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目录目录细菌种类&耐药变迁新时代抗菌药物的合理使用3新时代的思考12目录细菌种类&耐药变迁新时代抗菌药物的合理使用3新时代的思考12细菌耐药细菌耐药忧虑、困惑、挑战！忧虑、困惑、挑战！2细菌耐药忧虑、困惑、挑战！2耐药菌和耐药性病原微生物增加耐药菌和耐药性病原微生物增加3过去100年经历细菌耐药的三个阶段19401960：青霉素时代链球菌和葡萄球菌的耐药性70年代：头孢菌素时代革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药90年代：糖肽类时代革兰阳性菌耐药问题的再次出现MRSA、肠球菌厚 德博 爱精 医卓 越过去100年经历细菌耐药的三个阶段厚德博爱精4 对所有抗生素耐药精 医 卓 越 PDR(PDR(泛耐药)非MDRMDRXDRPDR厚 德博 爱 Falagas ME et al.Clin Infect Dis 2008;41:848-54.耐药特征的定义 MDR (MDR (多重耐药)对 3类抗生素耐药 XDR(XDR(广广泛耐药)对除1 1或或2 2种种（粘菌素或替加环素）外的所有抗生素耐药对所有抗生素耐药精医5超级细菌 ES-KAPEE：肠球菌 VRES：金黄色葡萄球菌（MRSA VISA hVISA）K：克雷伯菌属 CRKA：鲍曼不动杆菌 CRAB PDRABP：铜绿假单胞菌 CRPA PDRPAE：肠杆菌 CRE超级细菌ES-KAPE6产超广谱-内酰胺酶(ESBL)细菌铜绿假单胞菌不动杆菌属厚 德博 爱精 医卓 越产超广谱-内酰厚德博爱精医卓越7厚 德博 爱精 医卓 越厚德博爱精医卓越810年内不会有对NDM-1有效的新的抗生素出现担心！忧虑！NDM-1 多重抗药性细菌：一旦在全球散播抗生素作废的时期将拉开序幕！厚 德博 爱精 医卓 越10年内不会有对NDM-1有效的担心！忧虑！厚9细菌种类&耐药变迁新时代耐药高发，超级细菌出现，进入新时代细菌种类&耐药变迁新时代1020122012年中国年中国CHINETCHINET细菌耐药性监测细菌耐药性监测非发酵菌、肠杆菌科细菌是主要的感染致病菌非发酵菌、肠杆菌科细菌是主要的感染致病菌2012年13所综合性医院、2所儿童医院全年菌株数剔除同一患者相同部位的重复菌株以及呼吸道、伤口等标本中的凝固酶阴性葡萄球菌后共72397株。革兰阳性菌革兰阴性菌革兰阴性菌中以非发酵菌和肠杆菌科细菌为主分离菌占革兰阴性菌比例（%）2012年中国CHINET细菌耐药性监测2012年中国CHINET细菌耐药性监测非发酵菌、肠杆菌科11中国中国1313家大型教学医院家大型教学医院HAPHAP临床调查显示临床调查显示非发酵菌所占比例高非发酵菌所占比例高多中心、前瞻性研究，人选2008年8月至2010年12月国内13家大型教学医院呼吸科病房和呼吸科监护病房(RICU)所有确诊为HAP的患者。探讨我国HAP的临床与致病微生物特点，为临床合理治疗提供依据。刘又宁,等.中华结核与呼吸杂志.2012,35(10):739-746.中国13家大型教学医院HAP临床调查显示非发酵菌所占比例高12非发酵菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升非发酵菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升耐药率（%）08年-11年中国CHINET细菌耐药性监测不发酵糖革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率非发酵菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升耐药率（%）08年-11年13肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升耐药率（%）08年-12年中国CHINET细菌耐药性监测肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率08-12年中国CHINET细菌耐药性监测肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率逐渐上升耐药率（%）08年-114超级细菌的出现超级细菌的出现细菌耐药已成为全球关注的焦点细菌耐药已成为全球关注的焦点超级细菌：对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌。目前临床遭遇的超级细菌一般指的是“ESKAPE”陈代杰.细菌耐药性21世纪全球关注的热点。