内科学——白血病课件

内科学白血病内科学白血病内科学白血病内科学白血病1主要内容主要内容l概述l病因和发病机制l临床表现l实验室检查l诊断标准l鉴别诊断l治疗主要内容概述2概述概述l定义：白血病是一类造血干细胞的恶性克隆l 性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖l 失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞l 在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其l 他造血组织中白血病细胞大量增生累l 积，并浸润其他器官和组织，而正常l 造血受抑制并浸润其他器官和组织。概述定义：白血病是一类造血干细胞的恶性克隆3Pluripotential stem cellsPluripotential stem cellsMyeloid stem cellsMyeloid stem cellsLymphoid stem cellsLymphoid stem cellsUnipotential progenitor cellsUnipotential progenitor cellsImmature hematopoietic cellsImmature hematopoietic cellsmature hematopoietic cellsmature hematopoietic cellsPluripotential stem cellsMyelo4Erythrocytes:transport oxygenErythrocytes:transport oxygenNeutrophilBasophilEosinophilMonocytes/MacrophageDefense against infectionDefense against infectionPlatelets:Mediate blood clottingPlatelets:Mediate blood clottingT-lymphocytes:antigen presenting T-lymphocytes:antigen presenting B-lymphocytesB-lymphocytes Plasma cell:Plasma cell:Source of antibodiesSource of antibodiesErythrocytes:transport oxygen5白血病的分类白血病的分类急性白血病急性白血病 （AL）慢性白血病慢性白血病 （CL）急性淋巴细胞白血病（急性淋巴细胞白血病（ALL）急性非淋巴细胞白血（急性非淋巴细胞白血（ANLL,AML）慢性粒细胞白血病（慢性粒细胞白血病（CML）慢性淋巴细胞白血病（慢性淋巴细胞白血病（CLL）少见类型白血病少见类型白血病白血病的分类急性白血病慢性白血病急性淋巴细胞白血病（ALL）6【发病情况】【发病情况】发病率：发病率：3-4/10万（万（14亿亿38640）ALCL，AML ALL CML CLL 男性女性男性女性（1.81:1）病种随年龄呈不均匀分布病种随年龄呈不均匀分布与亚洲其他国家接近，低于欧美与亚洲其他国家接近，低于欧美死亡率：第死亡率：第6位（男性）、第位（男性）、第8位（女性）位（女性）第第1位（儿童及位（儿童及35岁以下成人）岁以下成人）【发病情况】发病率：7【病因和发病机制】【病因和发病机制】【病因和发病机制】8【病因和发病机制】【病因和发病机制】一、生物因素（病毒感染一、生物因素（病毒感染-人类人类T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒型，型，EB病毒；免疫功能异常）病毒；免疫功能异常）二、物理因素（电离辐射，日本广岛二、物理因素（电离辐射，日本广岛-30倍，长崎倍，长崎-17倍，倍，DNA裂变裂变 断裂、重组）断裂、重组）三、化学因素（苯三、化学因素（苯-油漆、染料、塑料、农药，烷化剂油漆、染料、塑料、农药，烷化剂-CTX、氮芥）、氮芥）四、遗传因素（同卵双生，四、遗传因素（同卵双生，1/5，唐氏综合征，唐氏综合征-50/10万）万）五、其他血液病（五、其他血液病（MDS、淋巴瘤、淋巴瘤、PNH.)【病因和发病机制】9l第二节急性白血病第二节急性白血病第二节急性白血病10定义：定义：l 急急性性白白血血病病（a c u t e l e u k e m i a，l A L）是是造造血血干干细细胞胞的的恶恶性性克克隆隆性性疾疾l 病病，发发病病时时骨骨髓髓中中异异常常的的原原始始细细胞胞及及l 幼幼稚稚细细胞胞（白白血血病病细细胞胞）大大量量增增殖殖并并l 广广泛泛浸浸润润肝肝、脾脾、淋淋巴巴结结等等各各种种脏脏l 器器，抑抑制制正正常常造造血血。