免疫治疗预后因素课件

XXXXXXXXXXXXX成都市第三人民医院 肿瘤科周从明 2018-1-8免疫治疗疗效预测1近年来，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法正在颠覆着整个癌症治疗领域，目前已经在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等众多癌症类型中取得了非常好的治疗效果。但遗憾的是，只有约25%的患者能够从这类免疫疗法中获益。近年来，以CTLA-4、PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免2影响免疫治影响免疫治疗疗效的因素效的因素影响免疫治疗疗效的因素疗效1、PD-L1的表达水平2、肿瘤突3CM 012CM 012：ORRORR与与PD-L1PD-L1表达有关表达有关Lancet Oncology 20174CM012：ORR与PD-L1表达有关LancetOncPD-L1表达与5年生存率5PD-L1表达与5年生存率56的定义是全基因组中计入胚系变体后体细胞突变数目，具体是指肿瘤组织内所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换、插入、缺失突变的总数。6的定义是全基因组中计入胚系变体后体细胞突变PD-L150%+高TMB7PD-L150%+高TMB7PD-L1阴性肺腺癌患者一次PD-1治疗肿瘤消失8IwataT,etal.,CompleteResponseAchieved1YearafteraSingleAdministrationofNivolumabinaPatientwithLungAdenocarcinomawithNegativeExpressionofPD-L1.JThoracOncol.2017Dec;12(12):e205-e207.PD-L1阴性肺腺癌患者一次PD-1治疗肿瘤消失8Iwata存在EGFR突变者效果差9存在EGFR突变者效果差9KRAS突变10KRAS突变10病理类型11病理类型111212MSI13MSI1314D.T.Le,etal.PD-1BlockadeinTumorswithMismatch-RepairDeficiency.NEnglJMed201514D.T.Le,etal.PD-1BlockadTMB与MSI15ZacharyR.Chalmers,etal.Analysisof100,000humancancergenomesrevealsthelandscapeoftumormutationalburden.GenomeMedicine2017TMB与MSI15ZacharyR.Chalmers,放疗16Shaverdian,N.,etal.,Previousradiotherapyandtheclinicalactivityandtoxicityofpembrolizumabinthetreatmentofnon-small-celllungcancer:asecondaryanalysisoftheKEYNOTE-001phase1trial.LancetOncol,2017在第一次使用PD-1抗体治疗前，一半以上的患者是在9.5个月之前接受的放疗，最短的是1个月，最长的是106个月。A、C图是接受任一形式放疗的患者，B、D图是接受颅外放疗的患者。OS：10.7月vs5.3月PFS：4.4月vs2.1月放疗16Shaverdian,N.,etal.,Pr放疗17YuanZ,FrommA,AhmedKA,etal.Radiotherapyrescueofanivolumab-refractoryimmuneresponseinapatientwithPD-L1negativemetastaticsquamouscellcarcinomaofthelungJ.JournalofThoracicOncology,2017.放疗17YuanZ,FrommA,AhmedKA放疗18YuanZ,FrommA,AhmedKA,etal.Radiotherapyrescueofanivolumab-refractoryimmuneresponseinapatientwithPD-L1negativemetastaticsquamouscellcarcinomaofthelungJ.JournalofThoracicOncology,2017.放疗18YuanZ,FrommA,AhmedKA化疗19LangerCJetal.Carboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced,non-squamousnon-small-celllungcancer:arandomised,phase2cohortoftheopen-labelKEYNOTE-021study.LancetOncol.(2016)Keytruda联合化疗的有效率是55%，单独化疗的有效率是29%，联合治疗的有效率更高。Keytruda联合化疗的中位无进展生存期是13个月，单独化疗组的PFS是8.9个月，联合治疗能降低47%的疾病进展风险。化疗19LangerCJetal.Carboplati化疗20LangerCJetal.Carboplatinandpemetrexedwithorwithoutpembrolizumabforadvanced,non-squamousnon-small-celllungcancer:arandomised,phase2cohortoftheopen-labelKEYNOTE-021study.LancetOncol.(2016)Keytruda联合化疗的有效率是55%，单独化疗的有效率是29%，联合治疗的有效率更高。Keytruda联合化疗的中位无进展生存期是13个月，单独化疗组的PFS是8.9个月，联合治疗能降低47%的疾病进展风险。化疗20LangerCJetal.CarboplatiK药联合化疗的有效率是药联合化疗的有效率是55%，单独化疗的，单独化疗的有效率是有效率是29%，联合治疗的有效率更高。，联合治疗的有效率更高。K药联合化疗的中位无进展生存期是药联合化疗的中位无进展生存期是13个月，个月，单独化疗组的单独化疗组的PFS是是8.9个月，联合治疗能降个月，联合治疗能降低低47%的疾病进展风险。的疾病进展风险。21K药联合化疗的有效率是55%，单独化疗的有效率是29%，联合22患者大便中Akkermansiamuciniphila影响PD-1抑制剂治疗疗效GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.science.2November2017.Science肠道菌群22患者大便中Akkermansiamuciniphila23对PD-1疗法有反应的30名患者与没有反应的13名患者的肠道菌群明显不同。GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.science.2November2017.Science23对PD-1疗法有反应的30名患者与没有反应的13名患者的研究人员以112例接受过抗PD-1免疫疗法的致命性皮肤癌-晚期黑色素瘤患者为研究对象，通过16SRNA与全基因组测序，统计了患者粪便中微生物的多样性。结果发现对PD-1疗法有反应的30名患者与没有反应的13名患者的肠道菌群明显不同。V.Gopalakrishnanetal.Gutmicrobiomemodulatesresponsetoanti-PD-1immunotherapyinmelanomapatients.Science.2November2017Science研究人员以112例接受过抗PD-1免疫疗法的致命性皮肤癌-晚2425CommensalBifidobacteriumpromotesantitumorimmunityandfacilitatesantiPD-L1efficacy.SivanA.Science.2015Nov27;350(6264):1084-9黑色素瘤老鼠移植后给与PD-L1治疗Science25CommensalBifidobacteriumprTP53-NSCLC+pembrolizumabPotentialPredictiveValueofTP53andKRASMutationStatusforResponsetoPD-1BlockadeImmunotherapyinLung Adenocarcinoma.DongZYetal.,ClinCancerRes.2017Jun15;23(12):3012-3024.TP53-NSCLC+pembroliz2627RET：黑色素瘤；ATB：广谱抗菌素(氨苄青霉素+链霉素+多粘菌素)MCA-205：肉瘤动物实验GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.science.2November2017.Science使用抗菌素27RET：黑色素瘤；ATB：广谱抗菌素(氨苄青霉素+链霉素28NSCLC非小细胞肺癌；ATB(-内酰胺类+/-抑制剂、氟喹诺酮类、大环内酯类)；RCC肾癌；UC尿路上皮癌临床研究PD-1/PD-L1抗体GutmicrobiomeinfluencesefficacyofPD-1-basedimmunotherapyagainstepithelialtumors.BertrandRouty.science.2November2017.Science28NSCLC非小细胞肺癌；ATB(-内酰胺类+/-抑292930ResponsesofGutMicrobiotaandGlucoseandLipidMetabolismtoPrebioticsinGeneticObeseandDiet-InducedLeptin-ResistantMice.AmandineEverard,etal.DIABETES,VOL.60,NOVEMBER20112775GLP-1：胰高血糖素样肽-130ResponsesofGutMicrobiota31比利时的研究人员于2013年研究发现Akkermansia细菌，能够帮助减肥、改善肥胖，同时还能够降低血糖、改善糖尿病，是非常重要的一种益生菌。它的工作方式是：调节肠道内黏液厚度和维持肠道屏障完整性，减少糖分吸收。减肥细菌目前已经知道艾克曼菌跟很多健康问题有反向关系。也就是艾克曼细菌越少的个体，越容易发胖、出现炎症和2型糖尿病。反过来，如果肠道内的艾克曼细菌越多，那么动物就有越少的肥胖、炎症和2型糖尿病。31比利时的研究人员于2013年研究发现Akkermansi32研究人员给比正常老鼠的脂肪多两至三倍的老鼠喂了一种被称为Akkermansiamuciniphila的细菌，在不改变其饮食的情况下，它们的多余体重减少了近一半，且胰岛素抗体水平也降低了。并且发现在患有遗传性肥胖的小鼠的肠道中Akk菌的含量相较于瘦小鼠而言极少，还有，长期高热量饮食的肥胖小鼠，肠道内Akk菌含量也非常低。研究发现，人类同样如此，身材好的人，肠道中道中Akk菌含量菌含量较为丰富丰富（达到3-5%甚至更多），而肥胖人群的肠道中Akk菌相较于身材好的人来说含量则很低，两类人群差异巨大。32研究人员给比正常老鼠的脂肪多两至三倍的老鼠喂了一种被称为33TheAkkermansia-muciniphilaisagutmicrobiotasignatureinpsoriasis.LiRongTan.ExpDermatol.2017Nov11银屑病患者肠道内菌群与正常人间的差异预防银屑病？33TheAkkermansia-muciniphila34Ht:H.typhloniusAm:A.muciniphila肠道同时存在H.typhlonius和A.muciniphila的小鼠比只有H.typhlonius而没有A.muciniphila的小鼠肠道肿瘤的发生率低50%(11.7个VS23.4个)。AkkermansiamuciniphilaandHelicobactertyphloniusmodulateintestinaltumordevelopmentinmice.CeliaDingemanse,etal.Carcinogenesis,2015,Vol.36,No.11,1388139623.4个11.7个预防肿瘤？34Ht:H.typhlonius肠道同时存在H.t350.001%0.089%0.090%0.080%0.070%0.060%0.050%0.040%0.030%0.020%0.010%0.000%Cb-CTOb-PreA.muciniphila Abundance(percent of total sequences)ResponsesofGutMicrobiotaandGlucoseandLipidMetabolismtoPrebioticsinGeneticObeseandDiet-InducedLeptin-ResistantMice.AmandineEverard,etal.DIABETES,VOL.60,NOVEMBER20112775口服益生元显著增加小鼠肠道中的A.muciniphila数量35ResponsesofGutMicrobiota3636纳武单抗（Nivolumab，Opdivo）的免疫相关不良事件与疗效具有正相关KoichiSato,etal.,Correlationbetweenimmune-relatedadverseeventsandefficacyinnon-smallcelllungcancertreatedwithnivolumab，LungCancer115(2018)7174PD-1单抗的不良事件与疗效纳武单抗（Nivolumab，Opdivo）的免疫相关不良事37Thanks!Thanks!38