多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理培训ppt课件

多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理1多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一，目前仍不可治愈2自然病程：具有进展性，且不断复发1.Painuly U,et al.Clinical Medicine Insights:Oncology 2013:7 53732.候健.中华血液杂志,2000;21:567-568无症状期症状期MGUS或冒烟型骨髓瘤骨髓瘤活动期复发复发难治性复发缓解平台期治疗治疗治疗27,500 新发病例(欧洲）70,000 欧洲每年患者19,000 年死亡率（欧洲）M蛋白（g/L)1005020多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10%1，仅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理多发性骨髓瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一，目前仍不可治愈22IL-6骨 髓基质细胞前体前体前体前体细细胞胞胞胞理化因素理化因素遗传背景背景抗原刺激抗原刺激病毒感染病毒感染浆细浆细胞胞胞胞粘附因子MMCMMCM蛋白蛋白单克隆性增生、浸增生、浸润3多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理IL-6骨髓前体理化因素遗传背景抗原刺激病毒感染浆细胞粘3MMC的增生和浸润带来的临床表现贫血：贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓瘤细胞所取代，以及细胞因子的抑制效应所引起。出血：出血：巨核细胞系统受抑。15%-30%有出血过多或瘀斑。骨痛、病理性骨折：骨痛、病理性骨折：骨髓瘤细胞向外浸润,侵犯骨骼，导致骨痛。MMC在骨内的沉积易导致病理性骨折。同时激活破骨细胞，导致溶骨病变。神经系统症状神经系统症状:中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓,高黏滞血症;外周神经系统症状：感觉异常、麻木等4多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理MMC的增生和浸润带来的临床表现贫血：骨髓中正常红细胞被骨髓4M蛋白大量分泌带来的临床表现骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。淀粉样变性淀粉样变性肾脏损害肾脏损害高粘滞综合征高粘滞综合征高钙血症高钙血症反复感染反复感染5多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理M蛋白大量分泌带来的临床表现骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免5主要临床表现CrabHyperCalcemia（高钙血症）高钙血症）Renal Impairment（肾功能损伤）肾功能损伤）Anemia（贫血）贫血）Bone Disease（骨疾病）骨疾病）6多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理主要临床表现CrabHyperCalcemiaRenal6骨髓瘤的诊断标准(IMWG)标标 准准MGUS1,2SMM1症状性症状性MMM 蛋白 30g/L 30g/L血和/或阳性2BM克隆性浆细胞,%11.5 mg/L 或 ULN)R:肾功能不全(血清肌酐 2 mg/dL)A:贫血女(Hb 10 g/dL 或 2 g 正常)B:骨疾病(溶骨性病变或骨质疏松症)和和/或或7多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理骨髓瘤的诊断标准(IMWG)标准MGUS1,2SM7u多发性骨髓瘤疾病简介与诊断u多发性骨髓瘤的治疗u治疗方案的变迁u硼替佐米药物简介u规范化治疗-最大临床获益的保障u不良反应简介及PN的处理8多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理多发性骨髓瘤疾病简介与诊断8多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理8Kumar SK,et al.Blood.2008;111:2516-25202005196019701980199020002010Melphalan-prednisone(MP)（美法仑+泼尼松）ASCT（自体干细胞移植）19621999199620032003沙利度胺硼替佐米（万珂）来那度胺序贯ASCT多发性骨髓瘤治疗的里程碑9多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理KumarSK,etal.Blood.2008;9初治患者传统化疗的CR率非常低研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞 采集参考文献Rajkumar100Dex0%50%YesJCO 2006Goldschmidt203VAD 3%63%YesASH 2005Rifkin97DVd3%43%YesCancer 2006IFM90100VMCP5%52%Yes/NoNEJM 1996Palumbo126MP7%48%NoLancet 