临床试验设计ppt课件

流行病学流行病学实验研究研究1精选课件流行病学实验研究1精选课件流行病学流行病学实验研究概述研究概述n定定 义义：流流 行行 病病 学学 实实 验验（epidemiological epidemiological experimentexperiment）研研 究究，也也 即即 实实 验验 流流 行行 病病 学学(experimental(experimental epidemiology)epidemiology)，是是将将满满足足实实验验目目的的的的人人群群随随机机地地分分为为实实验验组组和和对对照照组组（或或不不同同水水平平试试验验组组），由由研研究究者者有有控控制制地地给给予予实实验验组组人人群群实实验验措措施施或或称称干干预预措措施施，随随访访并并比比较较两两组组（或或多多组组）人人群群的的疾疾病病或或健健康康结结局局，从从而而判断判断该该措施是否有效及效果大小。措施是否有效及效果大小。2精选课件流行病学实验研究概述定义：流行病学实验（epidemiolo特征特征 1.1.前瞻性前瞻性2.2.有明确的由研究者所控制的干有明确的由研究者所控制的干预预措施措施 3.3.随机随机分配分配4.4.对对照照5.5.实验实验而非而非观观察察3精选课件特征 1.前瞻性3精选课件流行病学流行病学实验研究的主要研究的主要类型型 .现场试验 现场试验(field trial)field trial)是以是以尚未患所研尚未患所研究疾病究疾病但是将来可能患病的个体作但是将来可能患病的个体作为研研究究对象，随机地将研究象，随机地将研究对象分象分为实验组和和对照照组，实验组给予某种干予某种干预措施，措施，对照照组不不给予干予干预措施或措施或给予安慰予安慰剂（图1 1）。）。4精选课件流行病学实验研究的主要类型 .现场试验 4精选课随机化分组实验组对照组研究对象(未患病者)发病发病不发病不发病图1 现场试验示意图5精选课件随机化分组实验组对照组研究对象发病发病不发病不发病图1 现场.社社 区区 干干 预预 实实 验验(community(community intervention intervention trial)trial)，也也 叫叫 社社 区区 干干 预预 项项 目目（community community intervention intervention programprogram，CIPCIP）或或 者者 社社 区区 实实 验验(community(community trial)trial)，其其研研究究对对象象基基本本单单位位是是社社区区人人群群而而不不是是个个体体。有有些些实验研研究究不不适适合合以以个个体体为单位位来来进行行，而而更更适适合合于于以以社社区区或或某某一一地地理理区区域域为单位位来来划划分分实验组和和对照照组，如如食食盐加加碘碘预防地方性甲状腺防地方性甲状腺肿、自来水加氟、自来水加氟预防防龋齿等。等。6精选课件.社区干预实验(community interventin.临床床试验(clinical trial)clinical trial)研究研究对象象基本基本单位是病人个体。位是病人个体。在在药物的物的III-IVIII-IV期期临床床试验效果效果评价中，通常，研究者将研究价中，通常，研究者将研究对象随机分象随机分为实验组和和对照照组，给予予实验组某种干某种干预措施（新措施（新药或或新新疗法），法），给予予对照照组安慰安慰剂或或现有的或有的或传统的的治治疗方法，然后通方法，然后通过一系列一系列临床、床、实验室或物理室或物理检查指指标，随，随访观察并比察并比较两两组相相应的疾病或健的疾病或健康状康状态差异，从而差异，从而评价干价干预措施的效果措施的效果 7精选课件.临床试验(clinical trial)研究对象基本单.类试验(quasi-trial)又称半又称半试验(semi-trial)：n一个完全的流行病学一个完全的流行病学实验必必须具具备前瞻性、前瞻性、合理合理设置置对照、干照、干预措施和随机化分措施和随机化分组四四个基本特征，如果一个基本特征，如果一项实验研究缺少一个研究缺少一个或几个基本特征，或几个基本特征，这种种实验研究叫研究叫类试验。根据是否根据是否设立立对照照组可将可将类试验分分为两两类：8精选课件.