主主要要表表现现为为贫贫l 血血、出出血血、感感染染和和浸浸润润等等征征象象。定义：急性白血病（acute leu11FAB分类法分类法ALANLL（AML）ALLM0（minimally differentiated AML）M1（AML without maturation）M2（AML with maturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL）M6（EL）M7（AMeL）L1L2L3FAB分类法ALANLL（AML）ALLM0（minimal12lM0（急性髓细胞白血病微分化型）（急性髓细胞白血病微分化型）l骨髓原始细胞骨髓原始细胞30l无嗜天青颗粒及无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显小体，核仁明显l髓过氧化物酶髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑及苏丹黑B阳性细阳性细胞胞3l电镜下电镜下MPO阳性阳性lCD33或或CD13等髓系标志可呈阳性，淋等髓系标志可呈阳性，淋巴系抗原通常为阴性，血小板抗原阴性巴系抗原通常为阴性，血小板抗原阴性M0（急性髓细胞白血病微分化型）13lM1（急性粒细胞白血病未分化型）（急性粒细胞白血病未分化型）l原粒细胞（原粒细胞（型型型，原粒细胞浆中型，原粒细胞浆中无颗粒为无颗粒为型，出现少数颗粒为型，出现少数颗粒为型）占型）占骨髓非红系有核细胞（骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的数）的90以上以上l其中至少其中至少3以上的细胞为以上的细胞为MPO阳性阳性M1（急性粒细胞白血病未分化型）14lM3（急性早幼粒细胞白血病）（急性早幼粒细胞白血病）l骨髓中以颗粒增多的骨髓中以颗粒增多的l早幼粒细胞为主，此类早幼粒细胞为主，此类l细胞在细胞在NEC中中30M3（急性早幼粒细胞白血病）15lM2（急性粒细胞白血病部分分化型）（急性粒细胞白血病部分分化型）l原粒细胞占骨髓原粒细胞占骨髓NEC的的3089l其他细胞其他细胞10l单核细胞单核细胞20l（我国将（我国将M2分为分为M2a和和M2b，M2a即即M2，M2b特点：骨髓中原始及早幼粒细胞增特点：骨髓中原始及早幼粒细胞增多，但以异常的中性中幼粒细胞为主，有多，但以异常的中性中幼粒细胞为主，有明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类细胞细胞30）M2（急性粒细胞白血病部分分化型）16lM4（急性粒（急性粒-单核细胞白血病）单核细胞白血病）l骨髓中原始细胞占骨髓中原始细胞占NEC的的30以上以上l各阶段粒细胞占各阶段粒细胞占3080l各阶段单核细胞各阶段单核细胞20lM4Eol除上述特点外，嗜酸性粒细胞在除上述特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中中5M4（急性粒-单核细胞白血病）17lM5（急性单核细胞白血病）（急性单核细胞白血病）l骨髓骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞中原单核、幼单核及单核细胞80l原单核细胞原单核细胞80为为M5al原单核细胞原单核细胞80为为M5bM5（急性单核细胞白血病）18lM6（红白血病）（红白血病）l骨髓中幼红细胞骨髓中幼红细胞50lNEC中原始细胞（中原始细胞（型型型）型）30M6（红白血病）19lM7（急性巨核细胞白血病）（急性巨核细胞白血病）l骨髓中原始巨核细胞骨髓中原始巨核细胞30l血小板抗原阳性血小板抗原阳性l血小板过氧化物酶阳性血小板过氧化物酶阳性M7（急性巨核细胞白血病）20lL1ll原始和幼淋巴细胞以小原始和幼淋巴细胞以小l细胞（直径细胞（直径12m）为）为l主主L121lL2l原始和幼淋巴细胞以大原始和幼淋巴细胞以大l细胞（直径细胞（直径12m）为）为l主主L222lL3（Burkitt型）型）l原始和幼淋巴细胞以原始和幼淋巴细胞以l大细胞为主，大小较一大细胞为主，大小较一l致，细胞内有明显空泡，致，细胞内有明显空泡，l胞浆嗜碱性，染色深。胞浆嗜碱性，染色深。