抗菌药物合理应用与管理课件

抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用一一.抗菌药物合理应用原则抗菌药物合理应用原则l对病原菌有效对病原菌有效(李斯特菌，奴卡氏菌等）李斯特菌，奴卡氏菌等）;l感染部位能达到有效浓度感染部位能达到有效浓度;l兼顾病人生理、病理、免疫状况；兼顾病人生理、病理、免疫状况；l药物经济学药物经济学二二.临床常见抗菌药物临床常见抗菌药物l l-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l l氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类l l大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类l l喹诺酮类药物喹诺酮类药物喹诺酮类药物喹诺酮类药物l l其它抗菌药物其它抗菌药物其它抗菌药物其它抗菌药物-内酰胺类（内酰胺类（-lactams-lactams）抗生）抗生素素l青霉素类青霉素类l头孢菌素类头孢菌素类l非典型非典型-内酰胺类内酰胺类 青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳氢霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类青霉素类青霉素类l青霉素青霉素G Gl半合成青霉素类半合成青霉素类l半合成耐酶青霉素半合成耐酶青霉素l半合成广谱青霉素半合成广谱青霉素l复合青霉素复合青霉素青霉素青霉素G G 主主要要使使用用在在链链球球菌菌、脑脑膜膜炎炎双双球球菌菌、螺螺旋旋体体、梭梭状状芽芽孢孢杆杆菌菌等等的的感感染染，葡葡萄萄球球菌菌及及许许多多革革兰兰阴阴性性菌菌如如大大肠肠杆杆菌菌等等大大多多耐耐药药（产产生生各各种种-内内酰胺酶灭活青霉素酰胺酶灭活青霉素G)半合成青霉素类半合成青霉素类 半半合合成成耐耐酶酶青青霉霉素素：主主要要使使用用于于产产青青霉霉素素酶酶的的葡葡萄萄球球菌菌感感染染，主主要要品品种种有有苯苯唑唑西西林林、氯氯唑唑西西林林、双双氯氯西西林林、氟氟氯氯西西林林，成成人人每每日日2-4g。甲甲氧氧西西林林主主要要用用于于实实验验室室检检测测耐耐甲甲氧氧西西林林金金葡葡菌菌（MRSA）半合成广谱青霉素：因对各种-内酰胺酶的稳定性差，临床使用逐渐减少阿莫西林：抗菌谱与氨苄西林相似，抗菌活性是氨苄西林的2倍，主要用于呼吸道、泌尿道及皮肤软组织感染。哌拉西林：对绿脓杆菌、肺炎克雷白菌等革兰阴性菌的抗菌活性相对较强，主要用于临床轻、中度感染，剂量8-16g/天。替替卡卡西西林林：对对绿绿脓脓杆杆菌菌作作用用较较好好，对对其其它它G-G-菌菌作作用强于阿莫西林。用强于阿莫西林。阿阿洛洛西西林林：对对G+G+，G-G-及及部部分分厌厌氧氧菌菌均均有有良良好好抗抗菌菌活活性性，尤尤其其对对绿绿脓脓杆杆菌菌有有明明显显疗疗效效，成成人人每每日日4-4-8g8g。美美洛洛西西林林：抗抗菌菌谱谱与与阿阿洛洛西西林林相相似似，对对绿绿脓脓杆杆菌菌抗抗菌菌活活性性较较强强，常常用用于于需需氧氧及及厌厌氧氧菌菌混混合合感感染染的的腹腔和妇科感染，成人每日腹腔和妇科感染，成人每日4-8g4-8g。复合青霉素复合青霉素l一种半合成广谱青霉素加上一种半合成一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素：克菌（阿莫西林耐酶青霉素：克菌（阿莫西林250mg+250mg+双双氯西林氯西林125mg125mg）l半合成广谱青霉素加上一种半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂抑制剂头孢菌素头孢菌素l一代头孢菌素：头孢唑啉，头孢拉啶l二代头孢菌素：头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯l三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢噻肟+舒巴坦l四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟一代头孢菌素一代头孢菌素l对对G+G+菌（除肠球菌、菌（除肠球菌、MRSAMRSA外）有良好作用，外）有良好作用，G-G-菌作用差菌作用差l对对-内酰胺酶稳定性差内酰胺酶稳定性差l半衰期短，不易透过血脑屏障半衰期短，不易透过血脑屏障l有一定肾毒性有一定肾毒性l常用品种：头孢唑啉，头孢拉啶常用品种：头孢唑啉，头孢拉啶二代头孢菌素二代头孢菌素l兼顾兼顾G+G+及及G-G-菌（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、菌（铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、枸橼酸杆菌、MRSAMRSA、肠球菌等无效）、肠球菌等无效）l-内酰胺酶稳定性增加内酰胺酶稳定性增加l