类试验(quasi-trial)又称半试验(semi-临床床试验随机化分组实验组对照组研究对象（病人）有效应有效应无效应无效应图2 临床试验示意图9精选课件临床试验随机化分组实验组对照组研究对象有效应有效应无效应无n临床床试验常用于常用于评价某种价某种药物或治物或治疗方法方法的效果，有的效果，有时也用于也用于评价新的价新的诊断方法断方法发现病人的能力。病人的能力。n通常，通常，临床床试验的干的干预措施不属于一措施不属于一级预防，因防，因为它的目的不是防止疾病的它的目的不是防止疾病的发生，生，而是改善或提高疾病的而是改善或提高疾病的诊断和治断和治疗效果。效果。10精选课件临床试验常用于评价某种药物或治疗方法的效果，有时也用于评价新临临床床试验试验的主要的主要类类型型 n随机随机对对照照试验试验（randomized controlled randomized controlled trialtrial，RCTRCT）是）是临临床床试验试验中中应应用最广的一用最广的一种。将种。将对对象随机分象随机分为试验组为试验组和和对对照照组组，或，或多种比多种比较组较组，分，分别别接受接受试验试验措施和措施和对对照措照措施。施。对对照照组组是是产产生生试验组对试验组对象的象的总总体人群体人群的一个随机的一个随机样样本，代表性本，代表性较较好。但是，在好。但是，在实际实际的工作中完全随机往往的工作中完全随机往往难难以以实现实现。11精选课件临床试验的主要类型 随机对照试验（randomized co临临床床试验试验的主要的主要类类型型n非随机同期非随机同期对对照照试验试验是指是指对对照照组组与与试验组试验组的的对对象同象同时进时进入研究，但是研究入研究，但是研究对对象象进进入哪一入哪一组组并非随机分配。并非随机分配。这样这样的方法的方法简简便易行，易便易行，易为为研究研究对对象和象和观观察者所接受，有察者所接受，有时时是出于是出于满满足足伦伦理学要求，但是理学要求，但是这样这样的研究的研究设计试验组设计试验组和和对对照照组对组对象的均衡性往往象的均衡性往往较较差，差，较较易影响易影响临临床床试验试验的的结论结论。12精选课件临床试验的主要类型非随机同期对照试验是指对照组与试验组的对象临临床床试验试验的主要的主要类类型型n交叉交叉设计试验设计试验即在即在试验过试验过程中将研究程中将研究对对象随象随机分机分为为两两组组，在第一，在第一阶阶段，一段，一组组人群人群给给予治予治疗疗措施，另一措施，另一组则为对组则为对照照组组，治，治疗疗措施措施结结束束后，两后，两组对换进组对换进行第二行第二阶阶段段试验试验。n此此类设计类设计仍需要在两仍需要在两阶阶段段试验试验中中设设立一定立一定时时间长间长度的洗脱期度的洗脱期 n主要用于主要用于评评价慢性易复价慢性易复发发疾病，如哮喘。疾病，如哮喘。13精选课件临床试验的主要类型交叉设计试验即在试验过程中将研究对象随机分临临床床试验设计试验设计步步骤骤及其基本原及其基本原则则 n在开始在开始实实施一施一项临项临床床试验试验前，前，应该应该制定周密制定周密合理的合理的试验试验方案，其内容方案，其内容应应包括包括试验试验背景、背景、试验试验方案、方案、组织组织和和实实施程序、施程序、结结果果评评价指价指标标和方法等。一般在和方法等。一般在临临床床试验试验开始后，没有特开始后，没有特殊情况不能殊情况不能对试验对试验方案做任何改方案做任何改动动，尤其是，尤其是在新在新药药的的临临床床试验试验中。中。14精选课件临床试验设计步骤及其基本原则 在开始实施一项临床试验前，应该基本原基本原则则 n随机随机n对对照照n盲法盲法以上是临床试验的三个基本原则，在下面的临床试验设计中将分别对这些原则进行具体阐述。15精选课件基本原则 随机15精选课件临临床床试验设计试验设计 1.1.明确研究目的明确研究目的 研究要解决什么研究要解决什么问题问题？是考核新的？是考核新的诊诊断、断、治治疗疗方法方法还还是是评评价一种或几种新价一种或几种新药药？通常一次通常一次临临床床试验试验只解决一个只解决一个问题问题。16精选课件临床试验设计 1.明确研究目的 16精选课件临临床床试验设计试验设计 2.2.确定研究确定研究对对象象 选择选择合适的研究合适的研究对对象，包括象，包括试验组试验组和和对对照照组组。选择选择研究研究对对象象应应制制订严订严格的格的纳纳入和排入和排除除标标准准，这这些些标标准准应应以以书书面形式明确面形式明确规规定，并定，并严严格格执执行。