医学遗传学ppt课件-第5章-线粒体遗传病

第五章第五章 线粒体遗传病线粒体遗传病（disease of mitochondrial inheritance）第五章 线粒体遗传病（disease of mi 18941894年年,Altmann,Altmann发现动物细胞中线粒体。发现动物细胞中线粒体。19631963年，年，M.NassM.Nass和和S.NassS.Nass首次在鸡卵母细胞中首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在有发现线粒体中存在有DNADNA。1894年,Altmann发现动物细胞中线粒体。线粒体一般呈粒状或杆状，一般直径0.51m，长1.53.0m，主要化学成分是蛋白质和脂类，其中蛋白质占线粒体干重的65-70%，脂类占25-30%。线粒体是真核细胞的重要细胞器，是动物细胞生成ATP的主要地点。它们内部基本上是空的，但具有复杂的膜结构。线粒体一般呈粒状或杆状，一般直径0.51m，长1.53 通常结合在维管上，分布在细胞功能旺盛的区域。如在肝细胞中呈均匀分布，在肾细胞中靠近微血管，呈平行或栅状排列，肠表皮细胞中呈两极性分布，集中在顶端和基部，在精子中分布在鞭毛中区。线粒体在细胞质中可以向功能旺盛的区域迁移，微管是其导轨，由马达蛋白提供动力。通常结合在维管上，分布在细胞功能旺盛的区域。如在肝细胞 线粒体基质的三羧酸循环酶系通过底物脱氢氧化生成NADH。NADH通过线粒体内膜呼吸链氧化，与此同时合成ATP。合成的ATP进入细胞质后参与细胞的各种需能过程。线粒体基质的三羧酸循环酶系通过底物脱氢氧化生成NAD18941894年，首次发现年，首次发现年，首次发现年，首次发现18971897年，正式命名为年，正式命名为年，正式命名为年，正式命名为mitochondrion(mitochondrion(线粒体线粒体线粒体线粒体)19631963年，年，年，年，NassNass在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在DNADNA SchatzSchatz分离到完整线粒体分离到完整线粒体分离到完整线粒体分离到完整线粒体DNADNA19811981年年年年，剑剑剑剑 桥桥桥桥 大大大大 学学学学 的的的的 AndersonAnderson小小小小 组组组组 测测测测 定定定定 了了了了 人人人人mtDNAmtDNA的的的的完完完完整整整整DNADNA序序序序列列列列，称称称称为为为为“剑剑剑剑桥桥桥桥序列序列序列序列”19871987年，年，年，年，WallacWallac提出提出提出提出mtDNAmtDNA突变可引起疾病突变可引起疾病突变可引起疾病突变可引起疾病19881988年，首次报道年，首次报道年，首次报道年，首次报道mtDNAmtDNA突变突变突变突变1894年，首次发现1897年，正式命名为mitochond 19871987年年,Wallace,Wallace等通过对线粒体等通过对线粒体DNADNA突变和突变和LeberLeber病的关系的研究后，明确地提出线粒体病的关系的研究后，明确地提出线粒体DNADNA突变可以引起人类的疾病。突变可以引起人类的疾病。目前已发现人类目前已发现人类100100余种疾病与线粒体余种疾病与线粒体DNADNA突变有关。突变有关。1987年,Wallace 等通过对线粒体DNA突变第一节第一节 线粒体线粒体DNADNA的结构特的结构特点与遗传特征点与遗传特征 第一节 线粒体DNA的结构特点与遗传特征 mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA结构结构结构结构16569 bp16569 bp16569 bp16569 bp一、一、线粒体线粒体DNADNA的结构特点的结构特点 mtDNA结构一、线粒体DNA的结构特点 外环为重链（外环为重链（H H）富含）富含G G 内环为轻链（内环为轻链（L L）富含）富含C C 1212种多肽链种多肽链12S rRNA12S rRNA16S rRNA16S rRNA1414种种tRNA tRNA 1 1种多肽链种多肽链8 8种种tRNA tRNA mtDNA:mtDNA:双链环状的双链环状的DNADNA分子、裸露不与组分子、裸露不与组蛋白结合蛋白结合,分散在线粒体基质中，长约分散在线粒体基质中，长约5 5m m、含、含1656916569个碱基对。个碱基对。外环为重链（H）富含G12种多肽链1种多肽链 mtDNAmtDNA共有共有3737个基因个基因2 2种种 编码编码 rRNA(12SrRNA(12S和和1616S S）基因基因2222种种 编码编码 tRNA tRNA基因基因1313种种 编码编码 蛋白蛋白质基因质基因 mtDNA共有37个基因2种 编码 rRNA(Human mtDNA,a circular molecule that has been completely sequenced,is among the smallest known mtDNAs,containing 16,569 base pairs.It encodes the two rRNAs found in mitochondrial ribosomes and the 22 tRNAs used to translate mitochondrial mRNAs.Human mtDNA,a circular mtDNAmtDNA与与nDNAnDNA不同不同:(1)(1)其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。