血半衰期较短，无显著肾毒性血半衰期较短，无显著肾毒性l常用品种头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯常用品种头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯三代头孢菌素三代头孢菌素lG-菌作用强，G+作用大多较差l大多数-内酰胺酶高度稳定l胆汁，脑脊液中浓度高l基本无肾毒性l常用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦、头孢噻肟+舒巴坦四代头孢菌素四代头孢菌素l细胞膜的穿透性更强细胞膜的穿透性更强l-内酰胺酶稳定更强，亲和力低内酰胺酶稳定更强，亲和力低l对球菌作用增强对球菌作用增强l常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟其它其它-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l头霉素类：抗需氧菌作用与头孢菌素类似；对厌氧菌作用强；适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦l碳青霉烯类：抗菌谱最广，抗菌作用最强；对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差。常用品种：亚胺培能、美洛培能、帕尼培能（克蓓宁）。l单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单）l氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢（氟吗宁）-内酰胺类使用注意事项内酰胺类使用注意事项l半衰期短，大多半衰期为半衰期短，大多半衰期为0.50.52 2小时，需分次给药小时，需分次给药（头孢曲松为（头孢曲松为6 68 8小时）小时）l溶液易分解，现用现配。（青霉素在溶液中，很易溶液易分解，现用现配。（青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸形成青霉烯酸+体内蛋白、青霉噻唑蛋白体内蛋白、青霉噻唑蛋白 IgE IgE结合结合 过敏性休克）（过敏性休克）（0.1%0.1%肾上腺素肾上腺素0.5 0.5 1.0ml 1.0ml肌注）肌注）l存在交叉过敏存在交叉过敏氨基糖苷类氨基糖苷类l对对G-G-菌有强效菌有强效l对部分对部分G+G+菌（葡萄球菌）有效菌（葡萄球菌）有效l对厌氧菌无效对厌氧菌无效氨基糖苷类使用注意事项氨基糖苷类使用注意事项l l碱性条件下抗菌作用强碱性条件下抗菌作用强碱性条件下抗菌作用强碱性条件下抗菌作用强l l耳、肾毒性耳、肾毒性耳、肾毒性耳、肾毒性l l神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）神经肌肉接头阻滞（不能静脉推）大环内酯类大环内酯类l l对对对对G-G-G-G-、G+G+G+G+菌抗菌活性不强菌抗菌活性不强菌抗菌活性不强菌抗菌活性不强l l主要使用在主要使用在主要使用在主要使用在内酰胺抗生素无效的非典型病内酰胺抗生素无效的非典型病内酰胺抗生素无效的非典型病内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等原体：支原体，衣原体，军团菌等原体：支原体，衣原体，军团菌等原体：支原体，衣原体，军团菌等喹诺酮类药物喹诺酮类药物 是近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用是近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的于细菌的DNADNA旋转酶。对旋转酶。对G+G+，G-G-菌均有较强的菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺作用，对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星、加替沙星、氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星、加替沙星、莫西沙星等莫西沙星等其它抗菌药物其它抗菌药物l磷磷霉霉素素：是是化化学学合合成成的的广广谱谱抗抗生生素素、作作用用于于细细胞胞壁壁合合成成的的早早期期，分分子子量量180180，无无抗抗原原性性，很很少引起过敏。少引起过敏。l万万古古霉霉素素（去去甲甲万万古古霉霉素素）对对G+G+菌菌有有强强效效，对对G-G-菌菌无无效效。注注意意滴滴注注速速度度，滴滴速速过过快快可可引引起起红红人综合症。人综合症。l替替考考拉拉宁宁（他他格格适适）：新新的的糖糖肽肽类类抗抗生生素素，半半衰衰期期长长（27-37h27-37h），一一天天一一次次给给药药，仅仅用用于于G+G+菌感染。菌感染。