200610多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理初治患者传统化疗的CR率非常低研究病例方案CR/nCRCR+10ASCT：显著提高CR率、改善生存HarousseauJL,AttalM，andAvet-LoiseauH.Blood,2009,114(15):313911多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理ASCT：显著提高CR率、改善生存Haroussea11新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率12多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理新药诱导治疗：进一步提高治疗反应率和CR率12多发性骨髓瘤的12Harousseau et al.Haematologica 2005;90(Suppl 1):148(Abstract P0.724)Oakervee et al.Br J Haematol 2005;129:75562 Jakubowiak et al.Blood abs 3093.presentatiaon at ASH 2006 Jagannath et al.ASH 2006;abs 796 Popat et al.Blood 2005;106(Abstract 2554);Poster at ASH 2005 Wang et al.Blood 2005;106(Abstract 784);Presented at ASH 2005 Robert Z et al.Blood,abs 797#.pretation at ASH 2006硼替佐米为基础的诱导+ASCT:更高的CR率Reduced-dose PADCR+nCRCR+PRB+DexPADVTDVDT-PACE33%57%54%31%64%100%100%95%89%92%90%19%B Dex96%54%VDD28%79%V+PGLD诱导诱导13多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理Harousseauetal.Haematologic13硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植MM的疗效研究方案患者数ORR,%CR/nCR,%TTP/PFS(月)TFI(月)OS months/3-yr OS,%VISTA1,2VMP344PR:71302417.656.4 monthsMP338PR:354138.443.1 monthsGIMEMA3VMPT-VT254904237.2N/A70VMP257812427.4N/A51PETHEMA4VMP-VP130802034N/A74VTP-VT130812825N/A65Rajkumar5TD235637.714.9N/AN/AMorgan6CTD42663.813.113N/A30.6 monthsMorgan7MPT16768.915.621.8N/A45 monthsMM-015MPR-R152779.931N/A45.2monthsMPR153683.314N/ANot reachMP154503.213N/ANot reach1.Mateos MV,et al.J Clin Oncol.2010;28(13):2259-2266.2.San Miguel JF,et al.N Engl J Med.2008;359(9):906-917.3.Palumbo A,et al.J Clin Oncol.2010;28(34):5101-5109.4.Mateos MV,et al.Lancet Oncol.2010;11:934-941.5.Rajkumar SV,et al.J Clin Oncol.2008;26:21712177.6.Morgan GJ,et al.Blood 2011;118:12311238.7.Palumbo A,et al.Blood 2008;112:31073114.14多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植MM的疗效研究方案患者数14MM治疗进入新篇章，患者5年生存率已达66%BergsagelPL.AmSocClinOncolEducBook.2014;34:199-203.15多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理MM治疗进入新篇章，患者5年生存率已达66%Bergsag15ASCT和新药治疗使MM患者的生存明显延长Brenner et al;Blood 2008;111:2521-2616多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理ASCT和新药治疗使MM患者的生存明显延长Bre161.Niesvizky R,et al.Br J Haematol.2008;143(1):46-53.2.Harousseau,et al.Blood.2009;114(15):3139-463.Chanan-Khan,et al.J Clin Oncol.2010;28(15):2612-24MR：微小缓解PR：部分缓解VGPR：非常好的部分缓解nCR：接近完全缓解CR：完全缓解sCR：严格意义的完全缓解mCR:分子学上的完全缓解缓解的深度与长期疗效密切相关至疾病进展时间（TTP）缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR时间CR是获得长期生存的重要预测指标:缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长17多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理1.NiesvizkyR,etal.BrJHa172015NCCN指南最多推荐的新药：以硼替佐米为基础的治疗方案是MM治疗的一线选择NCCN Guidelines version 2.2014.Multiple