其分子上无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护。(2)(2)线粒体内无线粒体内无DNADNA损伤修复系统，损伤修复系统，mtDNAmtDNA易发生突变易发生突变 并容易得到保存。并容易得到保存。(3)(3)每个线粒体内含有每个线粒体内含有2 21010个拷贝的个拷贝的mtDNAmtDNA分子。分子。(4)(4)每个细胞可具有数千个每个细胞可具有数千个mtDNAmtDNA分子分子 。mtDNA与nDNA不同:mtDNAmtDNA的半保留复制的半保留复制 :H H链复制的起始点（链复制的起始点（O OH H）与）与L L链复制起始链复制起始点（点（O OL L）相隔）相隔2/32/3个个mtDNAmtDNA。复制起始于。复制起始于L L链链的转录启动子，首先以的转录启动子，首先以L L链为模板合成一段链为模板合成一段RNARNA作为作为H H链复制的引物，在链复制的引物，在DNADNA聚合酶作用聚合酶作用下，复制一条互补的下，复制一条互补的H H链，取代亲代链，取代亲代H H链与链与L L链互补。被置换的亲代链互补。被置换的亲代H H链保持单链状态，链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或这段发生置换的区域称为置换环或D D环。环。mtDNA的半保留复制:D D环复制环复制D环复制 随着新随着新H H链的合成，链的合成，D D环延伸，轻链复制环延伸，轻链复制起始点起始点O OL L暴露，暴露，L L链开始以被置换的亲代链开始以被置换的亲代H H链链为模板沿逆时针方向复制。两条链的复制全为模板沿逆时针方向复制。两条链的复制全部完成后，起始点的部完成后，起始点的RNARNA引物被切除，缺口封引物被切除，缺口封闭，两条子代闭，两条子代DNADNA分子分离。分子分离。4040分钟后，新合成的松弛型线粒体分钟后，新合成的松弛型线粒体DNADNA成为超螺旋状态。成为超螺旋状态。随着新H链的合成，D环延伸，轻链复制起始点OL暴医学遗传学ppt课件-第5章-线粒体遗传病复制中的线粒体复制中的线粒体DNADNA复制中的线粒体DNA与核基因转录比较，与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点：的转录有以下特点：两条链均有编码功能两条链均有编码功能两条链均有编码功能两条链均有编码功能两条链从两条链从两条链从两条链从D-D-环区的启动子处同时开始以相同速率环区的启动子处同时开始以相同速率环区的启动子处同时开始以相同速率环区的启动子处同时开始以相同速率转录，转录，转录，转录，L L链按顺时针方向转录，链按顺时针方向转录，链按顺时针方向转录，链按顺时针方向转录，HH链按逆时针方向链按逆时针方向链按逆时针方向链按逆时针方向转录转录转录转录mtDNAmtDNA的基因之间无终止子的基因之间无终止子的基因之间无终止子的基因之间无终止子tRNAtRNA基因通常位于基因通常位于基因通常位于基因通常位于mRNAmRNA基因和基因和基因和基因和rRNArRNA基因之间基因之间基因之间基因之间mtDNAmtDNA的遗传密码与的遗传密码与的遗传密码与的遗传密码与nDNAnDNA不完全相同不完全相同不完全相同不完全相同线粒体中的线粒体中的线粒体中的线粒体中的tRNAtRNA兼用性较强兼用性较强兼用性较强兼用性较强与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点：二、线粒体二、线粒体DNADNA的遗传学特征的遗传学特征1.mtDNA1.mtDNA半自主性半自主性 2.mtDNA2.mtDNA遗传密码与通用密码不完全相同遗传密码与通用密码不完全相同 3.mtDNA3.mtDNA为母系遗传为母系遗传 4.mtDNA4.mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离 5.mtDNA5.mtDNA具有阈值效应的特征具有阈值效应的特征 6.mtDNA6.mtDNA的突变率很高的突变率很高 7.7.mtDNA的异质性的异质性8.8.mtDNA中普遍存在多态现象中普遍存在多态现象 二、线粒体DNA的遗传学特征（一）（一）mtDNAmtDNA具有半自主性具有半自主性 线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。（一）mtDNA具有半自主性 mtDNAmtDNA仅编码仅编码1313种蛋白质，绝大部分蛋白种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于都依赖于nDNAnDNA编码，在细胞质中合成后，经特编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体定转运方式进入线粒体 。