其它抗菌药物其它抗菌药物l四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等四环素类：四环素、多西环素、米诺环素等l林可霉素类：林可霉素、克林霉素等林可霉素类：林可霉素、克林霉素等l多粘菌素类：多粘菌素多粘菌素类：多粘菌素B抗真菌药物抗真菌药物两性霉素两性霉素B Bl l两两两两性性性性霉霉霉霉素素素素B B B B是是是是目目目目前前前前临临临临床床床床上上上上抗抗抗抗真真真真菌菌菌菌谱谱谱谱最最最最广广广广的的的的抗抗抗抗真真真真菌菌菌菌药药药药物物物物，对对对对隐隐隐隐球球球球菌菌菌菌、念念念念珠珠珠珠菌菌菌菌、组组组组织织织织胞胞胞胞浆浆浆浆菌菌菌菌、毛毛毛毛霉菌均有较好抗菌活性，而部分曲菌耐药霉菌均有较好抗菌活性，而部分曲菌耐药霉菌均有较好抗菌活性，而部分曲菌耐药霉菌均有较好抗菌活性，而部分曲菌耐药主要药物学特点：主要药物学特点：l口口服服不不吸吸收收，组组织织浓浓度度不不高高，脑脑脊脊液液浓浓度度仅仅为为血浓度血浓度2-4%2-4%l蛋白结合率蛋白结合率91 91 95%95%lt1/2t1/2为为24h24hl主要经肾缓慢排出主要经肾缓慢排出毒性大毒性大l寒战、高热、头痛、恶心、呕吐寒战、高热、头痛、恶心、呕吐l肝、肾损害以肾为主肝、肾损害以肾为主l低钾，心律紊乱低钾，心律紊乱l血小板减少血小板减少给药方法给药方法l见光易分解见光易分解 避光避光l逐逐渐渐增增加加剂剂量量，开开始始1-5mg1-5mg或或0.020.020.1mg/kg0.1mg/kg，逐渐增至逐渐增至0.60.60.7mg/kg0.7mg/kgl鞘鞘内内注注射射，开开始始0.05 0.05 0.1mg/0.1mg/次次，逐逐渐渐增增至至0.5mg/0.5mg/次次，最最大不超过大不超过1mg/1mg/次次l给给药药先先用用注注射射用用水水；再再加加入入5%5%的的葡葡萄萄糖糖，不不用用盐盐水水，每每次次静静滴滴6h6h以上，静滴浓度不超过以上，静滴浓度不超过10mg/100ml10mg/100mll有时需加有时需加1-5mgDXM1-5mgDXM及及5%5%碳酸氢钠与碳酸氢钠与5ml5ml（PH4.2PH4.2）l鞘内注射浓度不超过鞘内注射浓度不超过25mg/100ml,25mg/100ml,并与并与DXMDXM一起缓慢注射一起缓慢注射l局局部部用用药药（超超声声雾雾化化等等）每每次次510mg510mg，用用蒸蒸馏馏水水，不不能能用用生理盐水生理盐水制霉菌素：制霉菌素：毒性大，口服不吸收，毒性大，口服不吸收，主要用于肠道、阴道主要用于肠道、阴道霉菌病霉菌病咪唑类咪唑类l咪康唑咪康唑l酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑 对大多数念珠菌、隐球菌有较对大多数念珠菌、隐球菌有较好疗效，对曲菌、毛霉菌大多好疗效，对曲菌、毛霉菌大多耐药耐药主要药代学特点主要药代学特点l口服吸收口服吸收90%90%以上以上l蛋白结合率蛋白结合率11%11%l脑脊液浓度为血浓度的脑脊液浓度为血浓度的60%60%l80%80%经肾排泄经肾排泄lt1/2 2737ht1/2 2737h给药方法给药方法l一一般般第第一一天天400mg400mg，以以后后每每天天200mg200mg，但但真真菌菌脑脑膜膜炎炎剂剂量量一一般般需需较较大大（400mg/400mg/天天可可持持续续给给药药2323周）周）伊曲康唑伊曲康唑 对对皮皮肤肤真真菌菌有有较较好好疗疗效效，对对念念珠珠菌菌、隐隐球球菌菌、组组织织胞胞浆浆菌菌及及部部分分曲曲菌菌有有较较好作用好作用主要药代学特点主要药代学特点l口服吸收好，皮肤、水泡液浓度高口服吸收好，皮肤、水泡液浓度高l脂溶性好，与食物同服增加吸收脂溶性好，与食物同服增加吸收l蛋白结合率蛋白结合率99%99%lt1/2 t1/2 1520h1520h，一一般般每每天天给给药药1212次次（200200400mg400mg）5-5-氟胞嘧啶氟胞嘧啶 对对念念珠珠菌菌、隐隐球球菌菌及及球球拟拟酵酵母母菌菌等等具具有有较较高抗菌活性，单用易产生耐药。高抗菌活性，单用易产生耐药。给药剂量给药剂量100150mg/kg，口服制剂，口服制剂 t1/2 36h，肾功能不全可延长，肾功能不全可延长t1/2 有骨髓抑制及致畸作用有骨髓抑制及致畸作用 口服生物利用度口服生物利用度80%。1045.62g im 血管外液血管外液1016.31g iv 肺组织肺组织127.31g iv 胆囊胆囊4118.91g iv2312-3g iv 脑脊液（非炎症）脑脊液（非炎症）722.62-3g iv1011.12g iv 脑脊液（炎症）脑脊液（炎症）54.82g iv 支气管分泌物支气管分泌物1831.12g iv52-71-2g im 骨骨133.91g iv 胆汁（胆囊）胆汁（胆囊）2228-321g iv 胆汁（胆总管）胆汁（胆总管）129.41g iv 腹水腹水264.42g iv 眼房水眼房水成年病人成年病人病人数病人数浓度浓度(mg/l or mg/kg)给药途径给药途径组织及体液组织及体液924.41g iv 淋巴液淋巴液1037.31g iv 中耳液中耳液6120002g