行。17精选课件临床试验设计 2.确定研究对象 17精选课件临临床床试验设计试验设计 一般一般选择选择研究研究对对象需要遵循以下原象需要遵循以下原则则：n选择对选择对干干预预措施有效的措施有效的对对象象 n选择预选择预期期发发病率病率较较高的高的对对象象 n选择选择干干预对预对其无害的其无害的对对象象 n选择选择能将能将实验坚实验坚持到底的持到底的对对象象 n选择选择依从性好的人群依从性好的人群 18精选课件临床试验设计 一般选择研究对象需要遵循以下原则：18精选课临临床床试验设计试验设计 n所有研究所有研究对对象象对对研究知情研究知情认认可即了可即了解研究目的，研究解研究目的，研究过过程，可能的收益程，可能的收益和危害等。研究和危害等。研究对对象必象必须签订须签订患者患者知情同意知情同意书书。19精选课件临床试验设计 所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研临床试验设计 3.3.选择选择研究研究现场现场n医院，根据不同医院，根据不同临临床床试验试验目的目的选择选择具具备备一定条件的一定条件的医院开展。医院开展。n根据相关根据相关临临床床试验试验的要求，考的要求，考虑虑到合格到合格对对象的收集、象的收集、样样本的代表性等本的代表性等问题问题，很多，很多临临床床试验试验需要由几个独需要由几个独立的立的临临床中心合作床中心合作进进行，行，这类临这类临床床试验试验被称被称为为“多多中心中心临临床床试验试验”。20精选课件临床试验设计 3.选择研究现场20精选课件临临床床试验设计试验设计 4.4.估估计样计样本量本量 影响影响样样本量大小的主要因素：本量大小的主要因素：干干预预措措施施实实施施前前后后研研究究人人群群中中疾疾病病的的治治愈愈率率或或有有效率效率第第类错误类错误概率概率“把握度把握度”单单/双双侧检验侧检验分分组组情况情况 21精选课件临床试验设计 4.估计样本量 21精选课件临临床床试验设计试验设计 n非非连续变连续变量量样本大小的本大小的计算：所算：所谓非非连续变量是指量是指计数数资料，如治愈率、料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等有效率、感染率、病死率等 22精选课件临床试验设计 非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计临临床床试验设计试验设计 n连续变量量样本大小的本大小的计算：算：HIVHIV病毒病毒负荷、荷、血糖、血血糖、血压、血脂和胆固醇等、血脂和胆固醇等计量量资料料：为估估计的的标准差；准差；d：为两两组主要主要评价指价指标均均值之差之差 23精选课件临床试验设计 连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、临临床床试验设计试验设计 5.确定确定试验的的观察期限察期限 在在进行行临床床试验设计时必必须明确明确观察察的的时间，包括研究的起点和，包括研究的起点和终点。根点。根据不同研究目的及据不同研究目的及试验本身特点，所本身特点，所确定的确定的观察期限察期限应符合疾病符合疾病规律以及律以及干干预措施措施对机体的作用机体的作用规律。律。24精选课件临床试验设计 5.确定试验的观察期限 24精选课件临临床床试验设计试验设计 6.6.随机化分随机化分组组 临床床试验分分组的原的原则是能保是能保证试验组和和对照照组具具有可比性。有可比性。所所谓两两组具有可比性主要是指：具有可比性主要是指：两两组研究研究对象的基本特征可比；象的基本特征可比；两两组研究研究对象象对某某药物或治物或治疗方法的敏感性相同方法的敏感性相同或相近。或相近。25精选课件临床试验设计 6.随机化分组 25精选课件临临床床试验设计试验设计 n常用方法常用方法（1 1）简单简单随机分随机分组组（simple randomisation）:在在临床床试验中，常用的随中，常用的随机分配方法是随机数字表法机分配方法是随机数字表法（2 2）分）分层层随机分随机分组组（stratified randomisation）（3 3）整群随机分）整群随机分组组(cluster randomisation):26精选课件临床试验设计 常用方法 26精选课件临临床床试验设计试验设计 7.7.