2010；31（11）超级细菌的出现细菌耐药已成为全球关注的焦点超级细菌：对大多15耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌已出现暴发流行耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌已出现暴发流行耐碳青霉烯类药物的肠杆菌科细菌（CRE）已在很多国家出现和报道。我国局部地区也已报道CRE的暴发流行1。-美国疾控中心指出，CRE感染者死亡率高达50%2。-除了对-内酰胺类/碳青霉烯类抗菌药物耐药，CRE同时携带其他耐药机制，也对其它抗菌药物耐药。临床治疗CRE感染面临极大困难2。2013年中国CRE流行病学和防控策略专家共识2012年美国耐碳青霉烯类肠杆菌管理指南耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌已出现暴发流行耐碳青霉烯类药物的肠杆16CRECRE暴发流行暴发流行国外国外国外CRE发生率超过半数耐药细菌为产碳青霉烯酶的菌株-55%碳青霉烯耐药大肠埃希菌（CREc）产碳青霉烯酶-72%碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKp）产碳青霉烯酶数据来源于2007-2009年的SENTRY细菌耐药监测，从美国30个中心、欧洲10个中心和拉丁美洲43个中心收集了10,432株大肠埃希菌和5,516株克雷伯菌CastanheiraM.JAntimicrobChemother.2011;66(6):1409-1411.CRE暴发流行国外国外CRE发生率超过半数耐药细菌为数据17肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药机制肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药机制郑瑞,王玉明等.现代检验医学杂志.2012,2:7-14.将抗菌药物排出到菌体外，降低细菌细胞内的药物浓度，减弱抗菌药物的抗菌作用导致药物进入细菌细胞内的数量降低使碳青霉烯类药物的MIC升高肠杆菌科细菌对碳青霉烯类的耐药机制郑瑞,王玉明等.现代检验18CRECRE感染病死率增加感染病死率增加一项对照研究显示，CRKp感染增加住院期间病死率1CorreaL.BMCInfectDis.2013;13:80.HusseinK.JHospInfect.2013;83(4):307-13.p一项菌血症的回顾性病例对照研究显示，CRKp组30天病死率明显高于CSKp组2P=0.01CRE感染病死率增加一项对照研究显示，CRKp感染增加住院19碳青霉烯类抗生素使用的思考碳青霉烯类抗生素使用的思考p非发酵菌非发酵菌非发酵菌对碳青霉烯类抗生素耐药率较高，且临床上某些细菌对碳青霉烯天然耐药，如嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药率快速增加头孢哌酮/舒巴坦可兼顾肠杆菌与非发酵菌，适合作为经验性治疗的一线选择郑韧，浙江中西医结合杂志,2009年06月14日碳青霉烯类抗生素使用的思考非发酵菌头孢哌酮/舒巴坦可兼顾肠杆20肠杆菌科细菌与非发酵菌对舒普深的耐药率仍低于肠杆菌科细菌与非发酵菌对舒普深的耐药率仍低于30%30%耐药率（%）2012年中国CHINET细菌耐药性监测肠杆菌科细菌及不发酵糖革兰阴性杆菌对抗菌药物的耐药率2012年中国CHINET细菌耐药性监测卫生部84号令指出：耐药率超过30%的抗菌药物，应当及时将预警信息通报本机构医务人员；超过40%的抗菌药物，应当慎重经验用药。肠杆菌科细菌与非发酵菌对舒普深的耐药率仍低于30%耐药率（%21目录目录细菌种类&耐药变迁新时代抗菌药物的合理使用3新时代的思考12目录细菌种类&耐药变迁新时代抗菌药物的合理使用3新时代的思考22新时代的思考新时代的思考耐药变迁，细菌耐药形势严峻，超级细菌出现现状根据当地病原体的流行病学资料,以及它们对抗生素敏感性的模式来决定。抗生素选择原则根据现状，目前的治疗方案该怎样变化以顺应时代发展？治疗对策新时代的思考现状抗生素治疗对策23感染领域新热点感染领域新热点“碳青霉烯暴露”的定义“碳青霉烯暴露”的影响新时代下对碳青霉烯类药物的策略性使用、保护性使用感染领域新热点24“碳青霉烯暴露”（Carbapenem Exposure）感染领域新定义既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多项研究显示碳青霉烯暴露是诱发高度耐药细菌的独立危险因素InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9“碳青霉烯暴露”（CarbapenemExposure）25碳青霉烯诱发碳青霉烯诱发CRPACRPA（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）（耐碳青霉烯铜绿假单胞菌）DMID66(2010)16.