iv62100500mg im 尿液尿液1325.62g iv 滑膜液滑膜液226.62g iv 皮肤皮肤359.42g iv 骨骼肌骨骼肌848.62g iv 腹膜液腹膜液3512.72g iv 心肌心肌719.71g iv 水疱液水疱液3118.72g iv 子宫肌层子宫肌层303.340-115mg/kg iv 痰痰2410.12g iv 前列腺前列腺516.72g iv 胸腔渗出液胸腔渗出液2848.31-2g iv 腹膜液腹膜液病人数病人数浓度浓度(mg/l or mg/kg)给药途径给药途径组织及体液组织及体液时间 浓 度静态的方法用于评价抗生素的体内活性并非完全适当V 药代学药代学 药效学药效学妊娠期抗菌药物的应用妊娠期抗菌药物的应用 药代动力学改药代动力学改变：变：l吸收：胃排空减慢，吸收减少，达峰延迟，生吸收：胃排空减慢，吸收减少，达峰延迟，生物利用度不变，吸收过程影响不大物利用度不变，吸收过程影响不大-常规剂量常规剂量l分布：妊娠期血容量增多，血浆蛋白量减少，分布：妊娠期血容量增多，血浆蛋白量减少，血药浓度较正常为低血药浓度较正常为低-剂量可适当大一点剂量可适当大一点l排泄：血流增速，经肾脏清除加快排泄：血流增速，经肾脏清除加快-略高于一般略高于一般剂量剂量l代谢：肝脏负荷增加，易发生肝损，四环素、代谢：肝脏负荷增加，易发生肝损，四环素、红霉素酯化物应避免使用红霉素酯化物应避免使用抗菌药物对胎儿的影响：抗菌药物对胎儿的影响：l禁用有致畸及明显毒性药物：四环素类（骨骼禁用有致畸及明显毒性药物：四环素类（骨骼影响）、磺胺药（新生儿黄疸）、氯霉素（再影响）、磺胺药（新生儿黄疸）、氯霉素（再障）、甲硝唑和利福平（早期禁用）障）、甲硝唑和利福平（早期禁用）l避免使用对母体和胎儿有一定毒性的药物：氨避免使用对母体和胎儿有一定毒性的药物：氨基糖苷类、万古霉素、喹诺酮类药物等基糖苷类、万古霉素、喹诺酮类药物等l较安全的药物：较安全的药物：-内酰胺类、大环内酯类（酯内酰胺类、大环内酯类（酯化物例外）、磷霉素化物例外）、磷霉素哺乳期抗菌药物的使用：哺乳期抗菌药物的使用：分泌至乳腺的量；自分泌至乳腺的量；自乳腺吸收的量乳腺吸收的量l磺胺药、异烟肼分泌至乳液中的量较多，与母磺胺药、异烟肼分泌至乳液中的量较多，与母体血药浓度相当体血药浓度相当l氯霉素、红霉素、四环素分泌至乳液中的量是氯霉素、红霉素、四环素分泌至乳液中的量是母体血药浓度的一半母体血药浓度的一半l-内酰胺类抗生素在乳液中的分泌量较少内酰胺类抗生素在乳液中的分泌量较少三三.抗菌药物的耐药机理抗菌药物的耐药机理l产生灭活酶产生灭活酶l靶位改变靶位改变l摄入减少摄入减少l主动外运主动外运l细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性(一一)产生灭活酶产生灭活酶l-内酰胺酶l氨基糖甙类钝化酶:l 包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶l氯霉素乙酰转移酶l其它：磷霉素l 红霉素l 林可霉素、克林霉素l -内酰胺酶分类(二二)靶位改变靶位改变（三）摄入减少 主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（Porin）的组成或数量的减少有关。（四）主动外运 有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。（五）细菌对抗菌药物产生耐受性：所谓耐受性（Tolerance）指的是在低浓度即可抑制细菌生长，但需极高浓度才能将细菌杀灭。体外表现是MIC和MBC的分离现象。各类抗菌药物主要耐药机制各类抗菌药物主要耐药机制三三.常见细菌的耐药常见细菌的耐药及抗菌药物选择及抗菌药物选择（一）耐青霉素肺炎球菌（一）耐青霉素肺炎球菌1.NCCLs诊断标准诊断标准青霉素青霉素MIC测定测定(试管稀释法、试管稀释法、E-test)susceptible intermediate Resistant 0.06mg/L 0.12-1mg/L 2mg/L苯唑西林纸片法苯唑西林纸片法抑菌圈直径抑菌圈直径 20mm为敏感；为敏感；抑菌圈直径抑菌圈直径19mm中间或耐药，不能区分。中间或耐药，不能区分。2.流行状况：流行状况：1977，南非首先报道耐青霉素肺炎球菌的感染。，南非首先报道耐青霉素肺炎球菌的感染。西班牙西班牙40%，匈牙利，匈牙利58%，爱尔兰，爱尔兰1988年为年为1%到到1995年年10.6%，英国部分地区从，英国部分地区从1987年的年的3%增增至至1991年的年的21%，美国由，美国由80年代的年代的5%增至增至1991-1992年的年的20%，韩国，韩国50-70%。儿童或老年人的死亡率，菌血症为儿童或老年人的死亡率，菌血症为40%，脑膜炎为，脑膜炎为60%。（一）耐青霉素肺炎球菌（一）耐青霉素肺炎球菌3.耐药机理耐药机理肺炎球菌耐青霉素的机制不是由于肺炎球菌耐青霉素的机制不是由于-内酰胺酶的内酰胺酶的产生造成，而主要由于产生造成，而主要由于PBPs的改变。的改变。