醒，可说话，欠流利，可下地站立，协调性可，偶有烦躁，可安抚。大小便可控制。14治疗过程辅助检查：脑脊液抗NMDAR抗体（+）14脑炎的病因分布脑炎的病因分布Granerodetal.LancetInfDis2010(n203,76children)Pillaietal.unpubnisheddata(n163children)15脑炎的病因分布Granerodetal.Lancet抗神经抗体抗神经抗体16抗神经抗体16病因病因n2007年Dalamau在此类患者体内发现了海马和前额叶神 经 细 胞 膜 的 抗 NMDAR抗 体，并 首 次 命 名 了 抗NMDAR脑炎n该病是一种自身抗体特定作用于NMDAR的NRl亚基，通过免疫介导而产生的炎症17病因2007年Dalamau在此类患者体内发现了海马和前额叶NMDAR概述概述nNMDA受体(N-methyl-D-asparticacidreceptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型n在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用。而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。18NMDAR概述NMDA受体(N-methyl-D-asparNMDAR结构结构n功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）nNR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性19NMDAR结构功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NMDA receptor subunits:function and pharmacology.Neuroscience,2007,7（1）:394720NMDAreceptorsubunits:functiNMDAR分布分布1、NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边缘系统，不同脑区的表达水平由高到低依次为：海马、大脑皮质、纹状体、丘脑、脑干、小脑；2、NMDAR过多表达介导神经元死亡和慢性退行性改变.相反低表达会影响精神区的发育function and pharmacology.Neurosci,2007，7（1）:394721NMDAR分布1、NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边外周免疫细胞与外周免疫细胞与CNS免疫的交通免疫的交通NatureNeuroscience15,10961101(2012)(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；（2）血管周间隙（脑膜血管分支与蛛网膜下腔；(3）通过毛细血管静脉直接进入CNS组织Immune surveillance inthecentralnervoussystem。NatNeurosci.2012;15:109610122外周免疫细胞与CNS免疫的交通(1)跨过与脉络丛穿通的室管发病机制发病机制n抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度n与抗体滴度呈正相关；能选择性地降低NMDAR的突触电流，与NMDAR偶联且导致NMDAR的封闭及内化。23发病机制抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆The Lancet Neurology,2011,11（1）：63-74绿色NMDA受体蓝色AMPA受体抗 NMDAR抗体介导的免疫反 应 类 似 于NMDAR拮 抗剂（PCP）引起的反应24TheLancetNeurology,2011,11发病机制发病机制Anti-NMDAR autoimmune encephalitisBrain and Development.25发病机制Anti-NMDARautoimmuneence脑内神经递质平衡的紊乱脑内神经递质平衡的紊乱1.NMDAR减少GABA（氨基丁酸）能神经元失活（富含此受体）胞外谷氨酸水平增高额纹状体综合征（精神病、紧张症、缄默、木僵、失张力）及脑干中心模式的产生（口咽部、四肢的不自主及刻板动作）2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络低通气3.