Myeloma初治移植候选患者治疗方案：硼替佐米/地塞米松（VD）（1类）硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）（1类）硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（VRD）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）（1类）初治非移植候选患者治疗方案：硼替佐米/地塞米松（VD）硼替佐米/马法兰/泼尼松（VMP）（1类）挽救治疗：硼替佐米（V）（1类）硼替佐米/地塞米松（VD）硼替佐米/雷利度胺/地塞米松（VRD）硼替佐米/脂质体阿霉素/地塞米松（B+PLD）（1类）硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）硼替佐米/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷（VTD-PACE）维持治疗：硼替佐米（V）硼替佐米是2015 NCCN新版指南中在MM各治疗阶段推荐次数最多的药物或治疗方案2.201418多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理2015NCCN指南最多推荐的新药：以硼替佐米为基础的治疗18CREST研究提示：1.3mg/m2剂量治疗的患者长期获益更大1.Jagannath S,et al.Br J Haematol.2004;127:165-172 2.Jagannath S,et al.Br J Haematol.2008;143:537540时间（月）1.3mg/m21.0mg/m2中位TTP1，月11.07.05年生存率2，%4532中位OS2，月60.026.8vs.OSTTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100 100 200 300 400 500 600 7000 12 24 36 48 60 721.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.3mg/m2(n=26)1.0mg/m2(n=28)无进展患者比例时间（天）1.3mg/m21.0mg/m2总生存率1.3mg/m2剂量组患者疾病进展缓慢，5年存活率更高，总生存期更长19多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理CREST研究提示：1.3mg/m2剂量治疗的患者长期获益更19接受中位累积剂量39mg/m2的患者较39mg/m2患者OS更长(中位OS分别是66.3VS46.2个月)界标时间点开始的中位OS66.3个月46.2个月天1.000.750.500.2500250500750100012501500175020002250硼替佐米累积剂量39mg/m239mg/m2HR0.533;P0.0001（似然比检验）MP 43.1个月OSMateosetal.ASH2013(Abstract1968),posterpresentationhttp:/ mg/m2 IV：第1,4,8,11,22,25,29,32天，6周1疗程（相当于第1,4,8,11天，3周1疗程方案8个疗程），马法兰9 mg/m2 和泼尼松60 mg/m2：第1-4天。疗程5-9，万珂1.3 mg/m2 IV：1,8,22,29天，马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2：第1-4天2.VMP方案，疗程1-9，万珂1.3 mg/m2 IV：第1,8,15,22天，马法兰9 mg/m2和泼尼松60 mg/m2第1-4天3.万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程4.万珂1.3 mg/m2 IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，8个疗程诱导治疗。万珂1.3 mg/m2IV：第1,8,15,22天，5周1疗程，3个疗程维持治疗5.万珂1.0或1.3 mg/m2IV：第1,4,8,11天，3周1疗程，最多应用8个疗程54321疗程1.San Miguel JF,et al.N Engl J Med.2008;359(9):906-17.2.Bringhen S,et al.Blood.2010;116:4745-4753.3.Richardson PG,et al.N Engl J Med.2003,348:2609-2617.4.Richardson PG,et al.N Engl J Med.2005;352:2487-98.5.Jagannath S,et al.Br J Haematol.2004;127:165-17221多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理国外多项权威临床研究中，以万珂为基础的方案用药均在8个疗程21u多发性骨髓瘤疾病简介与诊断u多发性骨髓瘤的治疗u治疗方案的变迁u硼替佐米药物简介u规范化治疗-最大临床获益的保障u不良反应简介及PN的处理22多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理多发性骨髓瘤疾病简介与诊断22多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理2223多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理23多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理2375%的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病变约1%20%多发性骨髓瘤（MM）患者诊断时（基线）存在外周神经病变（PN）治疗过程中高达75%的患者曾经历不同程度的PNRichardsonPG,etal.Leukemia.2012;26(4):595-608.MM患者发生PN的患者24多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理75%的多发性骨髓瘤患者发生外周神经病变约1%20%多发性24多发性骨髓瘤外周神经病变（MMPN）的两大主要发病原因PN指任何形式的外周神经损伤、炎症或变性，临床出现感觉神经、运动神经、自主神经损伤的症状或体征1。