L3（Burkitt型）23【临床表现】【临床表现】起病急缓不一，临床征象：起病急缓不一，临床征象：贫血、发热、出血（均为正常骨髓造血功能受抑制表现）贫血、发热、出血（均为正常骨髓造血功能受抑制表现）浸润（白血病细胞增殖浸润表现）浸润（白血病细胞增殖浸润表现）【临床表现】24正常骨髓造血功能受抑制表现正常骨髓造血功能受抑制表现l贫血贫血l部分患者因病程短，可无贫血部分患者因病程短，可无贫血l半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者者l贫血原因：红细胞生成受抑、出血贫血原因：红细胞生成受抑、出血正常骨髓造血功能受抑制表现贫血25正常骨髓造血功能受抑制表现正常骨髓造血功能受抑制表现l发热发热l半数患者以发热为早期表现半数患者以发热为早期表现l可出现低热或高热，伴有畏寒、出汗可出现低热或高热，伴有畏寒、出汗l高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见脓肿亦常见l最常见的致病菌为革兰阴性杆菌最常见的致病菌为革兰阴性杆菌l长期应用抗生素者可出现真菌感染长期应用抗生素者可出现真菌感染l可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病l发热原因：肿瘤性发热、感染发热原因：肿瘤性发热、感染正常骨髓造血功能受抑制表现发热26内科学白血病课件27正常骨髓造血功能受抑制表现正常骨髓造血功能受抑制表现l出血出血l以出血为早期表现者近以出血为早期表现者近40l出血部位：以皮肤瘀点、瘀癍、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致出血部位：以皮肤瘀点、瘀癍、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致视力障碍；视力障碍；APL呈全身广泛性出血呈全身广泛性出血l多数多数AL死于出血，其中多数为颅内出血死于出血，其中多数为颅内出血l出血原因：白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血出血原因：白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血l 小板减少、凝血异常、感染小板减少、凝血异常、感染正常骨髓造血功能受抑制表现出血28内科学白血病课件29白血病细胞增殖浸润的表现白血病细胞增殖浸润的表现l淋巴结、肝、脾肿大淋巴结、肝、脾肿大l 淋巴结肿大以淋巴结肿大以ALL多见，纵隔淋巴结肿大常见于多见，纵隔淋巴结肿大常见于T细胞细胞ALLl骨骼和关节骨骼和关节l 常有胸骨下段压痛，儿童多见关节、骨骼疼痛，骨髓坏死出现骨骼剧痛常有胸骨下段压痛，儿童多见关节、骨骼疼痛，骨髓坏死出现骨骼剧痛l眼部眼部l 绿色瘤绿色瘤粒细胞白血病粒细胞白血病白血病细胞增殖浸润的表现淋巴结、肝、脾肿大30l口腔和皮肤l 牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹 M4和M5l中枢神经系统白血病（CNSL）l 常发生在治疗后缓解期，儿童常见l 白血病髓外复发的最常见部位l ALL最常见，其次为M4、M5和M2l睾丸l 白血病髓外复发的第二常见部位，多见于ALLl其他口腔和皮肤31课间休息课间休息.课间休息.32【实验室检查】【实验室检查】血象血象骨髓象骨髓象(M)细胞化学细胞化学免疫学检查免疫学检查(I)染色体染色体(C)和基因改变和基因改变(M)血液生化改变血液生化改变【实验室检查】33l血象血象lWBC：多数：多数，也有正常或，也有正常或lWBC10109/L白细胞增多性白血病白细胞增多性白血病lWBC1.0109/L白细胞不增多性白血病白细胞不增多性白血病l多数可见数量不等的原始和多数可见数量不等的原始和/或幼稚细胞或幼稚细胞lRBC：多数为正常细胞性贫血，少数可找到幼红细胞：多数为正常细胞性贫血，少数可找到幼红细胞lPLT：，约，约5060109/L，晚期极度减少（，晚期极度减少（2109/L）血象34内科学白血病课件35l骨髓象骨髓象l诊断诊断AL的主要依据和必做检查的主要依据和必做检查l参见参见FAB分类法分类法l需要特殊注意的几个问题：需要特殊注意的几个问题：l原始细胞原始细胞/全部骨髓有核细胞（全部骨髓有核细胞（ANC）30为为AL的诊断标准的诊断标准l低增生性白血病低增生性白血病lAuer小体仅见于小体仅见于ANLL，有独立诊断意义，有独立诊断意义骨髓象36Auer小体Auer小体37l细胞化学细胞化学38AML，POXALL，PASM5，非特异性酯酶M5，非特异性酯酶，NaF抑制AML，POXALL，PASM5，非特异性酯酶M5，非特异性39l免疫学检查白血病免疫学积分系统（白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）免疫学检查白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）40急性白血病免疫学分型急性白血病免疫学分型急性白血病免疫学分型41急性淋巴细胞白血病的亚型和分布急性淋巴细胞白血病的亚型和分布急性淋巴细胞白血病的亚型和分布42l特别提示：llAPL：CD13，CD33，CD9，CD68+，l