影响多巴胺、肾上腺素能及胆碱能系统，出现自主神经功能紊乱相关表现26脑内神经递质平衡的紊乱1.NMDAR减少临床表现临床表现n主要表现为逐渐发展的多级症状n早期出现精神改变或惊厥发作n继之表现为语言、睡眠、运动障碍及频繁的自主神经功能紊乱、通气障碍等27临床表现主要表现为逐渐发展的多级症状27精神症状精神症状n儿童多因一些非精神症状，如语言减少、单侧肢体运动异常或癫痫发作等；n对于外界刺激的眼神交流及反应减少，对于疼痛刺激无反应；n烦躁与焦虑状态交替28精神症状28运动障碍运动障碍n以口面部运动障碍为著，且具有特征性，表现为流口水、咀嚼、舌前顶、吧唧嘴、扮鬼脸等动作；n可伴有复杂性或刻板性动作(肌张力不全表现）：双手划船样动作、弹钢琴样动作、肢体旋转样动作等29运动障碍以口面部运动障碍为著，且具有特征性，表现为流口水、咀语言障碍语言障碍n进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少(常伴有动作效仿减少)到后来的缄默n患者常常被认为是失语，却不符合任何一种类型的失语综合征30语言障碍进行性语言障碍，由最初的语言效仿减少(常伴有动作效仿惊厥惊厥n在儿童表现最突出，常是儿童就诊的主诉n常成连续发作甚至持续状态，亦可出现亚临床型的癫痫放电31惊厥在儿童表现最突出，常是儿童就诊的主诉31睡眠障碍睡眠障碍n在使用药物治疗的情况下患者仍可连续数日不入睡，或睡眠一觉醒周期紊乱，夜间彻夜不眠n睡眠的好转往往提示疾病好转；n恢复期患者可表现为睡眠过度或下丘脑功能障碍的其他症状。32睡眠障碍在使用药物治疗的情况下患者仍可连续数日不入睡，或睡眠自主神经功能紊乱及通气障碍自主神经功能紊乱及通气障碍n成人多见，可表现为心律失常、心动过速、心动过缓等n唾液分泌过多、发热、尿失禁在儿童中常见，发热有时出现在前驱期，可贯穿病程n通气障碍，儿童相对较少见33自主神经功能紊乱及通气障碍成人多见，可表现为心律失常、心动过临床分期临床分期n前驱期：平均5d，类感冒症状；n癫痫发作期：常以惊厥或惊厥持续状态就诊n无反应期：语言减少n运动过多期：口面部不自主运动，可表现出肌张力增高、肌张力不全、手足徐动、舞蹈样动作等n恢复期：逐级化，与症状出现顺序相反34临床分期前驱期：平均5d，类感冒症状；34辅助检查辅助检查n影像学无特异性n多数儿童患者头颅MRI检查无明显异常 50%病例无异常（33%异常-2013年研究）部分患者可有T2像或FLAIR像以下区域的异常高信号：海马、额叶、基底节、岛叶、小脑、大脑皮层、脑干，极少数发生于脊髓n抽搐严重而顽固者有报道出现局灶性脑萎缩35辅助检查影像学无特异性35辅助检查辅助检查n脑电图 多数患者存在脑电图异常，背景表现为非特异性、杂乱的慢波，有时伴有痫样放电；约13的患者可表现为特异性的 部分患儿在NREM期出现广泛性或节律36辅助检查脑电图36脑电图特点脑电图特点 extreme delta brush(EDB).Neurology,2012;79;1094-1100.37脑电图特点NREM期出现广泛性期出现广泛性或或节律节律38NREM期出现广泛性或节律38NREM期出现广泛性期出现广泛性或或节律节律39NREM期出现广泛性或节律39辅助检查辅助检查n脑脊液非特异性炎症反应，87%儿童患者细胞数增多，绝大多数200/mm3,单核为主；蛋白轻度升高或正常60脑脊液蛋白寡克隆带阳性。绝 大 多 数 血 清 和 脑 脊 液 中 均 可 检 测 到 NMDAR抗 体（95%），CSF中抗体水平与病情密切相关；n脑脊液中的抗体检出可能更具临床意义n急性期没有仅血抗体阳性者40辅助检查脑脊液40 鉴别诊断鉴别诊断41鉴别诊断41治疗治疗n一线治疗 IVIG、皮质激素、血浆置换；单独或联合 IVIG 0.4g/kg/天5天 每月甲基泼尼松龙冲击，20mg/kg/天，连用5天 血浆置换 联合：最常用甲基泼尼松龙 IVIG（44%一线治疗病人需要联合治疗）肿瘤切除42治疗一线治疗42治疗治疗n二线治疗利妥昔单抗（美罗华，Rituximab):375mg/m2,每周一次，连用4次左右；环磷酰胺（CTX）：750mg/m2，每月治疗，共3-12次不等；43治疗二线治疗43诊疗流程诊疗流程44诊疗流程44预后与转归预后与转归n一线治疗后53%在4周开始好转，75-85%恢复或遗留轻度后遗症；20-25%有复发n一线治疗失败予二线治疗者较失败后未治疗者预后明显好n病后2年内78.6%患儿恢复良好，中位数6个月，完全恢复需3年或更长时间；6%死亡n恢复患儿大部分会遗留额叶功能障碍表现n约27%患有严重睡眠障碍PediatricNeurology.2013,(112):1229123345预后与转归一线治疗后53%在4周开始好转，75-85%恢复或 谢谢4646