多发性骨髓瘤骨病的管理课件

多发性骨髓瘤骨病的管理多发性骨髓瘤骨病的管理1主要内容多发性骨髓瘤骨病的严重危害多发性骨髓瘤骨病的病理机制和影响多发性骨髓瘤骨病的治疗选择主要内容多发性骨髓瘤骨病的严重危害多发性骨髓瘤骨病的病理机制2骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一u80%的多发性骨髓瘤（MM）患者出现骨病（MBD）uMBD和肿瘤生长相互依存，形成骨质破坏和骨髓瘤进展的恶性循环u即使MM完全缓解，相关溶骨性病变也不能复原J Clin Oncol.2011;29(14):1907-15.Blood.2007;110:1098-1104.股骨颈“凿除状”溶骨性病变骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一80%的多发性骨髓瘤（M3MBD对MM患者的健康和生活造成严重影响u20%：骨骼相关事件（SREs）死亡率1u70%-80%：骨痛2u50%-60%：骨折u15%：高钙血症u2%-3%：脊髓受压u生活质量降低u残疾，活动性差u治疗费用增加1.Cancer Treat Rev.2012;38(6):787-97.2.Cancer Growth Metastasis.2014;7:33-42.MBD对MM患者的健康和生活造成严重影响20%：骨骼相关事件4正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡骨衬细胞骨细胞破骨细胞前体成熟破骨细胞MSC/骨祖细胞成骨细胞破骨细胞-驱动因子嵌骨因子类骨质正常骨骨重建：旧骨吸收（破骨细胞活性，OCs）和新骨形成（成骨细胞活性，OBs）Annu Rev Pathol.2011;6:121-45.正常骨重建是破骨细胞和成骨细胞的平衡骨衬细胞MSC/骨祖细胞5MM患者：骨髓瘤浆细胞破坏骨重建的平衡J Bone Miner Res.2009;24(11):17838.破骨细胞成骨细胞正常：平衡骨髓瘤细胞刺激抑制骨吸收增加骨形成减少MM：失衡MM患者：骨髓瘤浆细胞破坏骨重建的平衡J Bone Mine6多发性骨髓瘤介导的骨破坏机制J Bone Miner Res.2009;24(11):17838.这些过程的净效应是导致在多发性骨髓瘤病灶骨质大量丢失，出现影像学可见的溶骨性病变（右侧X射线显示，箭头指向病变）。（1）骨髓瘤细胞分泌细胞因子阻断成骨细胞生成。（2）RANKL（蓝色三角）在成骨细胞和骨髓基质细胞表面表达升高；OPG（橙色圈）表达被抑制，且通过内化和降解作用，进一步改变破骨细胞生成的平衡。（3）骨髓瘤细胞表达高水平RANKL（4）高水平RANKL过度刺激髓系前体细胞分化为破骨细胞，破骨细胞降解骨质并释放因子（绿色三角形）刺激骨髓瘤生长。RANKL：细胞核因子B受体活化因子配基OPG：护骨素多发性骨髓瘤介导的骨破坏机制J Bone Miner Res7骨代谢异常显著降低MM患者生存症状性MM患者血清ICTP浓度的预后相关性Leukemia.2008;22:1767-72.ICTP正常值ICTP正常值月总生存概率5年生存率：90%vs 39%N=100ICTP：I型胶原交联羧基末端肽，骨吸收增加的敏感且特异性标记物骨代谢异常显著降低MM患者生存症状性MM患者血清ICTP浓度8骨代谢标记物是MM患者的最强预后因素ICTP参考值11.75(2.7849.50)2M3.5 mg/l3.06(1.358.95)del(13q14)FISH+2.12(1.004.46)大剂量化疗0.22(0.090.52)白蛋白参考值119骨病的诊断uX线平片：诊断骨病的常规标准检查uECT检查：较普通X线检查敏感，但特异性不高；多数患者不推荐作为常规检查；uCT检查：可以发现早期骨质破坏，同时可以发现溶骨病变，但不能区分陈旧病变是否存在骨髓瘤活动；uMRI检查:骨病的诊断X线平片：诊断骨病的常规标准检查10MBD的治疗选择u双膦酸盐（BPs）u针对OC途径的治疗u阻断OB分化负调控u抗MM药物u其他Cancer Treat Rev.2012;38(6):787-97.MBD的治疗选择双膦酸盐（BPs）Cancer Treat 11双磷酸盐是目前MBD的标准治疗多发性骨髓瘤的骨骼相关事件（SRE）与双膦酸盐（BPs）在“BPs时代”以前，约75%MM患者发生SRE从1990开始，随着第一代和其后第二代BPs的出现，SRE发病率逐渐下降到25%Cancer Treat Rev.2012;38(6):787-97.双磷酸盐是目前MBD的标准治疗多发性骨髓瘤的骨骼相关事件（S12多家指南对双磷酸盐的合理使用给出建议J Clin Oncol.2013;31(18):2347-57.