mtDNAmtDNA基因的表达受基因的表达受nDNAnDNA的制约，线粒体的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要氧化磷酸酶化系统的组装和维护需要nDNAnDNA和和mtDNAmtDNA的协调，二者共同作用参与机体代谢调的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。节。mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基线粒体的半自主性线粒体的半自主性Complex Subunits Nuclear mtDNA 41 34 7 4 4 0 11 10 1 13 10 3ATPase 14 12 2 合计合计 87 70 13线粒体的半自主性Complex Subunits Nu（二）线粒体基因组所用的遗传密码（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同和通用密码不完全等同 MetIleAUAMetMetAUGStopArgAGAStopArgAGGTrpStopUGATrpTrpUGGmtDNAnDNACodon（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不完全等同 Met在线粒体中，有在线粒体中，有4种密码子与核基因的种密码子与核基因的“通通用用”密码不同，密码不同，UGA是编码色氨酸的密码是编码色氨酸的密码子，而非终止子；子，而非终止子；AUA编码甲硫氨酸而非异编码甲硫氨酸而非异亮氨酸；亮氨酸；AGA，AGG为终止子，而非编码为终止子，而非编码精氨酸。线粒体精氨酸。线粒体 tRNA兼用性较强，仅用兼用性较强，仅用22个个tRNA来识别多达来识别多达48个密码子。个密码子。在线粒体中，有4种密码子与核基因的“通用”密码不同，UG（三）（三）mtDNAmtDNA为母系遗传为母系遗传 母亲将她的母亲将她的mtDNAmtDNA传递给儿子和女儿，传递给儿子和女儿，但只有女儿能将其但只有女儿能将其mtDNAmtDNA传递给下一代。传递给下一代。（三）mtDNA为母系遗传 母亲将她的mtDNA线粒体的母系遗传，线粒体的母系遗传，O O：卵子：卵子;S:;S:精子精子;A;A、B B、C C子细胞子细胞;Z:;Z:受精卵受精卵线粒体的母系遗传，O：卵子;S:精子;A、B、C子细胞受精卵中的线粒体受精卵中的线粒体DNA绝大多数来自于卵子，绝大多数来自于卵子，因为卵母细胞拥有数十万拷贝的因为卵母细胞拥有数十万拷贝的mtDNA，而精子中线粒体主要位于精子的颈部，受精而精子中线粒体主要位于精子的颈部，受精时几乎不进入受精卵，因此，来源于精子的时几乎不进入受精卵，因此，来源于精子的mtDNA对表型无明显作用，线粒体遗传病对表型无明显作用，线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，母系遗传即的传递方式不符合孟德尔遗传，母系遗传即母亲将母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。这传递给下一代。这种只通过母亲传递的遗传方式称为母系遗传。种只通过母亲传递的遗传方式称为母系遗传。受精卵中的线粒体DNA绝大多数来自于卵子，因为卵母细胞拥有数（四）（四）mtDNAmtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离要经过复制分离 人的细胞里通常有上千个人的细胞里通常有上千个mtDNAmtDNA拷贝，在拷贝，在突变体和正常突变体和正常mtDNAmtDNA共存的细胞中，共存的细胞中，mtDNAmtDNA在细在细胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致胞的复制和分离过程中发生遗传漂变，可导致子细胞出现三种基因型：纯合的突变体子细胞出现三种基因型：纯合的突变体mtDNAmtDNA、纯合的正常纯合的正常mtDNAmtDNA、突变体和正常的、突变体和正常的mtDNAmtDNA的杂的杂合体。合体。（四）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离医学遗传学ppt课件-第5章-线粒体遗传病 如果通过如果通过如果通过如果通过“瓶颈瓶颈瓶颈瓶颈”的的的的mtDNAmtDNA含有一种突变的基因，经过减含有一种突变的基因，经过减含有一种突变的基因，经过减含有一种突变的基因，经过减数分裂和有丝分裂，突变的数分裂和有丝分裂，突变的数分裂和有丝分裂，突变的数分裂和有丝分裂，突变的mtDNAmtDNA随机分布到子代细胞。随机分布到子代细胞。随机分布到子代细胞。随机分布到子代细胞。那么这个突变基因组就能够在发育完成之后的个体中占有一那么这个突变基因组就能够在发育完成之后的个体中占有一那么这个突变基因组就能够在发育完成之后的个体中占有一那么这个突变基因组就能够在发育完成之后的个体中占有一定的数量。