亚胺培南使用是导致IRPA肠道定植的危险因素：IRPA(耐亚胺培南铜绿假单胞菌)与ISPA（亚胺培南敏感铜绿假单胞菌）比较，唯一有极显著统计学意义的危险因素是亚胺培南的使用(P27%55%天然耐药碳青霉烯耐药率ESBLs(超广谱-内酰胺酶)、AmpC(AmpC内酰胺酶)耐药率4.4%-6.3%耐药率44.2%-45.1%2012年中国CHINET细菌耐药性监测碳青霉烯类是否适合作为经验性治疗用药病原菌判断肠杆菌科非发酵31碳青霉烯治疗有效的可能致病菌肠杆菌科：很少碳青霉烯耐药肠杆菌科：很少碳青霉烯耐药碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌碳青霉烯敏感的铜绿假单胞菌碳青霉烯敏感的不动杆菌碳青霉烯敏感的不动杆菌敏感的革兰阳性菌敏感的革兰阳性菌碳青霉烯治疗有效的可能致病菌肠杆菌科：很少碳青霉烯耐药32碳青霉烯碳青霉烯感染控制不佳感染控制不佳真菌真菌CRPA、CRAB、CRE、SMCRPACRABCRESM酶复合制剂、酶复合制剂、抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌头孢菌素、联合治疗联合治疗MRSA、VRE含舒巴坦制剂、含舒巴坦制剂、联合治疗联合治疗根据药敏联合治疗根据药敏联合治疗根据药敏根据药敏碳青霉烯真菌CRPA、CRAB、CRPACRABCRESM酶33碳青霉烯策略性使用的思考1.1.初始经验性治疗：初始经验性治疗：充分评估致病菌、耐药性，充分评估致病菌、耐药性，策略性使用碳青霉烯，选择药物强调个体化策略性使用碳青霉烯，选择药物强调个体化2.2.治疗无效后经验性替换：治疗无效后经验性替换：充分了解当地耐药充分了解当地耐药监测结果，注意碳青霉烯耐药非发酵菌在临监测结果，注意碳青霉烯耐药非发酵菌在临床的快速增加床的快速增加3.3.目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换：目标治疗、治疗有效的经验性策略轮换：强强调对碳青霉烯的保护、减少碳青霉烯暴露带调对碳青霉烯的保护、减少碳青霉烯暴露带来的耐药菌筛选压力来的耐药菌筛选压力碳青霉烯策略性使用的思考初始经验性治疗：充分评估致病菌、耐药34经验性治疗，是否有较碳青霉烯类更佳的选择？经验性治疗，是否有较碳青霉烯类更佳的选择？35目录细菌种类&耐药变迁新时代抗菌药物的合理使用3新时代的思考12目录细菌种类&耐药变迁新时代抗菌药物的合理使用3新时代的思考36卫生部卫生部8484号令发布号令发布抗菌药物临床管理办法抗菌药物临床管理办法卫生部84号令发布抗菌药物临床管理办法37抗菌药物临床应用实行分级管理抗菌药物临床应用实行分级管理 分为非限制使用级，限制使用级和特殊使用级分为非限制使用级，限制使用级和特殊使用级非限制使用级经长期临床应用证明安全、有效对细菌耐药性影响较小价格相对较低经长期临床应用证明安全、有效对细菌耐药性影响较大或者价格相对较高的具有以下情形之一的抗菌药物：1.具有明显或者严重不良反应，不宜随意使用的抗菌药物；2.需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物；3.疗效、安全性方面的临床资料较少的抗菌药物；4.价格昂贵的抗菌药物。限制使用级特殊使用级卫生部84号令第六条抗菌药物临床应用实行分级管理。根据安全性、疗效、细菌耐药性、价格等因素，将抗菌药物分为三级抗菌药物分级管理目录由各省级卫生行政部门制定，报卫生部备案。抗菌药物临床应用实行分级管理分为非限制使用级，限制使用级38不同资格的医师处方权不同不同资格的医师处方权不同授予特殊使用级抗菌药物处方权 授予非限制使用级抗菌药物处方权经培训并考核合格后，方可获得抗菌药物调剂资格授予限制使用级抗菌药物处方权中级以上专业技术职务任职资格的医师药师高级专业技术职务任职资格的医师具有初级专业技术职务任职资格的医师不同资格的医师处方权不同授予特殊使用级抗菌药物处方权经培训并39医疗机构应当根据临床微生物标本检测结果合理选医疗机构应当根据临床微生物标本检测结果合理选用抗菌药物用抗菌药物临床微生物标本检测结果未出具前，医疗机构可以根据当地和本机构细菌耐药监测情况经验选用抗菌药物临床微生物标本检测结果出具后根据检测结果进行相应调整医疗机构应当开展细菌耐药监测工作，建立细菌耐药预警机制，并采取下列相应措施主要目标细菌耐药率相应措施超过30%的抗菌药物应当及时将预警信息通报本机构医务人员超过40%的抗菌药物应当慎重经验用药超过50%的抗菌药物应当参照药敏试验结果选用超过75%的抗菌药物应当暂停针对此目标细菌的临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复临床应用医疗机构应当根据临床微生物标本检测结果合理选用抗菌药物临床微40舒普深属于舒普深属于限