正常肺炎球菌有正常肺炎球菌有6种种PBPs（PBP1a,1b,2a,2b,2x,3),其中其中2b,2x是是细菌生存所必须的，其耐药菌株的细菌生存所必须的，其耐药菌株的PBP2x增多增多及染色体基因变异。及染色体基因变异。（一）耐青霉素肺炎球菌（一）耐青霉素肺炎球菌4.耐药状况耐药状况低度耐药的对红霉素、氯霉素及低度耐药的对红霉素、氯霉素及SMZco敏感。敏感。高度耐药的对红霉素、氯霉素及高度耐药的对红霉素、氯霉素及SMZco耐药。耐药。（一）耐青霉素肺炎球菌（一）耐青霉素肺炎球菌5.治疗治疗 肺炎球菌主要引起呼吸系统感染，中耳炎、肺炎球菌主要引起呼吸系统感染，中耳炎、副鼻窦感染及脑膜炎。副鼻窦感染及脑膜炎。（一）耐青霉素肺炎球菌（一）耐青霉素肺炎球菌(二二)耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus,MRS)1.MRS诊断标准：诊断标准：NCCLS诊断标准：诊断标准：苯唑西林苯唑西林MIC4mg/L或甲氧西林或甲氧西林16mg/L（培养基加（培养基加2-4%NaCl,pH7.0,30C孵育孵育24-48小时）。小时）。现强调从现强调从MecA基因存在与否进行诊断，因为有许基因存在与否进行诊断，因为有许多耐药相关基因及调节基因，耐药性表达受多因多耐药相关基因及调节基因，耐药性表达受多因素影响。素影响。lMRS已成世界性流行，与爱滋病、病毒性肝炎已成世界性流行，与爱滋病、病毒性肝炎同称为当今世界三大感染性疾病之一，已成为同称为当今世界三大感染性疾病之一，已成为院内感染的重要菌株，各地报道不一，大多在院内感染的重要菌株，各地报道不一，大多在30-50%，有的高达，有的高达80-90%。l近年来由于创伤性检查，人工器官的发展，近年来由于创伤性检查，人工器官的发展，MRCNS的感染已趋重要地位。的感染已趋重要地位。(二二)MRS3.耐药机理：耐药机理：MecA基因编码与基因编码与-内酰胺抗生素低亲和力的内酰胺抗生素低亲和力的PBP2a,PBP2a又能替代其它正常又能替代其它正常PBPs的功能。的功能。另外，尚有耐药相关基因另外，尚有耐药相关基因femA、femB、femC、femD，还有耐药调节基因，还有耐药调节基因MecI-MecRI.(二二)MRS4.葡萄球菌的治疗：葡萄球菌的治疗：感染人体致病的葡萄球菌有十多种，最多见的是感染人体致病的葡萄球菌有十多种，最多见的是金葡菌和表皮葡萄球菌。金葡菌和表皮葡萄球菌。从临床治疗来讲需区分：从临床治疗来讲需区分：(二二)MRS葡萄球菌感染治疗葡萄球菌-内酰胺酶（-）-内酰胺酶（+）首选青霉素首选青霉素G（仅（仅5%左右的菌株）左右的菌株）耐酶青霉素耐酶青霉素mecA基因：基因：复合青霉素复合青霉素 （-）一代头孢一代头孢 二代头孢二代头孢 万古霉素、替考拉宁万古霉素、替考拉宁 去甲万古霉素去甲万古霉素 利福平、磷霉素利福平、磷霉素 mecA基因：基因：氧氟沙星、环丙沙星氧氟沙星、环丙沙星 （+）阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星 SMZco、米诺环素等、米诺环素等 首选首选首选首选次选次选(三三)耐药性肠球菌耐药性肠球菌1.主要包括：主要包括：粪肠球菌粪肠球菌屎肠球菌屎肠球菌鸟肠球菌鸟肠球菌黄色肠球菌黄色肠球菌恶臭肠球菌恶臭肠球菌坚韧肠球菌坚韧肠球菌孟德肠球菌孟德肠球菌鸡肠球菌鸡肠球菌肠肠球菌肠肠球菌2.肠球菌耐药性：肠球菌耐药性：耐受性：主要是由于特殊耐受性：主要是由于特殊PBP5的产生的产生MBC/MIC32；-内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷类；氨基糖苷类；固有及获得性耐药，主要是对氨基糖苷类耐药。固有及获得性耐药，主要是对氨基糖苷类耐药。中度耐药：中度耐药：MIC62-500mg/L,细胞壁通透性下降，细胞壁通透性下降，-内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷类；氨基糖苷类；高度耐药：高度耐药：MIC1000mg/L，ApH(2)-AAC(6)氨基糖苷类钝化酶，万古霉素。氨基糖苷类钝化酶，万古霉素。(三三)耐药性肠球菌耐药性肠球菌3.耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌 万古霉素抑制细菌的粘肽多聚酶，使转糖基万古霉素抑制细菌的粘肽多聚酶，使转糖基作用不能进行，同时抑制转肽作用，使粘肽不能作用不能进行，同时抑制转肽作用，使粘肽不能合成细菌死亡。耐药株是由于粘肽结构中的合成细菌死亡。耐药株是由于粘肽结构中的D-丙丙氨酰氨酰-D-丙氨酸被丙氨酸被D-丙氨酰丙氨酰-D-乳酸取代。耐药率乳酸取代。耐药率5-10%。(三三)耐药性肠球菌耐药性肠球菌耐药方式有三种：耐药方式有三种：由由VanA基因编码，对万古、壁霉素（替考拉宁）基因编码，对万古、壁霉素（替考拉宁）均高度耐药；均高度耐药；由由VanB基因编码，对万古呈不同程度耐药，对基因编码，对万古呈不同程度耐药，对壁霉素（替考拉宁）敏感，不能诱导壁霉素（替考拉宁）敏感，不能诱导VanB蛋蛋白及必需蛋白酶的合成。