HLA-DR特别提示：43l染色体和基因改变白血病常见的染色体异常和受累基因白血病常见的染色体异常和受累基因白血病常见的染色体异常和受累基因白血病常见的染色体异常和受累基因染色体和基因改变白血病常见的染色体异常和受累基因44APL患者染色体异常患者染色体异常t(15;17)(q22;q21)APL患者染色体异常t(15;17)(q22;q21)45PML-RAR形成示意图形成示意图PML-RAR形成示意图46l血液生化改变血液生化改变l血清尿酸血清尿酸（特别在化疗期间）（特别在化疗期间）l尿酸排泄量尿酸排泄量尿酸结晶尿酸结晶l凝血机制障碍凝血机制障碍DICl血清、尿溶菌酶活性血清、尿溶菌酶活性M4、M5l脑脊液检查：压力脑脊液检查：压力，WBC，Pro，lGlu，涂片可找到白血病细胞，涂片可找到白血病细胞lCNSL血液生化改变47【诊断】1、临床表现：贫血、感染、出血、浸润、临床表现：贫血、感染、出血、浸润2、血象：、血象：WBC高低不一，以高为主，涂片可有原始或幼稚细胞；高低不一，以高为主，涂片可有原始或幼稚细胞；Hb；PLT3、骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，原始细胞、骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，原始细胞30%；具体参考；具体参考FAB分类法分类法4、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查【诊断】1、临床表现：贫血、感染、出血、浸润48l治疗治疗治疗49l一般治疗（一）紧急处理高白细胞血症（一）紧急处理高白细胞血症WBC200109/L症状：呼吸困难，甚至呼吸窘迫、低氧血症，症状：呼吸困难，甚至呼吸窘迫、低氧血症，反应迟钝，言语不清，颅内出血，阴茎异常勃起反应迟钝，言语不清，颅内出血，阴茎异常勃起病理：白血病血栓梗死与出血并存病理：白血病血栓梗死与出血并存增加早期死亡率，增加髓外白血病的发病率和复发率增加早期死亡率，增加髓外白血病的发病率和复发率WBC100109/L白细胞单采白细胞单采化疗药物化疗药物水化水化预防高尿酸血症、酸中毒、预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症电解质紊乱、凝血异常等并发症按诊断分类实施相应按诊断分类实施相应方案方案化疗前短期预化疗前短期预处理处理ALL地塞米松，地塞米松，10mg/m2，ivAML羟基脲，羟基脲，1.52.5g/6h，po约约36h一般治疗（一）紧急处理高白细胞血症WBC200109/L50（二）防治感染（二）防治感染入住层流病房或消毒隔离病房入住层流病房或消毒隔离病房应用应用G-CSF或或GM-CSF适用：适用：ALL；老年、强化疗或伴感染的；老年、强化疗或伴感染的AML微生物培养，迅速进行经验型抗生素治疗微生物培养，迅速进行经验型抗生素治疗（三）成分输血支持（三）成分输血支持严重贫血严重贫血吸氧、输浓缩红细胞吸氧、输浓缩红细胞Hb80g/L注意：白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞注意：白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞PLT输注单采血小板悬液输注单采血小板悬液出血出血直至止血直至止血预防严重出血预防严重出血PLT10109/L合并感染合并感染PLT 20109/L去除白细胞；灭活淋巴细胞去除白细胞；灭活淋巴细胞（二）防治感染入住层流病房或消毒隔离病房（三）成分输血支持51（四）防治尿酸性肾病（四）防治尿酸性肾病多饮水，多饮水，24h持续静脉补液持续静脉补液每小时尿量每小时尿量150ml/m2碱化尿液，保持碱性尿碱化尿液，保持碱性尿别嘌醇，别嘌醇，100mg，tid，po少尿和无尿少尿和无尿按急性肾衰竭处理按急性肾衰竭处理（五）维持营养（五）维持营养维持水、电解质平衡维持水、电解质平衡高蛋白、高热量、易消化食物高蛋白、高热量、易消化食物必要时静脉补充营养必要时静脉补充营养（四）防治尿酸性肾病多饮水，24h持续静脉补液每小时尿量52l抗白血病治疗抗白血病治疗（一）治疗策略（一）治疗策略1、诱导缓解治疗、诱导缓解治疗 目标：迅速获得目标：迅速获得CR 