制使用级限制使用级抗菌药物抗菌药物分类非限制使用级限制使用级特殊使用级头孢菌素复方制剂（-内酰胺酶抑制剂）头孢哌酮/舒巴坦头孢哌酮/他唑巴坦头孢噻肟/舒巴坦碳青霉烯类厄他培南美罗培南亚胺培南/西司他丁帕尼培南/倍他米隆比阿培南法罗培南多尼培南卫生部抗菌药物分级管理目录(2011征求意见版)舒普深属于限制使用级抗菌药物分类非限制使用级限制使用级特殊使412012CHINET数据显示舒普深是唯一总体耐药率低于40%的药物舒普深亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦美罗培南头孢吡肟大肠埃希菌7.60.94.8125克雷伯菌属178.914.110.820.7绿脓杆菌19.829.117.527.118.3不动杆菌3356.858.361.459.4经验性用药最佳选择2012年中国CHINET细菌耐药性监测耐药率超过40%，应当慎重经验用药；超过50%，应当参照药敏试验结果选用2012CHINET数据显示舒普深是唯一总体耐药率低于40422296422964株大肠埃希菌对株大肠埃希菌对常见抗菌药物的耐药率常见抗菌药物的耐药率耐药率耐药率(%)Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测年度全国细菌耐药监测(In press)22964株大肠埃希菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率(%)M438998株产ESBL大肠埃希菌 对常见抗菌药物的耐药率Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测年度全国细菌耐药监测(In press)耐药率耐药率(%)8998株产ESBL大肠埃希菌441448514485株肺炎克雷伯菌对常见抗菌药物的耐药率株肺炎克雷伯菌对常见抗菌药物的耐药率Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测年度全国细菌耐药监测(In press)耐药率耐药率(%)14485株肺炎克雷伯菌对常见抗菌药物的耐药率Mohnari45 14533株铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率耐药率(%)Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测年度全国细菌耐药监测(In press)14533株铜绿假单胞菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率(4618359株鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率耐药率(%)Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测年度全国细菌耐药监测(In press)18359株鲍曼不动杆菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率(%)473771株嗜麦芽窄食单胞菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率耐药率(%)Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测年度全国细菌耐药监测(In press)3771株嗜麦芽窄食单胞菌对常见抗菌药物的耐药率耐药率(%48头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1(2:1）不同给药方案对）不同给药方案对非发酵菌不同非发酵菌不同MICMIC值时值时%TMIC%TMIC给药方案MIC(mg/L)124816243248643gq12h199 170 214 141121835438263gq8h299 25563 2121681258256383gq6h398340 63 2822251671097551耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L从头孢哌酮舒巴坦不同给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC计算结果看，；3gq6h在敏感时%TMIC=225%，远远高于细菌的MIC。