白及必需蛋白酶的合成。由由VanC基因编码，仅存在于少数极少见的肠球基因编码，仅存在于少数极少见的肠球菌菌种中，无临床意义。菌菌种中，无临床意义。(三三)耐药性肠球菌耐药性肠球菌 链阳霉素（链阳霉素（Streptegramin)：由：由A、B两组分两组分组成，组成，A组分使组分使P位的肽酰基转移酶灭活，位的肽酰基转移酶灭活，B组分使组分使A位的氨基酰位的氨基酰tRNA与与P位肽酰位肽酰tRNA错位，肽链不错位，肽链不能形成，认为对能形成，认为对MRS及耐万古的肠球菌有效。及耐万古的肠球菌有效。利耐唑胺（利耐唑胺（LINEZOID）。）。(三三)耐药性肠球菌耐药性肠球菌（四）绿脓杆菌（四）绿脓杆菌l膜通透性低、生物被膜、产生各种灭活酶及主膜通透性低、生物被膜、产生各种灭活酶及主动外排系统对许多抗菌药物天然耐药。动外排系统对许多抗菌药物天然耐药。l可单用或联合应用下述药物：可单用或联合应用下述药物：l 哌拉西林、特美汀、他唑西林、头孢哌哌拉西林、特美汀、他唑西林、头孢哌酮、舒普深、头孢他啶、氨曲能、泰能、环丙酮、舒普深、头孢他啶、氨曲能、泰能、环丙沙星、氧氟沙星、奈替米星、阿米卡星、妥布沙星、氧氟沙星、奈替米星、阿米卡星、妥布霉素霉素（五）大肠杆菌和肺炎克雷伯菌（五）大肠杆菌和肺炎克雷伯菌几乎几乎100%产生产生-内酰胺酶：内酰胺酶：产青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，需用复合青产青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，需用复合青霉素等。霉素等。头孢菌素酶：主要分解一、二代头孢，复合制剂不能头孢菌素酶：主要分解一、二代头孢，复合制剂不能逆转，低产量三代头孢、头霉素敏感。逆转，低产量三代头孢、头霉素敏感。广谱酶（广谱酶（TEM-1,2,SHV-1)：分解青霉素类，一、二：分解青霉素类，一、二代头孢，能被酶抑制剂逆转。代头孢，能被酶抑制剂逆转。ESBLs(超广谱酶）：能分解三代头孢及氨曲能。主超广谱酶）：能分解三代头孢及氨曲能。主要出现在院内感染菌株。要出现在院内感染菌株。喹诺酮交叉耐药：以其中一种作为指示剂。喹诺酮交叉耐药：以其中一种作为指示剂。泰泰 头他头他 舒舒 凯凯 罗罗 马马 特特 特特 安安 普普 福福 氏氏 斯斯 治治 美美 美美 庆庆 丁丁 环环能能 孢啶孢啶 深深 隆隆 芬芬 平平 星星 汀汀 汀汀 大大 卡卡 丙丙大肠杆菌及肺炎克雷伯氏菌大肠杆菌及肺炎克雷伯氏菌泰泰 头他头他 舒舒 凯凯 罗罗 马马 特特 特特 安安 普普 福福 氏氏 斯斯 治治 美美 美美 庆庆 丁丁 环环能能 孢啶孢啶 深深 隆隆 芬芬 平平 星星 汀汀 汀汀 大大 卡卡 丙丙大肠杆菌及肺炎克雷伯氏菌大肠杆菌及肺炎克雷伯氏菌大肠杆菌及肺炎克雷伯氏菌大肠杆菌及肺炎克雷伯氏菌ESBL发生率发生率浙江省大肠杆菌及肺炎克雷伯氏菌浙江省大肠杆菌及肺炎克雷伯氏菌ESBL发生率发生率ESBL菌株感染的治疗：菌株感染的治疗：氧亚氨基氧亚氨基-内酰胺抗生素内酰胺抗生素不适用不适用ESBL对不同氧亚氨基对不同氧亚氨基-内酰胺抗生素的内酰胺抗生素的分解能力不一致，有些产分解能力不一致，有些产ESBL菌株体外试验中菌株体外试验中对某些头孢菌素或氨曲能并不表现耐药，但用于对某些头孢菌素或氨曲能并不表现耐药，但用于临床治疗效果很差。因此，即使体外敏感，氧亚临床治疗效果很差。因此，即使体外敏感，氧亚氨基氨基-内酰胺抗生素也不适用。内酰胺抗生素也不适用。ESBL菌株感染的治疗：菌株感染的治疗：氧亚氨基氧亚氨基-内酰胺抗生素内酰胺抗生素不适用不适用ESBL菌株感染治疗药物菌株感染治疗药物1.碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切；碳青霉烯类（泰能等）：最适宜，疗效最确切；2.复合三代头孢菌素（舒普深等）：应用时剂量应复合三代头孢菌素（舒普深等）：应用时剂量应适当加大，但有少部分病例无效；适当加大，但有少部分病例无效；3.头霉素也可应用，但有头霉素也可应用，但有30%的菌株无效；的菌株无效；4.环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。（六）志贺菌属（六）志贺菌属l 对复方对复方SMZ、氯霉素、氨苄西林耐药率、氯霉素、氨苄西林耐药率50%以上，以上，庆大霉素耐药率达庆大霉素耐药率达30%，阿米卡星耐药率不到，阿米卡星耐药率不到15%，氟喹诺酮耐药上升迅速，近几年达，氟喹诺酮耐药上升迅速，近几年达30%以上。以上。l对复合青霉素、二、三代头孢及氨基甙的阿米卡星、对复合青霉素、二、三代头孢及氨基甙的阿米卡星、奈替米星敏感率高。奈替米星敏感率高。(七七)沙门菌属沙门菌属l对氟喹诺酮敏感性下降，但耐药不到对氟喹诺酮敏感性下降，但耐药不到5%，氯霉，氯霉素、复方素、复方SMZ、氨苄西林敏感性恢复，耐药率不、氨苄西林敏感性恢复，耐药率不到到10%，氨基甙类阿米卡星、奈替米星及三代头，氨基甙类阿米卡星、奈替米星及三代头孢菌素几乎孢菌素几乎100%仍敏感。