因此，一些干细胞很可能接受大量的携带突变基定的数量。因此，一些干细胞很可能接受大量的携带突变基定的数量。因此，一些干细胞很可能接受大量的携带突变基定的数量。因此，一些干细胞很可能接受大量的携带突变基因的线粒体，随后形成的体组织细胞会具有高比例的携带突因的线粒体，随后形成的体组织细胞会具有高比例的携带突因的线粒体，随后形成的体组织细胞会具有高比例的携带突因的线粒体，随后形成的体组织细胞会具有高比例的携带突变基因的线粒体。如果氧化磷酸化系统缺陷的线粒体数量超变基因的线粒体。如果氧化磷酸化系统缺陷的线粒体数量超变基因的线粒体。如果氧化磷酸化系统缺陷的线粒体数量超变基因的线粒体。如果氧化磷酸化系统缺陷的线粒体数量超过野生型，将会造成组织中能量供应水平降低，进而会影响过野生型，将会造成组织中能量供应水平降低，进而会影响过野生型，将会造成组织中能量供应水平降低，进而会影响过野生型，将会造成组织中能量供应水平降低，进而会影响组织的功能，特别是对那些能量需求高的组织。瓶颈效应限组织的功能，特别是对那些能量需求高的组织。瓶颈效应限组织的功能，特别是对那些能量需求高的组织。瓶颈效应限组织的功能，特别是对那些能量需求高的组织。瓶颈效应限制了下传的制了下传的制了下传的制了下传的mtDNAmtDNA的数量及种类，造成子代个体间明显的的数量及种类，造成子代个体间明显的的数量及种类，造成子代个体间明显的的数量及种类，造成子代个体间明显的异质性差异，甚至同卵双生子也可表现为不同的表型。异质性差异，甚至同卵双生子也可表现为不同的表型。异质性差异，甚至同卵双生子也可表现为不同的表型。异质性差异，甚至同卵双生子也可表现为不同的表型。如果通过“瓶颈”的mtDNA含有一种突变的基因，经过减数分裂（五）（五）mtDNAmtDNA具有阈值效应的特性具有阈值效应的特性 线粒体病发病有一阈值，只有当异常的线粒体病发病有一阈值，只有当异常的mtDNAmtDNA超过阈值时才发病。女性携带者的细胞超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的内突变的mtDNAmtDNA未达到阈值或在某种程度上受未达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过核影响而未发病，但仍可以通过mtDNAmtDNA突变体突变体向下代传递。向下代传递。（五）mtDNA具有阈值效应的特性（六）（六）mtDNAmtDNA的突变率极高的突变率极高 mtDNAmtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。组内的某一重要功能区域。mtDNAmtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。是裸露的分子，不与组蛋白结合。mtDNAmtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。mtDNAmtDNA复制频率较高，复制时不对称复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的缺乏有效的DNADNA损伤损伤修复能力。修复能力。mtDNAmtDNA突变率比突变率比突变率比突变率比nDNAnDNA高高高高10102020倍倍倍倍（六）mtDNA的突变率极高mtDNA突变率比nDNA高10（七）（七）mtDNA的异质性的异质性当一部分当一部分当一部分当一部分mtDNAmtDNA发生突变时，就会导致发生突变时，就会导致发生突变时，就会导致发生突变时，就会导致细胞内同细胞内同细胞内同细胞内同时存在野生型和突变型两种时存在野生型和突变型两种时存在野生型和突变型两种时存在野生型和突变型两种mtDNAmtDNA，称为异质性，称为异质性，称为异质性，称为异质性。突变型与野生型突变型与野生型突变型与野生型突变型与野生型mtDNAmtDNA通过减数分裂和有丝分裂通过减数分裂和有丝分裂通过减数分裂和有丝分裂通过减数分裂和有丝分裂随机分布到子代细胞中，结果细胞中突变型与野随机分布到子代细胞中，结果细胞中突变型与野随机分布到子代细胞中，结果细胞中突变型与野随机分布到子代细胞中，结果细胞中突变型与野生型生型生型生型mtDNAmtDNA的比例发生随机增减（称为遗传漂变）的比例发生随机增减（称为遗传漂变）的比例发生随机增减（称为遗传漂变）的比例发生随机增减（称为遗传漂变），最后，再分裂的子代细胞有朝着全部为突变型，最后，再分裂的子代细胞有朝着全部为突变型，最后，再分裂的子代细胞有朝着全部为突变型，最后，再分裂的子代细胞有朝着全部为突变型或全部为野生型或全部为野生型或全部为野生型或全部为野生型mtDNAmtDNA（即同质体）的方向发展（即同质体）的方向发展（即同质体）的方向发展（即同质体）的方向发展的趋势，这一过程称为的趋势，这一过程称为的趋势，这一过程称为的趋势，这一过程称为“复制分离复制分离复制分离复制分离”。野生型。野生型。野生型。