对中敏的细菌（MIC48、MIC32）TMIC占到给药间隔的百分比可以达到75%-109%；而3gq8h在细菌中敏状态（MIC48）时%TMIC为56%头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同MIC49头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦(2:1(2:1）q8h,q8h,疗程疗程1414天治疗鲍曼不动杆菌天治疗鲍曼不动杆菌HAPHAP患者患者PK/PDPK/PD参数与临床疗效关系的研究（参数与临床疗效关系的研究（n=12)n=12)患者号MICs(g/mL)%TMIC临床疗效细菌学疗效综合疗效哌酮舒巴坦哌酮舒巴坦101.50.75304128治愈清除治愈264226873治愈清除治愈1416821160治愈清除治愈9241210429治愈清除治愈84212360治愈菌交替治愈1621100100治愈菌交替治愈18168680治愈菌交替治愈532166314失败未清除失败1348244410失败未清除失败24824350失败未清除失败74824300失败未清除失败2348245210失败未清除失败头孢哌酮/舒巴坦(2:1）q8h,疗程14天治疗鲍曼不动杆50舒普深舒普深3gQ8h3gQ8h或或3gQ6h3gQ6h可以保证更好的临床疗效可以保证更好的临床疗效TMIC90(%)3gQ81.5gQ126gQ121.5gQ83gQ63gQ12MICS16I32R64舒普深推荐剂量3g Q8h，细菌清除率在中介时也可保证疗效舒普深推荐剂量3g Q6h，细菌清除率在耐药时也可取得疗效舒普深3gQ8h或3gQ6h可以保证更好的临床疗效TMI51舒普深的不良反应发生率低，安全可靠舒普深的不良反应发生率低，安全可靠包括1200余例病人的临床试验证实，舒普深不良反应发生率较低，耐受性好，中途停药率低。不良反应发生率为4.3*最常见的副作用：腹泻、皮疹和发热中途停药率为2舒普深的不良反应发生率低，安全可靠包括1200余例病人的临床52舒普深抗菌谱广，舒普深抗菌谱广，覆盖主要革兰阴性菌和革兰阳性菌覆盖主要革兰阴性菌和革兰阳性菌需氧菌厌氧菌G+菌G-菌G+菌G-菌金黄色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；肺炎链球菌；化脓性链球菌；等等大肠杆菌；克雷白菌属；肠杆菌属；枸橼酸菌属；流感嗜血杆菌；奇异变形杆菌；普通变形杆菌；摩根摩根氏菌雷极普罗菲登氏菌；普罗菲登氏菌属；沙雷菌属；沙门菌属和志贺菌属；铜绿假单胞菌和某些其他假单胞菌属；醋酸钙不动杆菌；淋球菌；脑膜炎球菌；百日咳杆菌；小肠结肠炎耶尔森菌梭状芽孢杆菌；真杆菌；乳杆菌属；消化球菌；消化链球菌脆弱拟杆菌；其他拟杆菌属；梭杆菌属；韦荣氏球菌属注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠说明书舒普深抗菌谱广，覆盖主要革兰阴性菌和革兰阳性菌需氧菌厌氧菌53舒普深在多种组织、体液中浓度高舒普深在多种组织、体液中浓度高舒普深在多种组织、体液中浓度高54舒普深适用于治疗由敏感菌所引起的下列感染1)上、下呼吸道感染；2)上、下泌尿道感染；3)腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染；4)败血症；5)脑膜炎；6)皮肤和软组织感染；7)骨骼和关节感染；8)盆腔炎、子宫内膜炎、淋病和其他生殖道感染。舒普深（头孢哌酮/舒巴坦钠）说明书舒普深适用于治疗由敏感菌所引起的下列感染1)上、下呼吸道感55舒普深对各种院内感染均达到很高的临床有效率p两组大规模非比较性多中心临床研究结果证实了舒普深的治疗效果临床有效率高达92%舒普深对各种感染的有效率临床有效率感染部位（病例数）舒普深对各种院内感染均达到很高的临床有效率两组大规模非比较性56舒普深与碳青霉烯类相比：治疗鲍曼不动杆菌菌血症疗效相当 27/359/129/158/104/41/2p=1.000p=0.402p=0.333良好应答率（%）治疗72小时的临床应答率比较JunYongChoietal.YonseiMedJ.2006February28;47(1):6369.一项回顾性研究，纳入47例鲍曼不动杆菌菌血症患者，其中35例接受头孢哌酮/舒巴坦治疗，12例接受亚胺培南/西司他丁治疗，比较患者的临床结局和死亡率。舒普深与碳青霉烯类相比：治疗鲍曼不动杆菌菌血症疗效相当257舒普深与亚胺培南/西司他丁治疗重症医院获得性肺炎疗效相近 两组临床疗效评价患者例数组间比较无显著差异P0.05严正.抗感染药学.2004,1(2):79-81.