多家指南对双磷酸盐的合理使用给出建议J Clin Oncol132013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗J Clin Oncol.2013;31(18):2347-57.2013IMWG新推荐：所有MM患者都应进行BPs治疗J C14由于BPs的不良反应，临床需要更好的新药uBPs的主要不良反应u肾衰：30%uBPs能在肾微血管和足细胞线粒体损伤中与金属离子形成不溶性聚合物；u使肾小管细胞变性，导致刷状缘损失和肾小管Na+,K+-ATP酶表达紊乱u颌骨坏死（ONJ）：8%u发病机制仍然不确定Cancer Treat Rev.2012;38(6):787-97.由于BPs的不良反应，临床需要更好的新药BPs的主要不良反应15针对OC途径的治疗：新药尚不成熟制剂药物名称靶点试验阶段RANKL中和抗体DenosumabOCPhase III clinical trials(already approved for other malignancies)抗Baff中和抗体LY2127399OCPhase I clinical trial in association with bortezomibBAFF 和APRIL诱捕受体AtaciceptOCPhase I/II clinical trialsCCR1 抑制剂MLN3897OCPreclinical studiesSrc/Abl 抑制剂DasatinibOCPhase I/II clinical trials(already approved for other malignancies)MEK 抑制剂AS703026;AZD6244OCPhase II clinical trialsp38MAPK 抑制剂LY2228820OCPhase I clinical trialsDASH 抑制剂PT-100OCPreclinical studies(Phase II/III for other malignancies)Hsp90 抑制剂SNX-2112OCPreclinical studiesCancer Treat Rev.2012;38(6):787-97.针对OC途径的治疗：新药尚不成熟制剂药物名称靶点试验阶段RA16阻断OB分化负调控：处在临床（前）试验阶段制剂药物名称靶点试验阶段抗DKK1BHQ880OBPhase II clinical trialsTGF-b 抑制剂SB431542;Ki26894OBPreclinical studiesActivin A诱捕受体ACE-011;RAP-011OC and OBPhase II clinical trials细胞疗法PDACsOC and OBPreclinical studiesCancer Treat Rev.2012;38(6):787-97.阻断OB分化负调控：处在临床（前）试验阶段制剂药物名称靶点试17抗多发性骨髓瘤的药物u蛋白酶抑制剂：硼替佐米u免疫调节剂：沙利度胺和来那度胺抗多发性骨髓瘤的药物蛋白酶抑制剂：硼替佐米18和其他药物相比，硼替佐米有多重作用途径Br J Pharmacol.2014;171(16):3765-76.和其他药物相比，硼替佐米有多重作用途径Br J Pharma19硼替佐米对多个骨代谢标记物显著改善参数基线Bor治疗4疗程Bor治疗8疗程P成骨细胞抑制剂DKK-1,ng/mL76.653.625.8 .001破骨细胞调节剂sRANKL,pmol/LOPG,pmol/LsRANKL/OPG0.473.540.120.253.310.050.092.290.03 .001 .151 .01骨吸收标志物CTX,ng/mLTRACP-5b,U/L0.72.590.331.860.252.04 .001 .003骨形成标志物bALP,U/LOC,ng/mL17.37.4623.712.52619 .01 .01bALP,骨碱性磷酸酶；CTX,I 型胶原交联C 末端；DKK1,dickkopf-1；sRANKL,可溶性核因子B受体活化因子配基；TRACP-5b，抗酒石酸酸性磷酸酶5b 硼替佐米地塞米松治疗复发性MM患者对骨代谢标志的影响Cancer.2014;120(5):618-23.硼替佐米对多个骨代谢标记物显著改善参数基线Bor治疗Bor治20硼替佐米对MBD临床终点有改善试验干预临床终点Delforge et al.(analysis of VISTAstudy)VMP:n=344;MP:n=338由于骨病恶化而疾病进展:VMP=3%;MP=11%Zangari et al.Bortezomib:n=166/7名患者（P0.02）观察到相比基线骨量/总量（通过定量CT评估）显著增加Berno et al.Bortezomib:n=16相比基线变化，腰椎骨密度T值0.36（基线0.76），股骨颈骨T值0.25（基线1.31）Terpos et al.Bortezomib+dexamethasone+zoledronic acid:n=27治疗8周后，腰椎骨密度显著增加（平均SD T值：2.591.32）（P0.001）Ozaki et al.Bortezomib+dexamethasone:n=14两名患者溶骨性病变“显著改善”（通过多层螺旋CT扫描评估）Cancer Treat Rev.2012;38(8):968-80.