野生型mtDNAmtDNA对突变型对突变型对突变型对突变型mtDNAmtDNA有保护和补偿作用，因有保护和补偿作用，因有保护和补偿作用，因有保护和补偿作用，因此，此，此，此，mtDNAmtDNA突变时并不立即产生严重后果突变时并不立即产生严重后果突变时并不立即产生严重后果突变时并不立即产生严重后果。（七）mtDNA的异质性当一部分mtDNA发生突变时，就（八）（八）mtDNA中普遍存在多中普遍存在多态现象态现象mtDNA的另一个特征是在不同生物个体之的另一个特征是在不同生物个体之间，多态现象非常普遍。有研究表明，在间，多态现象非常普遍。有研究表明，在全世界范围内，任意两个人的线粒体之间，全世界范围内，任意两个人的线粒体之间，平均有平均有61.6个碱基对不同。这一性质现已个碱基对不同。这一性质现已被用作亲缘关系鉴定，在法医学、犯罪学被用作亲缘关系鉴定，在法医学、犯罪学和骸骨分析等领域中应用。和骸骨分析等领域中应用。（八）mtDNA中普遍存在多态现象mtDNA的另一个特征是第二节第二节 mtDNAmtDNA突变与人类疾病突变与人类疾病 线粒体突变导致的疾病主要累及肌肉、中线粒体突变导致的疾病主要累及肌肉、中枢和外周神经系统，与贫血和糖尿病等疾病也枢和外周神经系统，与贫血和糖尿病等疾病也相关。相关。第二节 mtDNA突变与人类疾病 线粒体突变导一、线粒体遗传病的突变类型一、线粒体遗传病的突变类型 1.1.碱基突变碱基突变错义突变错义突变:也也也也称称称称氨氨氨氨基基基基酸酸酸酸替替替替换换换换突突突突变变变变，主主主主要要要要与与与与脑脑脑脑脊脊脊脊髓髓髓髓性性性性及及及及神神神神经经经经性性性性疾病有关，常见有疾病有关，常见有疾病有关，常见有疾病有关，常见有LeberLeberLeberLeber遗传性视神经病和神经肌病。遗传性视神经病和神经肌病。遗传性视神经病和神经肌病。遗传性视神经病和神经肌病。蛋白质生物合成基因突变蛋白质生物合成基因突变:比比比比错错错错义义义义突突突突变变变变的的的的疾疾疾疾病病病病表表表表型型型型更更更更具具具具有有有有系系系系统统统统性性性性特特特特征征征征，且且且且所所所所有有有有生生生生物物物物合合合合成成成成基基基基因因因因突突突突变变变变都都都都为为为为tRNAtRNAtRNAtRNA突突突突变变变变，并并并并与与与与线线线线粒粒粒粒体体体体肌肌肌肌病相关。主要有病相关。主要有病相关。主要有病相关。主要有MERRFMERRFMERRFMERRF综合征。综合征。综合征。综合征。一、线粒体遗传病的突变类型2.2.缺失、插入突变缺失、插入突变 mtDNAmtDNA缺失突变引起绝大多数眼肌病，缺失突变引起绝大多数眼肌病，这种缺失导致的疾病一般无家族史。这种缺失导致的疾病一般无家族史。3.mtDNA3.mtDNA拷贝数目突变拷贝数目突变2.缺失、插入突变引起引起引起引起mtDNAmtDNA突变的原因：突变的原因：突变的原因：突变的原因：氧化损伤氧化损伤氧化损伤氧化损伤细胞抗细胞抗细胞抗细胞抗氧化机制的削弱氧化机制的削弱氧化机制的削弱氧化机制的削弱缺乏有效的缺乏有效的缺乏有效的缺乏有效的DNADNA损伤修复能损伤修复能损伤修复能损伤修复能力。力。力。力。引起mtDNA突变的原因：氧化损伤细胞抗氧化机制的削弱2.核基因突变导致线粒体功能异常核基因突变导致线粒体功能异常 人类线粒体的发育约需要人类线粒体的发育约需要人类线粒体的发育约需要人类线粒体的发育约需要10001000个基因（包括个基因（包括个基因（包括个基因（包括mtDNAmtDNA编编编编码的码的码的码的3737个），线粒体内膜呼吸链的个），线粒体内膜呼吸链的个），线粒体内膜呼吸链的个），线粒体内膜呼吸链的6363个亚基仅有个亚基仅有个亚基仅有个亚基仅有1313个个个个（2020）由）由）由）由mtDNAmtDNA编码，其余编码，其余编码，其余编码，其余8080由核基因编码，因由核基因编码，因由核基因编码，因由核基因编码，因此，线粒体病既可由线粒体基因也可由核基因突变所致。此，线粒体病既可由线粒体基因也可由核基因突变所致。此，线粒体病既可由线粒体基因也可由核基因突变所致。此，线粒体病既可由线粒体基因也可由核基因突变所致。核核核核DNADNA突变属于常染色体隐性或显性遗传。此外还存突变属于常染色体隐性或显性遗传。此外还存突变属于常染色体隐性或显性遗传。此外还存突变属于常染色体隐性或显性遗传。此外还存在性连锁遗传。在性连锁遗传。在性连锁遗传。在性连锁遗传。mtDNAmtDNA和核基因的异常主要影响蛋白和核基因的异常主要影响蛋白和核基因的异常主要影响蛋白和核基因的异常主要影响蛋白合成，导致线粒体功能的异常，包括：合成，导致线粒体功能的异常，包括：合成，导致线粒体功能的异常，包括：合成，导致线粒体功能的异常，包括：底物的运输缺底物的运输缺底物的运输缺底物的运输缺陷；陷；陷；陷；底物的利用缺陷；底物的利用缺陷；底物的利用缺陷；底物的利用缺陷；柠檬酸循环异常；柠檬酸循环异常；柠檬酸循环异常；柠檬酸循环异常；氧化磷氧化磷氧化磷氧化磷酸化脱偶联；酸化脱偶联；酸化脱偶联；酸化脱偶联；呼吸链异常。呼吸链异常。呼吸链异常。呼吸链异常。2.核基因突变导致线粒体功能异常人类线粒体的发育约需要1003.