国内一项回顾性分析，共入组60例重症HAP患者，比较头孢哌酮，舒巴坦(舒普深)与亚胺培南，西司他丁(泰能)对重症医院获得性肺炎(HAP)的疗效舒普深与亚胺培南/西司他丁治疗重症医院获得性肺炎疗效相近58权威指南、共识推荐权威指南、共识推荐舒普深是临床经验性治疗舒普深是临床经验性治疗G-G-的一线药物的一线药物2012中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识指出：舒巴坦及舒巴坦合剂对鲍曼不动杆菌属具良好的抗菌活性，目前国内多使用头孢哌酮/舒巴坦2012中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识指出：嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药临床一线治疗药物为头孢哌酮/舒巴坦权威指南、共识推荐舒普深是临床经验性治疗G-的一线药物59 抗菌药物种类抗菌药物种类抗菌药物名称和用量抗菌药物名称和用量含含-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂的复合制剂制剂的复合制剂头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 3.0-12.0g/d(2:1)氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦6.0-12.0g/d第三代、四代头第三代、四代头孢菌素孢菌素*头孢哌酮头孢哌酮 2.0-4.0g/d头孢曲松头孢曲松 1.0-2.0g/d头孢他啶头孢他啶 4.0-6.0g/d中度、重度急性胆管炎首选抗菌药物腹腔感染的首选抗生素之一权威指南、共识推荐舒普深作为临床经验性治疗G-的首选药物60抗菌药物种类抗菌药物名称和用量含-内酰胺酶抑制剂的复合制ATSATS推荐的经验性抗生素治疗推荐的经验性抗生素治疗怀疑有怀疑有HAP、VAP或或HCAP（包括各种严重程度）（包括各种严重程度）迟发性（迟发性（5天）或具备多重耐药（天）或具备多重耐药（MDR）的病原菌）的病原菌 否否是是窄谱抗生素治疗窄谱抗生素治疗针对针对MDR进行广谱抗生素治疗进行广谱抗生素治疗AmJRespirCritCareMed,2005;171:388416.ATS推荐的经验性抗生素治疗怀疑有HAP、VAP或HCAP迟61ATSATS：初始经验性抗生素治疗的选择：初始经验性抗生素治疗的选择伴有伴有MDRMDR病原体感染高危因素的迟发性病原体感染高危因素的迟发性HAPHAP、VAPVAP和和HCAPHCAP患者患者可能存在的病原体：肺炎链球菌流感嗜血杆菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌抗生素敏感的肠道G杆菌MDR病原体铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌(ESBL+)不动杆菌属MRSA嗜肺军团菌AmJRespirCritCareMed,2005;171:388416.推荐的抗生素：推荐的抗生素：p抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 或或p抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌碳青霉烯类 或或p-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 p抗假单胞菌氟喹诺酮类抗假单胞菌氟喹诺酮类 或或p氨基糖甙类氨基糖甙类 p利奈唑胺利奈唑胺 或万古霉素或万古霉素 ATS：初始经验性抗生素治疗的选择伴有MDR病原体感染高危62亚太共识：初始经验性抗生素治疗的选择亚太共识：初始经验性抗生素治疗的选择伴有伴有MDRMDR病原体感染高危因素的迟发性病原体感染高危因素的迟发性HAPHAP患者患者可能存在的病原体：肺炎链球菌流感嗜血杆菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌抗生素敏感的肠道G杆菌MDR病原体铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌(ESBL+)不动杆菌属MRSA嗜肺军团菌推荐的抗生素：推荐的抗生素：p抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌头孢菌素 或或p抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌碳青霉烯类 或或p-内酰胺内酰胺/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 /-p氟喹诺酮类氟喹诺酮类 或或p氨基糖甙类氨基糖甙类p头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦+氟喹诺酮类氟喹诺酮类 或氨基糖甙类或氨基糖甙类+氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦 或或p氟喹诺酮类氟喹诺酮类+氨基糖甙类氨基糖甙类 p利奈唑胺利奈唑胺 或万古霉素或万古霉素 p阿奇霉素或氟喹诺酮阿奇霉素或氟喹诺酮ARFIDAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl2008;36:S83-92.