硼替佐米对骨髓瘤患者骨健康的作用硼替佐米对MBD临床终点有改善试验干预临床终点Delforg21VTD巩固方案：显著减少骨吸收sRANKL/OPG在第一治疗阶段即显著降低CTX在治疗过程中持续降低 sRANKL：破骨细胞调节因子；OPG：护骨素sRANKL/OPG升高：骨吸收增加CTX：型胶原交联C末端肽，骨吸收标记物前瞻性研究，42名进行了ASCT的MM患者，使用硼替佐米-沙利度胺-地塞米松（VTD）巩固治疗4+4疗程，其间没有使用双磷酸盐。Leukemia.2014;28(4):928-34.VTD巩固方案：显著减少骨吸收sRANKL/OPG在第一治疗22硼替佐米治疗MM的VISTA研究：试验设计682名年龄65 岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治MM患者随机、国际多中心、III期研究随机化VMP（n=344）疗程1-4万珂1.3 mg/m2IV:第1,4,8,11,22,25,29,32天马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2:第14天疗程5-9万珂1.3 mg/m2IV:1,8,22,29天马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2:第14天MP（n=338）疗程1-9 马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2:第14天两组皆为9 x6周疗程（共54周）主要研究终点：TTP次要研究终点：CR,ORR,至缓解时间,DOR,至下次治疗时间（TNT）,OS,QoL San Miguel JF,et al.N Engl J Med.2008;359(9):906-17 Mateos MV,et al.J Clin Oncol.2010;28(13):2259-66.硼替佐米治疗MM的VISTA 研究：试验设计682名年龄6523VMP组ALP浓度显著增加：成骨细胞活化所有患者骨病变患者0%10%20%30%40%50%60%49.7%49.3%30.3%27.9%VMPMP最大ALP增加百分率中位值（%）*P=0.029治疗期间治疗组最大ALP增加百分率碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物Eur J Haematol.2011;86(5):372-84.VMP组ALP浓度显著增加：成骨细胞活化最大ALP增加百分率24ALP浓度增加与缓解深度密切相关VMPMP0%10%20%30%40%50%60%70%80%68.7%43.9%41.5%31.2%24.0%25.0%CRPRNR最大ALP增加百分率中位值（%）*P0.01 CR vs PR*P0.05 CR vs NR*所有患者不同缓解程度的最大ALP增加百分率Eur J Haematol.2011;86(5):372-84.碱性磷酸酶(ALP)：成骨细胞活化的标记物ALP浓度增加与缓解深度密切相关最大ALP增加百分率*P2级用RD 既往神经病变2级用VRD硼替佐米 1 mg/m2 iv来那度胺 15 mg/p.o/day地塞米松 40 mg/p.o99RD治疗6个月，缓解和未缓解患者的Dkk-1(p=0.01)边缘增加，CTX(p,0.01)显著降低 VRD治疗3和6个疗程，无论是否缓解，sRANKL/OPG,DKK-1和CTX 显著降低RD治疗骨形成标记物没有变化；VRD治疗3和6个疗程，无论是否缓解，bALP和骨钙素显著增加沙利度胺或来那度胺对新诊断或复发/难治性MM患者的骨代谢作用的主要研究Expert Opin Biol Ther.2014:1-18.免疫调节剂对骨代谢获益作用有限作者药物/剂量患者数骨吸收标记29MBD治疗的其他选择u椎体后凸成形术：有症状的椎体压缩性骨折u低剂量放射治疗：可用于缓解无法控制的疼痛，或即将发生病理性骨折、脊髓压迫u骨科会诊：长骨骨折、脊髓压迫、脊柱不稳J Clin Oncol.2013;31(18):2347-57.MBD治疗的其他选择椎体后凸成形术：有症状的椎体压缩性骨折J30总结uMBD严重影响患者生存和健康uMBD是骨髓瘤细胞导致的破骨细胞和成骨细胞失衡u双磷酸盐是目前的标准治疗u针对破骨细胞和成骨细胞途径的新药还在研究中u抗MM的药物，硼替佐米对MBD显示出明确获益总结MBD严重影响患者生存和健康31