基因转录调节异常导致线粒体功能异常基因转录调节异常导致线粒体功能异常氧化磷酸化系统是由氧化磷酸化系统是由氧化磷酸化系统是由氧化磷酸化系统是由mtDNAmtDNA和核和核和核和核DNADNA共同编共同编共同编共同编码的，它们存在一些相似的转录调节因子。转码的，它们存在一些相似的转录调节因子。转码的，它们存在一些相似的转录调节因子。转码的，它们存在一些相似的转录调节因子。转录因子受损或功能异常，例如转录因子的氧应录因子受损或功能异常，例如转录因子的氧应录因子受损或功能异常，例如转录因子的氧应录因子受损或功能异常，例如转录因子的氧应激损害，也可影响到线粒体氧化磷酸化的功能。激损害，也可影响到线粒体氧化磷酸化的功能。激损害，也可影响到线粒体氧化磷酸化的功能。激损害，也可影响到线粒体氧化磷酸化的功能。3.基因转录调节异常导致线粒体功能异常氧化磷酸化系统是由mt二、人类线粒体遗传病、人类线粒体遗传病 目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌目前发现的线粒体疾病集中在神经和肌肉系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能肉系统，内分泌系统等疾病也与线粒体功能障碍有关。障碍有关。二、人类线粒体遗传病 又称线粒体细胞病，是指线粒体又称线粒体细胞病，是指线粒体DNADNA的缺陷的缺陷所造成细胞不能产生足够的所造成细胞不能产生足够的ATP,ATP,而导致细胞功而导致细胞功能减退甚至坏死，从而在临床上表现为复杂多能减退甚至坏死，从而在临床上表现为复杂多样的症状。样的症状。线粒体线粒体DNADNA的缺陷包括线粒体的缺陷包括线粒体DNADNA重复、缺失重复、缺失及点突变。及点突变。线粒体病线粒体病 又称线粒体细胞病，是指线粒体DNA的缺陷所造成细胞不 人体内能量代谢最旺盛的器官最易受累，线人体内能量代谢最旺盛的器官最易受累，线粒体突变导致的疾病主要累及粒体突变导致的疾病主要累及中枢神经系统、中枢神经系统、骨骼肌和心肌骨骼肌和心肌等能量需求较高的组织损害为等能量需求较高的组织损害为主。主。如病变易侵犯骨骼肌，提示线粒体肌病，如病变易侵犯骨骼肌，提示线粒体肌病，如病变同时累及中枢神经系统，则称线粒体如病变同时累及中枢神经系统，则称线粒体脑肌病。脑肌病。与贫血和糖尿病等疾病也相关。与贫血和糖尿病等疾病也相关。线粒体病病人可表现出极为广泛的临床特征。线粒体病病人可表现出极为广泛的临床特征。其中，常见的神经系统临床特征包括眼外肌其中，常见的神经系统临床特征包括眼外肌瘫痪、视网膜色素变性、耳聋、癫痫、共济瘫痪、视网膜色素变性、耳聋、癫痫、共济失调、中风样发作、痴呆、肌病和外周性神失调、中风样发作、痴呆、肌病和外周性神经综合征。另外，病人也可以表现为非神经经综合征。另外，病人也可以表现为非神经系统综合征，如糖尿病、内分泌紊乱性疾病、系统综合征，如糖尿病、内分泌紊乱性疾病、心肌病、肾功能低下、肝功能低下或血液系心肌病、肾功能低下、肝功能低下或血液系统功能紊乱及皮肤病。统功能紊乱及皮肤病。线粒体病病人可表现出极为广泛的临床特征。其中，常见的神经系统医学遗传学ppt课件-第5章-线粒体遗传病线粒体病的常见临床表现线粒体病的常见临床表现神经系统表现神经系统表现 脑血管意外样症状脑血管意外样症状癫痫发作癫痫发作眼肌麻痹眼肌麻痹肌阵挛肌阵挛眼神经病眼神经病肌病肌病抑制性精神病抑制性精神病感觉性神经耳聋感觉性神经耳聋共济失调共济失调 健忘健忘外周性神经病外周性神经病 血管性头痛血管性头痛 脊髓病脊髓病 线粒体病的常见临床表现神经系统表现 其他系统疾病表现其他系统疾病表现 心脏传导系统缺陷心脏传导系统缺陷 范可尼近端神经元机能障碍范可尼近端神经元机能障碍视网膜色素变性视网膜色素变性肾小球病肝病肾小球病肝病小肠假性梗阻小肠假性梗阻糖尿病糖尿病 个体矮小个体矮小 乳酸中毒乳酸中毒 全血减少全血减少 心肌病心肌病其他系统疾病表现 心脏传导系统缺陷 糖尿病 在许多在许多mtDNAmtDNA病人中常见的病理特征为骨骼病人中常见的病理特征为骨骼肌活检可见破碎的红色纤维。这些破碎的红色纤肌活检可见破碎的红色纤维。这些破碎的红色纤维是肌肉纤维，其中含有大量异常的线粒体堆积维是肌肉纤维，其中含有大量异常的线粒体堆积物，这些堆积物可被一种特殊的染料染成红色。物，这些堆积物可被一种特殊的染料染成红色。左图：肌纤维出现中度线粒体增殖；右图：线粒体已经占据了左图：肌纤维出现中度线粒体增殖；右图：线粒体已经占据了半个肌纤维；半个肌纤维；Gomori trichrome线粒体红染线粒体红染 在许多mtDNA病人中常见的病理特征为骨骼肌活检线粒体基因病系谱 线粒体基因病系谱 确定一个mtDNA是否为致病性突变，有以下几个标准：突变发生于高度保守的序列或发生突变的位点有明显的功能重要性；该突变可引起呼吸链缺损；正常人群中未发现该mtDNA突变类型，在来自不同家系但有类似表型的患者中发现相同的突变；有异质性存在，而且异质性程度与疾病严重程度正相关。mtDNA突变类型主要包括点突变、大片段重组和mtDNA数量减少。确定一个mtDNA是否为致病性突变，有以下几个标准：主要病变为视神经退主要病变为视神经退行性变，发病较早，表现为行性变，发病较早，表现为急性亚急性视力减退，中心急性亚急性视力减退，中心视野丧失最明显。