亚太共识：初始经验性抗生素治疗的选择伴有MDR病原体感染高63舒普深为什么能保持敏感性？舒普深为什么能保持敏感性？细菌耐药机制及概述细菌耐药机制及概述64-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素65细菌对细菌对-内酰胺类内酰胺类抗生素的耐药机制抗生素的耐药机制抗生素的渗透障碍 12%抗生素作用靶位的改变 8%细菌产生-内酰胺酶 80%细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制抗生素的渗透障碍66酶酶 灭灭 活活 作作 用用 图图 解解细菌对细菌对-内酰胺类内酰胺类抗生素的耐药机制抗生素的耐药机制被降解的药物-内酰胺类抗菌素-内酰胺酶青霉素结合蛋白酶灭活作用图解细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制被降解的药物67对对 抗抗-内内 酰酰 胺胺 酶酶 的的 策策 略略 研制对研制对-内酰胺酶稳定的内酰胺酶稳定的-内酰胺类药物内酰胺类药物 -内酰胺类抗生素与内酰胺类抗生素与-内酰胺酶抑制剂的联合应用内酰胺酶抑制剂的联合应用对抗-内酰胺酶的策略研制对-内酰胺酶稳定的-内酰68舒普深独特的作用机制舒普深独特的作用机制 舒普深(舒巴坦/头孢哌酮)是由-内酰胺酶的抑制剂-舒巴坦和三代头孢菌素-头孢哌酮组成的世界上第一个,也是目前唯一的三代头孢复方制剂。舒普深独特的作用机制69-内酰胺酶抑制剂的联合制剂内酰胺酶抑制剂的联合制剂阿莫西林阿莫西林阿莫西林阿莫西林克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸替卡西林替卡西林替卡西林替卡西林克拉维酸克拉维酸克拉维酸克拉维酸哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦三唑巴坦 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林舒巴坦（优立新）舒巴坦（优立新）舒巴坦（优立新）舒巴坦（优立新）头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮舒巴坦（舒普深）舒巴坦（舒普深）舒巴坦（舒普深）舒巴坦（舒普深）-内酰胺酶抑制剂的联合制剂阿莫西林克拉维酸70酶抑制剂与-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制-内酰胺酶，酶抑制剂的的保护作用使-内酰胺环逃逸-内酰胺酶水解，发挥强大抗菌活性旺复，张婴元.使用抗感染治疗学.2004版.1.1.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦通过细胞外膜通过细胞外膜2.2.酶抑制剂酶抑制剂灭活灭活 内酰胺内酰胺酶酶3.-内酰胺内酰胺类类与青霉素结与青霉素结合蛋白结合，合蛋白结合，发挥抗菌作用发挥抗菌作用舒普深应对MDRMDR非发酵菌机制之一灭活-内酰胺酶酶抑制剂与-内酰胺酶发生不可逆结合使其失活，从而强效抑制71舒普深舒普深应对应对MDRMDRMDRMDR非发酵菌机制之二非发酵菌机制之二多通道深入菌体多通道深入菌体头孢哌酮可通过铜绿假单胞菌外膜3种孔蛋白(OprC、OprD2、OprE)，而碳青霉烯类主要通过OprD2头孢哌酮头孢哌酮亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.舒普深应对MDR非发酵菌机制之二多通道深入菌体头孢哌酮可通72舒普深舒普深应对应对MDRMDRMDRMDR非发酵菌机制之三非发酵菌机制之三有效抑制外排有效抑制外排舒巴坦可使头孢哌酮对产AmpC酶和外排泵的铜绿假单胞菌的MIC是下降8倍NakaeT,etal.MicrobiolImmunol2000;44(12):997-1001.500 400 300 200 100 0 外排泵高表达菌株外排泵高表达菌株MICs(mg/L)外排泵外排泵+产产-内酰胺酶菌株内酰胺酶菌株头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮+舒巴坦舒巴坦舒普深应对MDR非发酵菌机制之三有效抑制外排舒巴坦可使头孢73头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌舒普深舒普深3.0 Q8H3.0 Q8H，增加临床疗效，增加临床疗效较好的药物经济学较好的药物经济学药物轮换策略药物轮换策略对对CRABCRAB、CRECRE、CRPACRPA筛选压力小筛选压力小头孢哌酮/舒巴坦应对铜绿假单胞菌舒普深3.0Q8H，增加临74CRAB治疗-含舒巴坦制剂对不动杆菌具有固有的抗菌活性对不动杆菌具有固有的抗菌活性.