仍敏感。l治疗：首选氟喹诺酮类。治疗：首选氟喹诺酮类。l斯洛伐克斯洛伐克1998年发现了产年发现了产ESBLs的沙门氏菌。的沙门氏菌。（八）嗜麦芽窄食单孢菌（八）嗜麦芽窄食单孢菌 对泰能天然耐药，可供选择的有：对泰能天然耐药，可供选择的有：SMZco、阿米卡星、特美汀、环丙沙星。、阿米卡星、特美汀、环丙沙星。（九）不动杆菌（九）不动杆菌l对一、二代头孢，半合成广谱青霉素、庆大霉对一、二代头孢，半合成广谱青霉素、庆大霉素耐药率可达素耐药率可达70-80%，对三代头孢菌素耐药，对三代头孢菌素耐药率可达率可达50%，但这是条件致病菌，一般出现于，但这是条件致病菌，一般出现于院内感染。院内感染。l治疗上至少要三代及复合三代头孢，但以泰能、治疗上至少要三代及复合三代头孢，但以泰能、阿米卡星、环丙沙星敏感率较高。阿米卡星、环丙沙星敏感率较高。泰泰 头他头他 舒舒 凯凯 罗罗 马马 特特 特特 安安 普普 福福 氏氏 斯斯 治治 美美 美美 庆庆 丁丁 环环能能 孢啶孢啶 深深 隆隆 芬芬 平平 星星 汀汀 汀汀 大大 卡卡 丙丙鲍曼氏不动杆菌鲍曼氏不动杆菌泰泰 头他头他 舒舒 凯凯 罗罗 马马 特特 特特 安安 普普 福福 氏氏 斯斯 治治 美美 美美 庆庆 丁丁 环环能能 孢啶孢啶 深深 隆隆 芬芬 平平 星星 汀汀 汀汀 大大 卡卡 丙丙鲍曼氏不动杆菌鲍曼氏不动杆菌（十）肠杆菌属细菌（十）肠杆菌属细菌l主要包括阴沟、聚团、产气肠杆菌等菌种。主要包括阴沟、聚团、产气肠杆菌等菌种。l重要耐药重要耐药G-菌产菌产I型型-内酰胺酶（诱导酶）：内酰胺酶（诱导酶）：l 100%绿脓杆菌绿脓杆菌l 100%吲哚（吲哚（+）变形杆菌）变形杆菌l 80%肠杆菌属肠杆菌属l 80%枸橼酸菌属枸橼酸菌属l 80%沙雷菌属沙雷菌属（十一）肠杆菌属及其它肠杆菌科细菌（十一）肠杆菌属及其它肠杆菌科细菌l对氨苄西林耐药率为对氨苄西林耐药率为55-94%，氨苄西林，氨苄西林+舒巴舒巴坦为坦为12。6-73%，肠杆菌科细菌对头孢唑林为，肠杆菌科细菌对头孢唑林为36-48%，但摩根菌属、枸橼酸杆菌属、普通，但摩根菌属、枸橼酸杆菌属、普通变形杆菌耐药率高达变形杆菌耐药率高达80-100%，对头孢呋辛耐，对头孢呋辛耐药率药率30-50%，肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸，肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属几乎杆菌属几乎100%耐药。耐药。l治疗上选头孢吡肟、碳青霉烯类（泰能）、氟治疗上选头孢吡肟、碳青霉烯类（泰能）、氟喹诺酮类等。喹诺酮类等。泰泰 头他头他 舒舒 凯凯 罗罗 马马 特特 特特 安安 普普 福福 氏氏 斯斯 治治 美美 美美 庆庆 丁丁 环环能能 孢啶孢啶 深深 隆隆 芬芬 平平 星星 汀汀 汀汀 大大 卡卡 丙丙可产诱导酶的肠杆菌科可产诱导酶的肠杆菌科泰泰 头他头他 舒舒 凯凯 罗罗 马马 特特 特特 安安 普普 福福 氏氏 斯斯 治治 美美 美美 庆庆 丁丁 环环能能 孢啶孢啶 深深 隆隆 芬芬 平平 星星 汀汀 汀汀 大大 卡卡 丙丙可产诱导酶的肠杆菌科可产诱导酶的肠杆菌科泰泰 头他头他 舒舒 凯凯 罗罗 马马 特特 特特 安安 普普 福福 氏氏 斯斯 治治 美美 美美 庆庆 丁丁 环环能能 孢啶孢啶 深深 隆隆 芬芬 平平 星星 汀汀 汀汀 大大 卡卡 丙丙阴沟杆菌阴沟杆菌泰泰 头他头他 舒舒 凯凯 罗罗 马马 特特 特特 安安 普普 福福 氏氏 斯斯 治治 美美 美美 庆庆 丁丁 环环能能 孢啶孢啶 深深 隆隆 芬芬 平平 星星 汀汀 汀汀 大大 卡卡 丙丙阴沟杆菌阴沟杆菌（十二）流感嗜血杆菌（十二）流感嗜血杆菌 1974年首次发现带有年首次发现带有TEM-1型质粒（即产型质粒（即产广谱广谱-内酰胺酶）的流感嗜血杆菌，造成氨苄内酰胺酶）的流感嗜血杆菌，造成氨苄西林治疗的失败，但这些产酶株对复合青霉素、西林治疗的失败，但这些产酶株对复合青霉素、头孢克罗、头孢呋辛等基本敏感。头孢克罗、头孢呋辛等基本敏感。中国重症监护病房革兰阴性中国重症监护病房革兰阴性菌耐药性连续菌耐药性连续7年监测研究年监测研究19942001年主要抗菌药物对革兰阴性菌敏感率变化趋势敏感率2001年抗G-菌药物敏感率研究敏感率7年间最常见的革兰氏阴性菌（株数）铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞嗜麦芽窄食单胞菌菌变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属其它假单胞菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属时间：1994年2001年医院：414家菌株：5541949株2001年G-大肠埃希菌耐药情况0.80.811.111.133.333.339.239.218.318.311.411.417.217.212.512.573.973.93.13.19.29.23.93.96.96.95.65.69.79.71.71.71.11.10 