设设立立对对照照 在研究干在研究干预措施的效果措施的效果时，直接，直接观察到察到的往往是多种因素的效的往往是多种因素的效应交交织在一起的在一起的综合作用，而合理的合作用，而合理的对照能成功地将措照能成功地将措施的真施的真实效效应客客观、充分地、充分地识别出来，出来，使研究者得以做出正确使研究者得以做出正确评价。价。27精选课件临床试验设计 7.设立对照 27精选课件临临床床试验设计试验设计 一一般般来来说说，设设立立对对照照可可以以最最大大可可能能地地避避免免下下列列因因素素或或现现象象对临对临床床试验试验研究研究结结果的影响：果的影响：1 1）不能）不能预预知的知的结结局（局（unpredicable outcomeunpredicable outcome）2 2）向均数回）向均数回归归（regression to the meanregression to the mean）3 3）霍桑效）霍桑效应应（Hawthorne effectHawthorne effect）4 4）安慰）安慰剂剂效效应应（placebo effectplacebo effect）除此之外，除此之外，还还有各种各有各种各样样的潜在的未知因素可能影响的潜在的未知因素可能影响所研究的措施的效所研究的措施的效应应 28精选课件临床试验设计 一般来说，设立对照可以最大可能地避免下列因素临临床床试验设计试验设计 n向均数回向均数回归归 在在临临床床实实践中，有些极端的践中，有些极端的临临床症床症状或体征有向均数回状或体征有向均数回归归的的现现象。象。n霍桑效霍桑效应应 是指人是指人们们因因为为成了研究中特成了研究中特别别感感兴兴趣和趣和受注意的目受注意的目标标而改而改变变其行其行为为的一种的一种倾倾向，向，这这种行种行为为的改的改变变与受与受试对试对象所接受的干象所接受的干预预措施的特异性措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效作用无关，而是一种心理、生理效应应。一般，。一般，对对疗疗效效产产生正向效生正向效应应的影响。的影响。29精选课件临床试验设计 向均数回归 在临床实践中，有些极端的临床症临临床床试验设计试验设计 n安慰安慰剂剂效效应应 是指某些疾病的患者由于是指某些疾病的患者由于依依赖赖医医药药而表而表现现的一种正向心理效的一种正向心理效应应。因此，当以主因此，当以主观观症状改善作症状改善作为疗为疗效效评评价价指指标时标时，其，其“效效应应”中可能就包含安慰中可能就包含安慰剂剂效效应应，这这需要合适的需要合适的对对照照组组来比来比较较以以得出科学、客得出科学、客观观的的评评价。价。30精选课件临床试验设计 安慰剂效应 是指某些疾病的患者由于依赖医药临临床床试验设计试验设计 设立对照的主要方式有以下几种：1 1）标标准准疗疗法法对对照照 2 2）安安慰慰剂剂对对照照 安安安安慰慰慰慰剂剂剂剂通通常常用用乳乳糖糖、淀淀粉粉、生生理理盐盐水水等等成成分分制制成成，不不加加任任何何有有效效成成分分，但但外外形形、颜颜色色、大大小小、味味道道与与试试验验药药物物极极为为相相似似，仅仅凭凭肉肉眼眼不能区分。不能区分。3 3）自身）自身对对照照 4 4）随机）随机对对照照 5 5）交叉）交叉对对照照 31精选课件临床试验设计 设立对照的主要方式有以下几种：31精选课件临临床床试验设计试验设计 8.8.盲法盲法 流行病学研究中由于研究流行病学研究中由于研究对象或研究象或研究人人员对对象分象分组情况的了解，可能情况的了解，可能导致致对真真实效果判断的偏倚，可通效果判断的偏倚，可通过盲盲法来控制法来控制盲法包括盲法包括单盲、双盲和三盲盲、双盲和三盲：32精选课件临床试验设计 8.盲法 32精选课件临临床床试验设计试验设计（1 1）单单盲盲（single single blindblind）是是指指只只有有研研究究者者了了解解临临床床试试验验分分组组情情况况，研研究究对对象象不不知知道道自自己己在在试验组还是是对照照组，一一般般需需要要给予予对照照组安安慰慰剂。（2 2）双双盲盲（double double blindblind）是是指指研研究究对对象象和和研研究究观观察察者者都都不不了了解解试试验验分分组组情情况况，而而由由研研究究设设计计者者来来安安排排和和控控制制全全部部试验试验。