方法：化学治疗（化疗）方法：化学治疗（化疗）CR：白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值：白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值1.5 109/L，血小板，血小板100109/L，白细胞分类中无白血病细胞；，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原粒细胞早幼粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴骨髓中原粒细胞早幼粒细胞（原单幼单核细胞或原淋幼淋巴 细胞）细胞）5，M3型除了原粒早幼粒细胞型除了原粒早幼粒细胞5，还应无，还应无Auer 小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。理想的理想的CR：白血病的免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志：白血病的免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均应消失。均应消失。2、缓解后治疗、缓解后治疗 目标：争取无病生存（目标：争取无病生存（DFS）和痊愈）和痊愈 方法：化疗和方法：化疗和HSCT抗白血病治疗（一）治疗策略53细胞周期细胞周期细胞周期54（二）（二）ALL的治疗的治疗初治初治ALL预后较差的年轻患者预后较差的年轻患者预后较佳的患者或高龄患者预后较佳的患者或高龄患者强烈的多药联合方案进行诱导缓解强烈的多药联合方案进行诱导缓解在传统方案中加入非常规的药物在传统方案中加入非常规的药物CR后早期进行异基因后早期进行异基因HSCT减少联合化疗的药物剂量减少联合化疗的药物剂量（二）ALL的治疗初治ALL预后较差的年轻患者预后较佳的患者55内科学白血病课件56 缓解后治疗缓解后治疗ALL获得获得CR化疗化疗异基因异基因HSCTHD-Ara-C和和HD-MTX6-MP+MTX预防预防CNSL适应征：适应征：复发难治性复发难治性ALL;CR2的的ALL；CR1的高危的高危ALL：伴有染色体畸变、：伴有染色体畸变、WBC30109/L的前的前B-ALL和和100109/L的的T-ALL；达达CR时期时期46周；周；诱导诱导CR后白血病残留较多，在巩固后白血病残留较多，在巩固维持期持续存在或不断增加维持期持续存在或不断增加 缓解后治疗ALL获得CR化疗异基因HSCTHD-Ara-57复发复发l复发：复发：CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞l时间：多在时间：多在CR后后2年内年内l部位：骨髓复发最常见部位：骨髓复发最常见l治疗：治疗：原方案诱导；原方案诱导；l HDAra-c 联合米托蒽醌联合米托蒽醌/氟达拉宾氟达拉宾l治疗效果：治疗效果：2次缓解期短，长生存率低。次缓解期短，长生存率低。l 髓外复发髓外复发l多见于多见于CNS、睾丸，常有骨髓、睾丸，常有骨髓MRDl治疗：局部治疗治疗：局部治疗+全身化疗全身化疗lCNSL未接受过放疗者未接受过放疗者 HDMTX/Ara-c 联合联合CNS照射照射/鞘内给药，接受放疗者鞘内给药效果差。鞘内给药，接受放疗者鞘内给药效果差。复发复发：CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞58（三）（三）AML的治疗的治疗初治初治AML标准标准DA方案，适用全部方案，适用全部AML可用可用NVT替代替代DNR，可用可用IDA替代替代DNR，IDA+Ara-CVP-16HA（国内）（国内）ATRA治疗，适用治疗，适用APL或合并化疗或合并化疗2个标准疗程仍未获个标准疗程仍未获CR，提示原发耐药，提示原发耐药，需换方案或异基因需换方案或异基因HSCT高白细胞者，可应用砷剂高白细胞者，可应用砷剂 诱导缓解治疗诱导缓解治疗（三）AML的治疗初治AML标准DA方案，适用全部AMLAT59维甲酸综合征 多见于APL单用维甲酸诱导过程中，3%-30%发生率。易患因素：初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者表现：发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰甚至死亡。