010102020303040405050606070708080亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松头孢匹肟头孢匹肟哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦阿米卡星阿米卡星环丙沙星环丙沙星耐药率耐药率中介率中介率中介加耐药率G-中大肠埃希菌经年耐药率变化耐药率2001年肺炎克雷伯菌耐药情况0 010.510.525.425.429.329.310.210.211.711.713.713.715.615.622.322.33.93.98.28.23.53.53.93.94.74.79.49.42.72.72.32.30510152025303540亚胺培南亚胺培南头孢他啶头孢他啶头孢噻肟头孢噻肟头孢曲松头孢曲松头孢匹肟头孢匹肟哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦三唑巴坦头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦阿米卡星阿米卡星环丙沙星环丙沙星耐药耐药中介中介耐药加中介率肺炎克雷伯菌经年耐药率变化耐药率32个医院 1994-2001年大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生ESBLs百分率101 66 319 263 260 229 356 270300 150 158 164 数字为株数%年ESBL菌株感染治疗药物l碳青霉烯类（亚胺培南等）：最适宜，疗效最确切；l复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑西林）：应用时剂量应适当加大，但有少部分病例无效，重症病人一般较少选用。l头霉素也可应用，但有50%的菌株无效；l环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择。2001年阴沟肠杆菌耐药情况耐药加中介率阴沟肠杆菌经年耐药率变化耐药率抗生素选择l首选碳青霉烯类、四代头孢菌素（如头孢吡肟、头孢匹罗）、或替莫西林等l除了产诱导型AmpC酶菌株引起的尿路感染外，广谱头孢菌素不推荐使用于产诱导酶菌株引起的其它感染l喹诺酮类药物对产头孢菌素酶菌株的耐药状况各地报道不一，需根据当地耐药情况进行选择2001年弗劳地枸橼酸杆菌耐药率耐药加中介率弗劳地枸橼酸杆菌经年耐药率变化耐药率肠 杆 菌 科 的 耐 药 性 主主 要要 菌菌 主主 要要 酶酶 类类 次次 主主 要要 酶酶肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌.大肠杆菌大肠杆菌ESBLs Bush I 型型 酶酶肠杆菌属肠杆菌属.枸枸 橼橼 酸酸 杆杆 菌菌Bush I 型酶型酶 ESBLs 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌46.90%46.90%不动杆菌属不动杆菌属31.00%31.00%嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌9.20%9.20%黄杆菌属黄杆菌属1.70%1.70%洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌1.50%1.50%产碱杆菌属产碱杆菌属1.70%1.70%非发酵糖G-致病菌7年抗菌素对非发酵糖细菌的敏感率敏感率2001年常用抗菌素对铜绿假单胞菌活性中介加耐药率对铜绿假单胞菌建议治疗方案联合用药亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至亚胺培南与阿米卡星联用，耐药率降至7亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至亚胺培南与环丙沙星联用，耐药率降至1019942001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁 中华医学杂志中华医学杂志 2003，83，5；385340常用抗菌素对不动杆菌属敏感性比较敏感菌的比例%1994-2001间411株嗜麦芽窄食单胞菌的总耐药趋势血液中常见G-致病菌泌尿系常见G-致病菌六六.中枢神经系统感染中的抗菌中枢神经系统感染中的抗菌药物选择药物选择1.病原菌病原菌 根据病人的年龄及入侵途径进行根据病人的年龄及入侵途径进行推测。推测。l选用杀菌药;l易透过血脑屏障;l鞘内给药;l疗程:l 流脑5-7天;肺炎球菌脑膜炎14天左右;G-杆菌脑膜炎不少于4周;结脑1.5-2年;隐脑用两性霉素的总剂量为2-4g,疗程至少3个月。l 目前主张G-杆菌脑膜炎治疗开始的前三天加用DXM。2.抗菌药物的选择抗菌药物在血脑屏障的通透性抗菌药物在血脑屏障的通透性 谢谢！谢谢！