根据体外药敏实验结果选择用药根据体外药敏实验结果选择用药.降低感染死亡率降低感染死亡率.国外报道对于严重感染者国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为舒巴坦的推荐剂量为6g/d,6g/d,甚至在甚至在12g/d12g/d时仍有较好的安全性时仍有较好的安全性,但在但在治疗效果上与治疗效果上与9g/d9g/d组并无统计学差异组并无统计学差异.Clin Microbiol Rev 2008:21:538-582.Lancet Infect Dis 2008:8:751-762.Scand J Infect Dis 2007:39:38-43.CRAB治疗-含舒巴坦制剂对不动杆菌具有固有的抗菌活性.Cl75碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗舒普深舒普深3g3g，q6hq6h（4g4g舒巴坦）舒巴坦）相当于舒巴坦相当于舒巴坦1g，q6h碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌感染治疗舒普深3g，q6h（4g舒巴76头孢哌酮舒巴坦应对不动杆菌舒巴坦对不动杆菌的高亲和力舒巴坦对不动杆菌的高亲和力对对ESBLsESBLs、VREVRE的抗生素选择性压力小的抗生素选择性压力小舒巴坦对染色体天然携带舒巴坦对染色体天然携带AmpCAmpC酶没有诱导性酶没有诱导性CMI 2008 Jan;14 Suppl 1:185-8.头孢哌酮舒巴坦应对不动杆菌舒巴坦对不动杆菌的高亲和力CMI77嗜麦芽窄食单胞菌的药敏数据 抗菌药物抗菌药物嗜麦芽窄食单胞菌（嗜麦芽窄食单胞菌（16611661株）株）耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦13.813.865.265.2左氧氟沙星左氧氟沙星10.710.786.186.1复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑11.211.286.786.7米诺环素米诺环素3.43.482.182.120102010年年CHINETCHINET数据除对下表中所列药物进行监测外，其他药物如头孢吡数据除对下表中所列药物进行监测外，其他药物如头孢吡肟、哌拉西林肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶，以及碳青霉烯类药物均无数据。他唑巴坦、头孢他啶，以及碳青霉烯类药物均无数据。中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2010年）嗜麦芽窄食单胞菌的药敏数据抗菌药物嗜麦芽窄食单胞菌（16678头孢哌酮/舒巴坦在目标治疗的地位不动杆菌的首选不动杆菌的首选铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最佳选择之一之一产产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌的最佳选择之一肠杆菌科细菌的最佳选择之一嗜麦芽窄食假单胞菌的最佳选择之一嗜麦芽窄食假单胞菌的最佳选择之一重症患者混合感染的最佳选择重症患者混合感染的最佳选择头孢哌酮/舒巴坦在目标治疗的地位不动杆菌的首选79加强综合治疗措施 去除病灶去除病灶 排痰排痰 引流引流 拔管拔管 除异物除异物 营养支持营养支持 蛋白蛋白 能量能量 维生素维生素 电解质电解质 免疫支持免疫支持 细胞免疫细胞免疫 体液免疫体液免疫 重视基础疾病处理重视基础疾病处理 维持体内微生态平衡维持体内微生态平衡 肠泰口服液肠泰口服液 (培养基培养基)+)+含菌制剂含菌制剂 (益生菌益生菌)加强综合治疗措施去除病灶排痰引流拔管除80抗生素实际上是一把双刃剑往往强调：对敏感菌的杀灭或抑制（治疗作用）这是相对的、暂时的往往忽视：对耐药突变株的选择（致病作用）这是必然的、永恒的抗生素实际上是一把双刃剑往往强调：对敏感菌的杀灭或抑制（治疗81总结总结耐药新时代下，G-菌种分布出现转变，非发酵菌比例日益增加。非发酵菌对舒普深的耐药率低于碳青霉烯类，低于30%。非发酵菌对碳青霉烯类药物的耐药率明显升高，且对嗜麦芽窄食单胞菌天然耐药。舒普深属于限制级，而碳青霉烯类属特殊使用药物，对碳青霉烯类应策略性保护性使用。舒普深抗菌谱广，为众多指南与共识推荐，组织浓度高，安全性好，性价比高，是中重度院内感染经验性治疗的一线选择。总结耐药新时代下，G-菌种分布出现转变，非发酵菌比例日益增加82谢谢谢谢83
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