（3 3）三盲（）三盲（triple blindtriple blind）是指除了研究是指除了研究设计设计者之外，者之外，任何参与任何参与临临床床试验试验研究的人研究的人员员均不了解分均不了解分组组的情况。的情况。33精选课件临床试验设计（1）单盲（single blind）是指临临床床试验设计试验设计 n与上述盲法与上述盲法对应对应的是非盲法，又称开放的是非盲法，又称开放试试验验（open trialopen trial），即研究），即研究对对象和研究者象和研究者均了解分均了解分组组情况，情况，试验试验公开公开进进行。适用于行。适用于有客有客观观观观察指察指标标的的临临床床试验试验。34精选课件临床试验设计 与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（ope临临床床试验设计试验设计 9 9、资料分析料分析 选择评价指价指标基本原基本原则是：是：客客观观即即选择选择客客观观的定性或定量的指的定性或定量的指标标；真真实实（敏感）（敏感）-即即选择选择真真实实性（敏感性）性（敏感性）较较高的指高的指标标；可靠可靠-即即选择选择可靠性可靠性较较高的指高的指标标；方便方便-即即选择选择易于易于观观察和察和测测量并且易于量并且易于为为受受试试者所接者所接受的指受的指标标。35精选课件临床试验设计 9、资料分析 35精选课件临临床床试验设计试验设计 n常见的效果指标如下：36精选课件临床试验设计 常见的效果指标如下：36精选课件临临床床试验设计试验设计 保护率（protective rate，PR）效果指数（index of effectiveness，IE）P1、P2分分别为对别为对照照组发组发病率和病率和试验组发试验组发病率病率 37精选课件临床试验设计 保护率（protective rate，PR）临临床床试验试验的的实实施施 n预试验 n培培训 n结束束实验 n所所谓谓破盲是指任何非破盲是指任何非规规定情况下的盲底定情况下的盲底泄漏泄漏 38精选课件临床试验的实施 预试验 38精选课件临临床床试验试验的的资资料料处处理与分析理与分析 n首先将研究首先将研究资资料料进进行核行核对对、整理，然后、整理，然后对资对资料的基本情况料的基本情况进进行描述和分析，特行描述和分析，特别别需要注意的是需要注意的是试验组试验组和和对对照照组组均衡性均衡性与可比性的比与可比性的比较较。n干干预预措施的效果措施的效果评评价价 39精选课件临床试验的资料处理与分析 首先将研究资料进行核对、整理，然后流行病学流行病学实验偏倚的控制偏倚的控制 排除排除(exclusions)退出（退出（withdrawal）1.不合格（不合格（ineligibility）2.不依从（不依从（noncompliance）3.失失访（loss to follow-up）40精选课件流行病学实验偏倚的控制 排除(exclusions)4临临床床试验试验的的伦伦理学理学问题问题 在流行病学在流行病学实验研究工作中，研究者必研究工作中，研究者必须遵循下列基本的遵循下列基本的伦理学原理学原则：知情同意原知情同意原则：研究：研究对象有象有权选择，并，并有有权了解了解该研究研究对健康的危害性及可健康的危害性及可获得得的的结果，果，这就是知情同意（就是知情同意（informed consent）。）。41精选课件临床试验的伦理学问题 在流行病学实验研究工作中，研究临临床床试验试验的的伦伦理学理学问题问题 有益无害的原有益无害的原则：流行病学：流行病学实验研究不研究不应给实验对象造成机体或心理上的象造成机体或心理上的伤害。害。公正的原公正的原则：流行病学：流行病学实验研究研究应该公平和公平和公正，不公正，不损害研究害研究对象、研究成象、研究成员、合作者、合作者、资助者的尊助者的尊严，不，不应在研究成果等利益方面在研究成果等利益方面发生冲突。生冲突。42精选课件临床试验的伦理学问题 有益无害的原则：流行病学实验研究思考题：n临床试验与前瞻性队列研究有何异同点？n如何理解临床试验的原则？43精选课件思考题：43精选课件此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！此课件下载可自行编辑修改，供参考！