安维汀抗血管治疗机制培训ppt课件

安维汀抗血管治疗机安维汀抗血管治疗机制制安维汀抗血管治疗机制1内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制2安维汀抗血管治疗机制内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素2安维汀抗血管治疗机制2抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素3安维汀抗血管治疗机制抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素3安维汀抗血管治疗机制3在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1肿瘤直径2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应14肿瘤血管生产，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19904肿瘤血管促血管生成因子生成提供给养安维汀抗血管治疗机制在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1肿瘤4影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结构异常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011;3.Rakesh K.Jain,Science7January2005:Vol.307no.5706pp.58-62DOI:10.1126/science.1104819肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2Week11Week13Week16有效药物无法到达肿瘤组织胸腹水生成，影响生活质量5安维汀抗血管治疗机制影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结5血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用15，高VEGF水平与不佳的临床预后相关61961.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.OByrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,68有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,68,10增加血管通透性11,12抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路安维汀抗血管治疗机制血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用15，6内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制7安维汀抗血管治疗机制内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素7安维汀抗血管治疗机制7贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,28贝伐珠单抗VEGF受体VEGF1.AvastinSummaryofProductCharacteristics;2.Presta,etal.CancerRes1997;3.Avastinprescribinginformation,http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3安维汀抗血管治疗机制贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,28对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8改善现存血管系统的抗通透性11139安维汀抗血管治疗机制对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201.9现有肿瘤血管系统的退化10安维汀抗血管治疗机制现有肿瘤血管系统的退化10安维汀抗血管治疗机制10贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化121.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200211无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗11安维汀抗血管治疗机制贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化121.Baluk,11临床前证据1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1抗VEGF治疗后，给药48小时内，肿瘤血管密度明显降低11.OConnor,etal.ClinCancerRes200912对照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromOConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:667482,Figure1B人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统安维汀抗血管治疗机制临床前证据1:治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要112安维汀抗血管治疗机制培训ppt课件13抑制新生血管14安维汀抗血管治疗机制抑制新生血管14安维汀抗血管治疗机制14贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长37151.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗安维汀抗血管治疗机制贝伐珠单抗抑制新血管生长12，持续控制肿瘤生长3715115应用VEGF 抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基基 线线持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管16安维汀抗血管治疗机制应用VEGF抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用V16改善现存血管系统的通透性17安维汀抗血管治疗机制改善现存血管系统的通透性17安维汀抗血管治疗机制17降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,218血管直径降低4组织间隙液压下降131.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低16有效药物到达肿瘤组织松散的血管内皮结构变得紧密安维汀抗血管治疗机制降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,218血管直径降低4组18临床前证据1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，肿瘤内有效药物浓度增加2、31.Prager,etal.MolOncol2010;2.WillettCGetal.Nat Med.2004;10:145-147.3.WildiersHetal.Br J Cancer.2003;88:1979-1986.19VEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降1*p0.05存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1安慰剂抗VEGF治疗肿瘤中CPT-11浓度(mg/g)贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加46%2,3安维汀抗血管治疗机制临床前证据1:接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，肿19对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.Escudier,etal.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.JHepatol2008;20.Ninomiya,etal.JSurgRes2009现有肿瘤血管系统的退化13抑制新血管的生长13,8一致提高缓解率47持续控制肿瘤生长810减少腹水和积液2,3,11,1420对现存血管系统的抗通透性111320肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常安维汀抗血管治疗机制对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1201.20内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制21安维汀抗血管治疗机制内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素21安维汀抗血管治疗机制21持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤13一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略16221.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制安维汀抗血管治疗机制持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤13一线并持续22VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达15肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,723VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004安维汀抗血管治疗机制VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达15肿瘤发展过程中23不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol200424作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3生长因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遗传学稳定8、9其他血管内皮细胞VEGF贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、5安维汀抗血管治疗机制不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，24临床前证据:使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1与对照组相比，使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制和生存期的显著延长251.