机制：细胞因子大量释放（IL-1，TNF、IL-6）粘附分子表达增多 治疗：停用、吸氧、利尿、激素、单采、化疗维甲酸综合征60AML与ALL不同点：AML CNSL发生率低 2%初诊时血中白血病细胞高、伴髓外病变、M4/M5、CD7+和CD56+应预防性鞘内给药 国内多数单位在CR后常规预防性鞘内给药，次数少于ALLAML比ALL治疗时间明显缩短 缓解后治疗缓解后治疗 缓解后治疗61 复发和难治性复发和难治性AML治疗治疗 HD Ara-C联合化疗 新药联合化疗：如氟达拉宾+IDA+G-CSF 年龄大或继发性：预激方案 HSCT：HLA相合、部分相合、半相合 免疫治疗：NST（非清髓性干细胞移植）、DLI（供体淋巴细胞输注）、髓系单抗 复发和难治性AML治疗62（四）老年（四）老年AL的治疗的治疗疾病特点：由疾病特点：由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者多见。转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者多见。治疗特点：强调个体化治疗，多数需减量化疗治疗特点：强调个体化治疗，多数需减量化疗对于少数体质好、支持条件好的患者，可采用中年患者的方案治疗，有对于少数体质好、支持条件好的患者，可采用中年患者的方案治疗，有HLA相合相合同胞供体者可行同胞供体者可行NST（四）老年AL的治疗疾病特点：由MDS转化而来、继发于某些理63急性白血病急性白血病平均生存期平均生存期3个月个月不经特殊治疗不经特殊治疗ALL，19岁，岁，WBC50109/L5070长期生存长期生存至治愈（最好）至治愈（最好）CR，巩固，巩固与维持治疗与维持治疗女性女性ALL预后好于男性预后好于男性APL预后良好预后良好多可治愈多可治愈年龄较大年龄较大白细胞高白细胞高预后不良预后不良染色体改变染色体改变继发于放、化疗或继发于放、化疗或MDS，复发，多药耐药，较长时间复发，多药耐药，较长时间化疗达到缓解，髓外白血病化疗达到缓解，髓外白血病预后差预后差ANLL，伴，伴-5、-7和复杂染色体异常和复杂染色体异常预后差预后差ANLL，伴，伴t(8;21)、t(15;17)、inv（16）预后好预后好ALL，伴，伴t(9;22)、WBC25109/L预后差预后差急性白血病平均生存期3个月不经特殊治疗ALL，19岁，5064课间休息课间休息.课间休息.65第三节慢性粒细胞白血病第三节慢性粒细胞白血病第三节慢性粒细胞白血病66概述概述CML是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大。在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因。降白细胞治疗，中位生存期为35年。分为慢性期（CP）、加速期（AP）、急性变期（BP/BC）。概述CML是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增67中年多见，男中年多见，男 女；起病缓慢女；起病缓慢慢性期慢性期 （1-41-4年）年）无症状：偶尔发现血象异常、脾大无症状：偶尔发现血象异常、脾大 代谢亢进症状：低热、多汗、盗汗、乏力、代谢亢进症状：低热、多汗、盗汗、乏力、体重体重 腹胀、巨脾腹胀、巨脾脾梗死脾梗死 白细胞淤滞症白细胞淤滞症 胸骨压痛阳性胸骨压痛阳性【临床表现和病程演变】【临床表现和病程演变】中年多见，男女；起病缓慢【临床表现和病程演变】68加速期 （数月-数年）发热、体重、骨痛、贫血、出血加重及脾脏进行性肿大、原有治疗药物无效急性变期 （数月）临床表现与AL相似，多为急粒变，少数急淋变、急单变预后极差 加速期 （数月-数年）69CML病程演变的可能分子机制病程演变的可能分子机制lp53丢失丢失lRAS改变改变lMYC异常异常lp190BCR-ABL出现出现lBCR-ABL位点位点DNA甲基化甲基化lIL-1CML病程演变的可能分子机制p53丢失70（一）血象（一）血象:1、WBC：计数显著升高，常超过：计数显著升高，常超过20 109 L，早期常在，早期常在50 109 L以下，晚期可达以下，晚期可达100 109 L以上以上 分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始细胞分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始细胞 10；嗜酸粒；嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多细胞和嗜碱粒细胞增多2、血小板计数，早期正常或、血小板计数，早期正常或，晚期，晚期 3、RBC计数，早期正常，晚期计数，早期正常，晚期【实验室检查】【实验室检查】一、慢性期一、慢性期（一）血象:【实验室检查】一、慢性期71内科学白血病课件72（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAPNAP）活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降（三）骨髓（三）骨髓 