视野丧失最明显。Leber T Leber T 医生医生（一）（一）LeberLeber遗传性视神经病遗传性视神经病（OMIM#535000OMIM#535000）主要病变为视神经退行性变，发病较早，表现为急性 一般认为是由于一般认为是由于mtDNAmtDNA点突变导致其第点突变导致其第1177811778位精氨酸位精氨酸组氨酸组氨酸 ,使编码呼吸链使编码呼吸链NADHNADH脱氢酶脱氢酶mtDNAmtDNA第第340340位精氨酸被组氨酸取代，改位精氨酸被组氨酸取代，改变了变了mtDNAmtDNA阀间构型，导致阀间构型，导致NADHNADH脱氢酶活性降脱氢酶活性降低，线粒体产能下降，对需能量多的视神经组低，线粒体产能下降，对需能量多的视神经组织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，织损害最大，久之导致视神经细胞退行性变，直至萎缩。直至萎缩。一般认为是由于mtDNA点突变导致其第11778位医学遗传学ppt课件-第5章-线粒体遗传病mtDNAmtDNA结构结构结构结构16569 bp16569 bp11778 GA mtDNA结构11778 GA 医学遗传学ppt课件-第5章-线粒体遗传病I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7LeberLeber遗传性视神经病家系之一遗传性视神经病家系之一I LeberLeber遗传性视神经病家系之二遗传性视神经病家系之二Leber遗传性视神经病家系之二LeberLeber遗传性视神经病家系之三遗传性视神经病家系之三Leber遗传性视神经病家系之三LeberLeber遗传性视神经病家系之四遗传性视神经病家系之四Leber遗传性视神经病家系之四（二）神经病伴运动性共济失调和视网膜二）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（色素变性（OMIM#551500OMIM#551500）以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。点。在线粒体在线粒体ATPase6ATPase6基因的第基因的第89938993位点发位点发生生T T至至G G的颠换，使的颠换，使ATPase ATPase 第第6 6亚单位的第亚单位的第156156位上的亮氨酸改变为精氨酸。位上的亮氨酸改变为精氨酸。（二）神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（OMIM#如果如果89938993位置突变的位置突变的异质性超过异质性超过90%90%时，通常会时，通常会发生一种致命的、发生在发生一种致命的、发生在婴儿期的疾病，称婴儿期的疾病，称LeighLeigh综综合征（合征（Leigh syndromeLeigh syndrome，LSLS，OMIM#256000OMIM#256000）。主）。主要病理学特征是基底神经要病理学特征是基底神经节和脑干部位神经元细胞节和脑干部位神经元细胞的退化的退化 。LeighLeigh综合征患者综合征患者 如果8993位置突变的异质性超过90%时，通常会发生 NARPNARP和和LeighLeigh综合征综合征主要与主要与ATPATP复合酶的功能复合酶的功能受损有关，目前发现该受损有关，目前发现该病的致病突变主要是病的致病突变主要是mtDNAmtDNA第第89938993位点位点（ATPase6ATPase6基因）基因）TGTG或或TCTC，将，将ATPase 6ATPase 6亚基亚基156156位的亮氨酸改变为精位的亮氨酸改变为精氨酸或脯氨酸，从而影氨酸或脯氨酸，从而影响响ATPATP合酶的质子通道。合酶的质子通道。mtDNAmtDNA结构结构结构结构16569 bp16569 bpNARP8993TG NARP和Leigh综合征主要与ATP复合酶的功（三）（三）MERRFMERRF综合征（综合征（OMIM#545000OMIM#545000）多系统紊乱，肌阵挛性癫多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。耳聋，脊髓退化。大量团块状线粒体聚集大量团块状线粒体聚集于肌细胞中（可被特异性染于肌细胞中（可被特异性染料染成红色，料染成红色，破碎红纤维）破碎红纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。经元的缺失。MERRFMERRF综合征患者综合征患者（三）MERRF综合征（OMIM#545000）MTTK*MERRF 8344GmtDNAmtDNA结构结构结构结构16569 bp16569 bpMTTK*MERRF 8344GmtDNA结构（四）（四）MELASMELAS综合征（综合征（OMIM#540000OMIM#540000）4040岁以前开始出现的复发性休克、肌病、岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。