21.DelforgeM,etal.LancetOncol.2010;11(11):1086-95.2.中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.原发疾病相关PN由于骨髓瘤疾病本身所导致的PN2药物治疗相关PN化疗药物治疗相关的PN225多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理多发性骨髓瘤外周神经病变（MMPN）的两大主要发病原因PN指25药物治疗相关PN是MMPN的主要影响因素1.MorawskaM,etal.HematolOncol.2014Nov14.doi:10.1002/hon.2149.Epubaheadofprint2.DimopoulosMA,etal.EurJHaematol.2011;86(1):23-31.3.RichardsonPG,etal.Leukemia.2012;26(4):595-608.药物治疗相关PN的发生率较高，如：TiPN的发生率为25%75%BiPN的发生率为40%60%长春新碱治疗相关2级以上PN发生率为10%24%26多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理药物治疗相关PN是MMPN的主要影响因素1.Morawsk26沙利度胺与硼替佐米诱发PN的潜在靶点沙利度胺与硼替佐米诱发PN的潜在靶点包括小纤维，传入感觉神经，背根神经节，传出运动神经。DelforgeM,etal.LancetOncol.2010;11(11):1086-95.27多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理沙利度胺与硼替佐米诱发PN的潜在靶点沙利度胺与硼替佐米诱发P27硼替佐米积累在背根神经节细胞质中而继发神经功能障碍从BiPN小鼠模型研究发现，硼替佐米积累在背根神经节细胞质中，进而诱导线粒体和内质网损伤，并可能损伤背根神经节卫星细胞营养支持作用，而发生继发神经功能障碍。也可能在用药过程中由于短时间大量的信号通路阻断造成的退行性病变，蛋白酶异常活化导致交感神经与疼痛纤维的异常连接，也可导致PN发生。CavalettiG,etal.ExpNeurol.2007;204(1):317-25.28多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理硼替佐米积累在背根神经节细胞质中从BiPN小鼠模型研究发现，28基线存在PN是导致BiPN发生的主要危险因素DimopoulosMA,etal.EurJHaematol.2011;86(1):23-31.硼替佐米治疗相关PN（BiPN）主要与基线时是否存在PN有关，患者年龄、疾病分期、肥胖及肌酐清除率等并未显示出对BiPN发生率的影响。BiPN相关危险因素多变量分析29多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理基线存在PN是导致BiPN发生的主要危险因素Dimopoul29SNP位点变异与BiPN发生有关信号传导通路，包括NF-B通路、凋亡通路、炎症因子通路及DNA损伤通路等，基因的单核苷酸多态性（SNP）位点变异与BiPN发生有关。VangstedA,etal.EurJHaematol.2012;88(2):93-117.30多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理SNP位点变异与BiPN发生有关信号传导通路，包括NF-B30法国骨髓瘤工作组研究结果进一步证明SNP与BiPN相关法国骨髓瘤工作组IFM2005-01临床试验中鉴定并在HOVON-65/GMMG-HD4验证的细胞色素P450c17，7-羟化酶（CYP17A1）的SNP状态也与BiPN密切相关。CorthalsSL,etal.Haematologica.2011Nov;96(11):1728-32.31多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理法国骨髓瘤工作组研究结果进一步证明SNP与BiPN相关法国31年龄可能与沙利度胺治疗相关PN（TiPN）的发生相关。65岁及以上患者也许较65岁以下患者TiPN发生率更高。TiPN的影响因素尚不明确BarlogieB,etal.NEnglJMed.2006;354(10):1021-30.32多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理年龄可能与沙利度胺治疗相关PN（TiPN）的发生相关。6532Bi相关PN发生率与药物剂量密切相关1.MoreauP,etal.Blood.2011;118(22):5752-8.2.FaconT,etal.Lancet.2007;370(9594):1209-18.3.TosiP,etal.EurJHaematol.2005;74(3):212-6.P=0.03VD：硼替佐米1.3mg/m2，静脉注射VTD：硼替佐米1mg/m2，静脉注射33多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理Bi相关PN发生率与药物剂量密切相关1.Moreau33BiPN症状通常在4或5个疗程（累积剂量约26mg/）后出现，8个疗程后（累积剂量42mg/）PN症状一般不会随着剂量增加而继续加重。