增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒/红比例明显增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显红比例明显增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒增多，原粒 1010 嗜酸、嗜碱性粒细胞增多嗜酸、嗜碱性粒细胞增多 红系相对减少红系相对减少 巨核细胞正常或增多，晚期减少巨核细胞正常或增多，晚期减少 （二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）73CML骨髓象骨髓象CML骨髓象74（四）细胞遗传学及分子生物学检查（四）细胞遗传学及分子生物学检查 90 90以上病人有以上病人有PhPh染色体：染色体：(9;22)(q34(9;22)(q34；q11)q11)9 9号染色体长臂号染色体长臂C-ABLC-ABL原癌基因易位至原癌基因易位至2222号号 染色体长臂断裂点簇集区染色体长臂断裂点簇集区BCRBCR，形成，形成BCR-ABLBCR-ABL融合融合基因，编码基因，编码p210p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起CMLCML。Ph Ph染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、淋巴细胞。染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、淋巴细胞。5 5病人病人BCRBCR ABLABL融合基因阳性，融合基因阳性，PhPh染色体阴性。染色体阴性。（五）血液生化（五）血液生化 尿酸尿酸 LDH LDH（四）细胞遗传学及分子生物学检查75PH染色体形成示意图染色体形成示意图PH染色体形成示意图76血或骨髓原粒细胞血或骨髓原粒细胞10%10%外周血嗜碱性粒细胞外周血嗜碱性粒细胞20%20%不明原因的血小板进行性减少或增加不明原因的血小板进行性减少或增加除除PhPh染色体以外又出现其他染色体异常染色体以外又出现其他染色体异常粒粒-单系祖细胞（单系祖细胞（CFU-GMCFU-GM）培养，集簇增加，集落减少）培养，集簇增加，集落减少骨髓活检示胶原纤维显著增生骨髓活检示胶原纤维显著增生二、加速期二、加速期血或骨髓原粒细胞10%二、加速期77骨髓中原粒细胞或原淋骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋细胞或原单幼淋细胞或原单+幼单细胞幼单细胞20%20%外周血原粒外周血原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞30%30%骨髓中原粒骨髓中原粒+早幼粒细胞早幼粒细胞50%50%出现髓外原始细胞浸润出现髓外原始细胞浸润三、急性变三、急性变骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋细胞或原单+幼单细胞20%三、781 1、不明原因的持续性白细胞数增高、不明原因的持续性白细胞数增高2 2、脾大、脾大3 3、血液学改变、血液学改变4 4、骨髓象改变、骨髓象改变5 5、PhPh染色体染色体6 6、BCR-ABLBCR-ABL融合基因融合基因【诊断】【诊断】1、不明原因的持续性白细胞数增高【诊断】79一、一、PhPh染色体阳性疾病染色体阳性疾病2%AML2%AML、5%5%儿童儿童ALLALL、2525成人成人ALLALL鉴别点：骨髓象鉴别点：骨髓象二、其它原因引起的脾大二、其它原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢鉴别点：原发病特点、血象、骨髓象、鉴别点：原发病特点、血象、骨髓象、PhPh染色体染色体【鉴别诊断】【鉴别诊断】【鉴别诊断】【鉴别诊断】一、Ph染色体阳性疾病【鉴别诊断】80 类白 慢粒原发病 感染、恶性肿瘤等 无脾 不大或轻度肿大 明显（巨脾）WBC 很少50109/L 可100109/L中毒颗粒 常有 常无嗜酸嗜碱细胞 正常 增多NAP 强阳性 活性Ph （-）（+）治疗 随原发病治愈而消失 需特殊治疗而缓解三、类白血病反应三、类白血病反应 类白 81相似处：脾大、血象中WBC，出现幼粒细胞鉴别点：多数WBC30109/L NAP阳性 外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见 