（四）MELAS综合征（OMIM#540000）在在MELASMELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸，而后者在血液和其他体液中累积。血液和其他体液中累积。MELASMELAS患者的特征性患者的特征性病理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管病理变化就是在脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量的形态异常的聚集的线粒体。管壁中有大量的形态异常的聚集的线粒体。超过超过80%80%的突变率发生在的突变率发生在tRNAtRNAleu(UUR)leu(UUR)基因上基因上的的A3243GA3243G突变。突变。在MELAS患者中，异常的线粒体不能够代谢丙酮酸，MELASMELAS患者脑部病变患者脑部病变mtDNAmtDNA结构结构结构结构16569 bp16569 bpMTTL1*MELASMTTL1*MELAS3243G3243G MELAS患者脑部病变mtDNA结构MTTL1*MELAS3（五）链霉素耳毒性耳聋（五）链霉素耳毒性耳聋（OMIM#580000OMIM#580000）19931993年，年，PrezantPrezant等通过等通过3 3个母系遗传的个母系遗传的氨基糖甙类抗生素致聋（氨基糖甙类抗生素致聋（aminoglycoside aminoglycoside antibiotics induced deafness,AAIDantibiotics induced deafness,AAID）家系）家系的研究，首次报道的研究，首次报道mtDNAmtDNA编码的编码的12SrRNA12SrRNA基因基因15551555位点位点AGAG的突变。的突变。另一个导致听力丧失的纯质性突变是另一个导致听力丧失的纯质性突变是74457445位点位点TGTG的突变的突变 。（五）链霉素耳毒性耳聋（OMIM#580000）mtDNAmtDNA结构结构结构结构16569 bp16569 bpDEAF1555DEAF1555位点位点AGAG 74457445位点位点TGTG mtDNA结构DEAF1555位点AG 7445位点T氨基糖甙类抗生素耳神经毒性氨基糖甙类抗生素耳神经毒性氨基糖甙类抗生素耳神经毒性（六）（六）KSSKSS（OMIM#530000OMIM#530000）(CPEO)(CPEO)常见临床表现是进行性眼外肌麻痹常见临床表现是进行性眼外肌麻痹（PEO)PEO)和视网膜色素变性。还包括心肌电传和视网膜色素变性。还包括心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于发病年龄一般低于2020岁，大多数患者在确诊岁，大多数患者在确诊后几年内死亡。后几年内死亡。（六）KSS（OMIM#530000）(CPEO)KSSKSS并不表现出特定的母系或核基因遗并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。然而症状表明是一种线粒体病。传方式。然而症状表明是一种线粒体病。KSSKSS患者的线粒体分析表明有患者的线粒体分析表明有mtDNAmtDNA结构结构的改变，包括大片段缺失的改变，包括大片段缺失(1000bp)1000bp)和和DNADNA复制。复制。CPEOCPEO患者患者眼外肌慢性眼外肌慢性进行性瘫痪进行性瘫痪 KSS并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。然而症mtDNAmtDNA结构结构结构结构16569 bp16569 bp第8648位 第13460位 mtDNA结构第8648位 第13460位 (七七)其他与线粒体有关的病变其他与线粒体有关的病变帕金森病帕金森病(Parkinson disease)(Parkinson disease)肿瘤肿瘤糖尿病糖尿病冠心病冠心病衰老衰老(七)其他与线粒体有关的病变 巴金和陈景润都巴金和陈景润都是帕金森病患者是帕金森病患者帕金森病患者脑和脊髓发生帕金森病患者脑和脊髓发生神经元退性变性神经元退性变性,丢失。丢失。巴金和陈景润都是帕金森病患者帕金森病患者脑和脊髓发生神经一个母系遗传的非综合征耳聋家系一个母系遗传的非综合征耳聋家系一个母系遗传的非综合征耳聋家系衰衰 老老 衰 老 三、核三、核DNADNA编码的线粒体遗传病编码的线粒体遗传病 由核基因突变导致的由核基因突变导致的线粒体功能损害比较少见，线粒体功能损害比较少见，但是目前这种缺陷的发生但是目前这种缺陷的发生率在逐渐增加。率在逐渐增加。nDNAnDNA改变改变引起的遗传疾病主要表现引起的遗传疾病主要表现为线粒体功能障碍，呈孟为线粒体功能障碍，呈孟德尔遗传方式。德尔遗传方式。三、核DNA编码的线粒体遗传病 由核基因突变导致（1）线粒体蛋白输入缺陷）线粒体蛋白输入缺陷（2）底物运输缺陷）底物运输缺陷（3）底物利用缺陷）底物利用缺陷（4）铁运输缺陷）铁运输缺陷（5）电子传递链缺陷）电子传递链缺陷（1）线粒体蛋白输入缺陷医学遗传学ppt课件-第5章-线粒体遗传病医学遗传学ppt课件-第5章-线粒体遗传病医学遗传学ppt课件-第5章-线粒体遗传病 The end