BiPN常在4或5个疗程后出现，8个疗程后达到平台期RichardsonPG,etal.BrJHaematol.2009;144(6):895-903.34多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理BiPN症状通常在4或5个疗程（累积剂量约26mg/）后出34多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理培训ppt课件35TiPN的发生率和严重程度呈剂量累积效应1.MileshkinL,etal.JClinOncol.2006;24(27):4507-14.2.TosiP,etal.EurJHaematol.2005;74(3):212-6.TiPN发生率和严重程度呈剂量累积效应，沙利度胺200mg/d使用约14周（累积剂量低于20g）即可出现TiPN，长期用药PN将逐渐加重。36多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理TiPN的发生率和严重程度呈剂量累积效应1.Mileshk36VISTA研究：多数BiPN具可逆性，60%BiPN在降低剂量或停药后中位时间5.7个月症状消失或缓解至基线水平DimopoulosMA,etal.EurJHaematol.2011;86(1):23-31.多数BiPN患者在降低剂量或停药后具有可逆性60%BiPN患者：在降低剂量或停药后中位时间5.7个月症状完全消失或缓解至基线水平79%BiPN患者：在降低剂量或停药后中位时间1.9个月至少改善一个等级37多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理VISTA研究：多数BiPN具可逆性，60%BiPN在降低剂37病史及症状体征四肢末端感觉异常、麻木、烧灼感等，症状通常较温和，但少数情况下可致残。神经根受压时可表现为不同程度的根性疼痛。MM治疗药物较少单纯引起运动障碍。运动神经受累往往发生于已有重度周围感觉神经病变的情况下，可表现为肌肉痉挛、震颤或远端肌肉无力。自主神经也称植物神经（交感、副交感神经），分布在全身各器官，自主神经病变表现包括：体温调节和出汗异常；消化系统症状：便秘、肠梗阻等；泌尿生殖系统症状：排尿障碍、尿潴留等；心血管系统症状：直立性低血压、晕厥、心衰、肺水肿等。详细询问病史，对骨髓瘤的发病情况、病程，是否存在MM本身所致PN以及伴随其他疾病如糖尿病等情况。感觉神经病变运动神经病变自主神经病变中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.38多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理病史及症状体征四肢末端感觉异常、麻木、烧灼感等，症状通常较温38根据PN分级标准进行严重程度分级分级12345感觉神经病变无症状，深腱反射丧失或感觉异常中度症状，工具性日常生活活动受限症状严重，日常生活自理受限危及生命，紧急处理死亡运动神经病变无症状，仅临床或诊断观测，不干预中度症状，工具性日常生活活动受限症状严重，日常生活自理受限，辅助设备危及生命，紧急处理死亡神经痛轻度痛中度痛，工具性日常生活活动受限严重痛，日常生活自理受限NCI-CTCAE4.0版本周围神经病变的分级美国国立癌症研究所常见不良事件标准（NationalCancerInstitutesCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents，NCI-CT-CAE）4.0版本给出了PN最新分级标准，对PN程度进行分级。中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.39多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理根据PN分级标准进行严重程度分级分级12345感觉神经病变无39PN的诊断标准1明确的MM病史2诊断骨髓瘤疾病时或药物治疗中及之后出现相关临床症状和体征3以下神经系统检查的4个方面中任何1项或1项以上异常：感觉神经检查（痛觉、温度觉、触觉、振动觉等）运动神经检查（肌力、踝反射、桡反射等）自主神经相关检查（发汗试验、心眼试验、皮肤划痕试验等）神经电生理检查中NCV有1项或1项以上减慢中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.40多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理PN的诊断标准1明确的MM病史2诊断骨髓瘤疾病时或药物治疗中40预防是药源性PN最有效的策略目前已在临床应用于治疗MM相关PN的预防措施包括：补充维生素（B1、B6、B12、叶酸、维生素E等复合物）补充镁增加膳食钾摄入量营养补充剂（鱼油，-3脂肪酸，月见草油，亚麻种子油等）应用阿米福汀（氨磷汀）加强足部、双下肢、上肢及手部护理等调整药物剂量、给药时间及给药方式中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.41多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理预防是药源性PN最有效的策略目前已在临床应用于治疗MM相关P412015MMPN诊疗中国专家共识对沙利度胺剂量调整的推荐中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.TiPN若不及时调整剂量或停药，会使症状加重且不可逆。