骨髓穿刺干抽 Ph染色体（-）骨髓活检网状纤维染色阳性四、骨髓纤维化四、骨髓纤维化四、骨髓纤维化四、骨髓纤维化相似处：脾大、血象中WBC，出现幼粒细胞四、骨髓纤维化82一、白细胞淤滞症的紧急处理白细胞单采羟基脲化疗水化碱化尿液【治疗】【治疗】【治疗】【治疗】一、白细胞淤滞症的紧急处理【治疗】83二、化学治疗 只能达到血液学缓解，不改变生存期 化疗同时水化、碱化尿液，口服别嘌醇，防止尿酸性肾病（一）羟基脲：首选化疗药（一）羟基脲：首选化疗药 DNA DNA合成抑制剂，作用于晚阶段及成熟粒细胞合成抑制剂，作用于晚阶段及成熟粒细胞 起效快，持续时间短，需小剂量维持。起效快，持续时间短，需小剂量维持。（二）白消安（马利兰）：作用于早期祖细胞（二）白消安（马利兰）：作用于早期祖细胞 2 23 3周后细胞开始下降，停药后仍继续下降周后细胞开始下降，停药后仍继续下降2-42-4周周 在在WBC20WBC20 109109 L L 时宜停药，稳定后小量维持或停药时宜停药，稳定后小量维持或停药 副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制副作用：皮肤色素沉着、肺纤维化、骨髓抑制（三）其他（三）其他 Ara-C Ara-C、HHTHHT、靛玉红、靛玉红、CTXCTX等等二、化学治疗 （一）羟基脲：首选化疗药84抑制抑制DNADNA多聚酶活性和干扰素调节因子的基因表达，从而影响自杀因子多聚酶活性和干扰素调节因子的基因表达，从而影响自杀因子(Fas)(Fas)介导的凋亡介导的凋亡增加增加PhPh阳性细胞阳性细胞HLAHLA分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和分子的表达量，有利于抗原递呈细胞和T T细胞识别细胞识别用法：用法：300-500300-500万万U/(m2d)U/(m2d)，IHIH或或IMIM，每周，每周3-73-7次，持续数月至数年次，持续数月至数年三、三、-干扰素（干扰素（IFN-）常与羟基脲、小剂量常与羟基脲、小剂量Ara-CAra-C合用合用疗效：疗效：50-70%50-70%血液学完全缓解（血液学完全缓解（HCRHCR）10-26%10-26%显著细胞遗传学缓解（显著细胞遗传学缓解（MCRMCR，骨髓，骨髓PhPh阳性细胞阳性细胞35%35%），但），但BCR-ABLBCR-ABL融合基因仍阳性融合基因仍阳性 副作用：发热、流感样症状副作用：发热、流感样症状扑热息痛、苯海拉明减轻症状，部分病人仍需减量或停药扑热息痛、苯海拉明减轻症状，部分病人仍需减量或停药与与Ara-CAra-C合用提高有效率合用提高有效率三、-干扰素（IFN-）常与羟基脲、小剂量Ara-C合用85机制：机制：为为2-2-苯胺嘧啶衍生物，特异性阻断苯胺嘧啶衍生物，特异性阻断ATPATP在在ABLABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制从而抑制BCR-ABLBCR-ABL阳性细胞的增殖阳性细胞的增殖也能抑制另外两种酪氨酸激酶也能抑制另外两种酪氨酸激酶c-kitc-kit和血小板衍化生长因子（和血小板衍化生长因子（PDGF-RPDGF-R）的活性）的活性适用症：适用症：CP CP、APAP、BP/BCBP/BC 副作用：恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、骨髓抑制副作用：恶心、呕吐、腹泻、水肿、皮疹、骨髓抑制四、伊马替尼（首选）四、伊马替尼（首选）机制：四、伊马替尼（首选）86根治性治疗根治性治疗时机：慢性期，血液学缓解后尽早进行时机：慢性期，血液学缓解后尽早进行条件：条件：HLAHLA相合同胞或无关供者，相合同胞或无关供者，4545岁以下岁以下非清髓性造血干细胞移植非清髓性造血干细胞移植年龄较大，不适和常规移植年龄较大，不适和常规移植自体移植自体移植少数获得短暂细胞学缓解，存在白血病残留，需体外净化少数获得短暂细胞学缓解，存在白血病残留，需体外净化五、异基因造血干细胞移植（五、异基因造血干细胞移植（AllOSCT）根治性治疗五、异基因造血干细胞移植（AllOSCT）87（一）加速期：（一）加速期：AllOSCTAllOSCT伊马替尼伊马替尼干扰素联合化疗干扰素联合化疗（二）急变期（二）急变期化疗化疗伊马替尼伊马替尼 疗效短暂疗效短暂AllOSCT AllOSCT 复发率高复发率高六、六、CML晚期的治疗晚期的治疗（一）加速期：六、CML晚期的治疗88THANKYOUFORYOURATTENTIONTHANK YOU FOR YOUR ATTENTI89谢谢大家！谢谢大家！90