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887900,Figures2AandB小鼠人结肠癌移植瘤模型125安维汀抗血管治疗机制临床前证据:使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控25临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,2261.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008总体人群(PFS获益较少)1 持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者(PFS显著获益)1 月月PFS(%)PFS(%)安维汀抗血管治疗机制临床证据：持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2NO126随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.270612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)OS观察(n=279)：中位18.2个月维持(n=279)：中位21.7个月分层HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156调整HR=0.80;P=0.03518.2个月21.7个月CAIRO-3研究10612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)PFS1观察(n=279)：中位4.1个月维持(n=279)：中位8.5个月分层HR=0.44;95%CI=0.36-0.53P0.00001调整HR=0.41;P0.0014.1个月8.5个月安维汀抗血管治疗机制随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改27观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48,p0.001）1281.Grothey,etal.JCO2008;2.Grothey,etal.ASCO2007(Abstractandposter)；3。BennounaJ,etal.LancetOncol2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认PD=疾病进展贝伐珠单抗持续应用至进展及进展后继续应用BRiTEOS估计(%)月月1.00.80.60.40.209.811.2总生存率HR=0.81 P=0.0062安维汀+化疗(n=409)化疗(n=410)012243648死亡风险19%TML研究3安维汀抗血管治疗机制观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗28贝伐珠单抗抑制血管，持续治疗及跨线治疗控制肿瘤得到广泛应用1,Hurwitz,et al.NEJM 2004;2.Saltz,et al.JCO 2008;3.Sandler,et al.NEJM 2006 4.Reck,et al.JCO 2009;5.Gray,et al.JCO 2009;6.Avastin SmPC 7.Escudier,et al.Lancet 2007;8.Rini,et al.JCO 2008,9.Friedman et al.J Clin Oncol 2009;10.Burger et al ASCO 2010:11.Perren et al.,ESMO 2010 12.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.13.PublishedonlineNovember16,201214.Lopez-Chavez,etal.JThoracOncol2012;15.Gridelli,etal.ClinLungCancer2011;16.www.clinicaltrials.govnct01250379;17.www.clinicaltrials.govnct01706120;18.Burger,etal.NEJM2011mCRCmNSCLCmBCmRCCAVF2107g1OS:+4.7月HR=0.66p0.001NO16966PFS:HR=0.83p=0.0023E45993OS:+3.9月HR=0.79p=0.003E21005PFS:+5.3月HR=0.48p0.0001AVOREN7PFS:+4.8月HR=0.63p=0.0001AVAiL4PFS:HR=0.75p=0.003AVADO6PFS:HR=0.67p=0.0002CALGB902068PFS:HR=0.71p0.0001BRAIN96月PFS:50%vs.15%inhistoricalcontrolsrGBMOCGOG21810PFS:+6.2月HR=0.64p0.0001ICON-711PFS:HR=0.79p=0.001OCEANSPFS:HR=0.484p0.0001TANIA16:主要研究终点：PFSAVALL15主要研究终点：OSMITO-1617主要研究终点：PFSMO28347主要研究终点：OSTML(ML18147)13PFS:5.7vs4.1月OS：11.2vs9.8月HR=0.81P=0.0062跨线治疗持续治疗GOG-021818PFS:14.1vs11.2vs10.3(HR0.7/0.9;p:0.0001/0.08)CAIRO-312PFS2:11.8vs10.5月HR=0.77;P=0.007OS:21.7vs18.2月HR=0.80;P=0.035ECOG：459914PFS:10.3vs6.5月HR:0.64,p0.001OS:20.9vs10.2月HR：0.75，p=0.0329安维汀抗血管治疗机制贝伐珠单抗抑制血管，持续治疗及跨线治疗控制肿瘤得到广泛应用129总结1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Kim,etal.Nature1993;4.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;5.Ferrara,etal.NatMed2003;6.AvastinSummaryofProductCharacteristics;7.Presta,etal.CancerRes1997;8.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;9.Willett,etal.NatMed2004;10.OConnor,etal.ClinCancerRes2009;11.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;12.Prager,etal.MolOncol2010;13.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;14.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;15.Hurwitz,etal.NEJM2004;16.Sandler,etal.NEJM2006;17.Escudier,etal.Lancet2007;18.Grothey,etal.JCO2008;19.Miller,etal.NEJM2007;20.Tebbutt,etal.JCO2010;21.Sobrero,etal.Oncology2009;22.Fuchs,etal.JCO2007;23.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;24.Robert,etal.JCO2011;25.Gray,etal.JCO2009;26.Bekaii-Saab,etal.ASCO2010(Abstract);27.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;28.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);29.Saltz,etal.JCO2008；30,Hurwitz,etal.NEJM2004;31.Saltz,etal.JCO2008;32.Sandler,etal.NEJM200633.Reck,etal.JCO2009;34.Gray,etal.JCO2009;35.AvastinSmPC36Escudier,etal.Lancet2007;37.Rini,etal.JCO2008,38.Friedmanetal.JClinOncol2009;39.BurgeretalASCO2010:40.Perrenetal.,ESMO201041.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.42.PublishedonlineNovember16,2012；43.Lopez-Chavez,etal.JThoracOncol2012;44.Gridelli,etal.ClinLungCancer2011;45.www.clinicaltrials.govnct01250379;46.www.clinicaltrials.govnct01706120;47.Burger,etal.NEJM201130血管生成均是肿瘤发展的关键驱动因素1，改善肿瘤微环境是治疗肿瘤的关键因素。其中，VEGF是肿瘤血管生成的早期、持续性启动因子25贝伐珠单抗精准靶向VEGF联合传统治疗6,1524，抑制血管生成，从而持续控制肿瘤6,7使现有肿瘤血管退化810抑制新血管生长811降低现存血管通透性1214贝伐珠单抗持续并跨线应用，能持续抑制血管生成，维持肿瘤控制11,1517,25,2729，并且在各种肿瘤治疗中有广泛应用30-47安维汀抗血管治疗机制总结1.Folkman.In:Kufe,Polloc30