外周神经病变症状和体征的严重程度用法用量调整1级PN不伴神经性疼痛时无需调整剂量1级PN伴有疼痛或者2级PN减少50%剂量或暂停使用，至PN恢复1级或消失后再使用，剂量减至原来的50%2级PN伴有神经性疼痛或者3级PN停止使用，至PN恢复1级或消失后再使用，剂量减至原来的50%4级PN停止本品的治疗42多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理2015MMPN诊疗中国专家共识对沙利度胺剂量调整的推荐中422015MMPN诊疗中国专家共识对提高硼替佐米治疗耐受性的推荐中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.提高硼替佐米耐受性的策略调整用药频率调整用药剂量调整给药时间调整给药方式43多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理2015MMPN诊疗中国专家共识对提高硼替佐米治疗耐受性的43万珂说明书推荐对PN应首先调整剂量BiPN具有剂量依赖性并多数可逆，可严格遵照药物说明书中的剂量调整方案改变硼替佐米用药频率或用药剂量，使PN发生率和严重程度下降。外周神经病变症状和体征的严重程度*用法用量调整1级（无症状；感觉异常或者深肌腱反射丧失），不伴有疼痛或者功能丧失不改变1级伴有疼痛或者2级（中度症状；工具性日常活动（IADL）受限）*剂量降至1.0mg/m2或将本品的治疗方案改为1.3mg/m2每周1次2级伴有疼痛或者3级（重度症状；自理性日常活动（ADL）受限*）暂停本品的治疗直至毒性症状缓解后恢复本品的治疗，剂量降至0.7mg/m2，每周注射1次4级（导致危及生命；出现需紧急干预的指征）停止本品的治疗。硼替佐米相关神经痛或外周感觉及运动神经病变剂量调整指南*根据NCI常见毒性标准CTCAEv4.0分级；*工具性日常活动IADL：系指做饭、购买杂物或衣物、打电话、理财等；*自理性ADL：系指洗澡、穿衣和脱衣、自己吃饭、如厕、服药且无需卧床。万珂说明书第5版44多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理万珂说明书推荐对PN应首先调整剂量BiPN具有剂量依赖性并多44调整硼替佐米用药频率后疗效无显著性差异Bringhenetal.Blood2010;116:4745-4753GIMEMA研究纳入58个意大利研究中心的511例患者(65岁)接受硼替佐米每周1次或每周2次，结果表明每周1次和每周2次的PFS和OS无显著差异。45多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理调整硼替佐米用药频率后疗效无显著性差异Bringhenet45调整硼替佐米用药频率可降低PN的发生率及严重程度Bringhenetal.Blood2010;116:4745-4753GIMEMA研究结果表明，每周1次硼替佐米能够显著降低PN发生率（P0.001）以及严重程度（P0.001）。*46多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理调整硼替佐米用药频率可降低PN的发生率及严重程度Bringh46采用地塞米松伴随用药方案（方案1）较其他方案如地塞米松每周一次（方案2）相比，可降低3级PN发病率。调整地塞米松为伴随用药方案，可降低PN发生率1.DimopoulosMA,etal.Haematologica.2013Aug;98(8):1264-72.2.KumarS,etal.Blood.2012May10;119(19):4375-82.给药时间第1天第2天第4天第5天第8天第9天第11天第12天给药时间第1天第4天第8天第11天给药时间第1天第8天第15天给药时间第1天第4天第8天第11天硼替佐米硼替佐米地塞米松（伴随用药方案）地塞米松方案1方案23级PN发生率（%）47多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理采用地塞米松伴随用药方案（方案1）较其他方案如地塞米松每周一47PN的治疗建议原发病治疗对于MM导致的PN，关键在于对原发病的控制。神经保护剂治疗及时使用神经保护剂能够尽可能修复神经病理变化，减轻PN损伤程度。供选择药物包括：B族维生素（B1、B6、B12、甲钴胺、腺苷钴胺、叶酸）神经妥乐平、神经生长因子、神经节苷脂等促进神经修复药物谷胱甘肽抗氧化剂（-硫辛酸）等对症治疗治疗疼痛症状对于神经疼痛的处理，在神经保护剂治疗的基础上，建议采用以下顺序治疗：一线用药：抗惊厥药卡马西平或普瑞巴林，三环类抗忧郁药物如阿米替林或丙米嗪等；二线用药：盐酸曲马多或阿片类止痛药物，对于急性重度疼痛者也可作为一线用药；三线用药：抗癫痫药或氯胺酮，特殊情况下也可作为二线用药。中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会.中华内科杂志,2015,54(9):821-4.48多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理PN的治疗建议原发病治疗对于MM导致的PN，关键在于对原发病48总结nMM治疗目标治疗目标是追求更深缓解，未来是追求更深缓解，未来MM可能实现治愈可能实现治愈n硼替佐米为基础的治疗方案对移植及非移植患者均能达到硼替佐米为基础的治疗方案对移植及非移植患者均能达到更深缓解更深缓解n硼替佐米更长硼替佐米更长疗程疗程/更高更高累计剂量累计剂量可获得更大获益，延长生存时间可获得更大获益，延长生存时间n中、高危患者应推荐以硼替佐米为基础的中、高危患者应推荐以硼替佐米为基础的维持治疗维持治疗方案方案n硼替佐米治疗硼替佐米治疗耐受性良好耐受性良好，不良反应可预见、可控制，不良反应可预见、可控制预防是药源性PNPN最有效的措施，调整药物剂量、给药时间及给药方式是目前降低药物治疗相关PNPN的发生率及严重程度的最好方法n应当重视应当重视神经病变神经病变的诊治，进一步提高老年患者的治疗效果的诊治，进一步提高老年患者的治疗效果49多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理总结49多发性骨髓瘤的治疗和PN的管理49