MTX应用及肿瘤崩解课件

讲座讲座:1.1.大剂量大剂量MTXMTX的临床应用的临床应用 2.2.肿瘤溶解综合征的诊治进展肿瘤溶解综合征的诊治进展 甄子俊讲座:1 大大剂量量MTXMTX的的临床床应用用 MTX应用及肿瘤崩解课件2甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MethotrexateMethotrexate，MTX)MTX)化学结构化学结构:常规剂量：常规剂量：30-40mg/m30-40mg/m2 2 大剂量大剂量MTXMTX：20mg/Kg/20mg/Kg/次次 或或 1g/m 1g/m2 2/次次 临床应用：急淋白血病、非霍奇金淋巴瘤、临床应用：急淋白血病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤等骨肉瘤等 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX)3一一.作用机制作用机制甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸（救援剂）（救援剂）（救援剂）（救援剂）四氢叶酸四氢叶酸还还还还原原原原甲氨蝶呤甲氨蝶呤 酶酶酶酶5 5，10-10-甲撑甲撑四氢叶酸四氢叶酸 二氢叶酸二氢叶酸叶酸叶酸 脱氧尿苷酸脱氧尿苷酸脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸DNADNADNADNA脱氧胸苷酸合成酶脱氧胸苷酸合成酶 一.作用机制 4二二.血药浓度与疗效和毒性的关系血药浓度与疗效和毒性的关系1 1血药浓度与疗效血药浓度与疗效大剂量大剂量大剂量大剂量MTXMTXMTXMTX作用作用作用作用:n n穿透各种生理屏障（血脑屏障穿透各种生理屏障（血脑屏障穿透各种生理屏障（血脑屏障穿透各种生理屏障（血脑屏障 血眼屏障血眼屏障血眼屏障血眼屏障 血睾屏障）血睾屏障）血睾屏障）血睾屏障）n n扩散到血循环较差的实体瘤扩散到血循环较差的实体瘤扩散到血循环较差的实体瘤扩散到血循环较差的实体瘤n n直接渗透至细胞膜内，维持有效杀伤浓度，克服耐药直接渗透至细胞膜内，维持有效杀伤浓度，克服耐药直接渗透至细胞膜内，维持有效杀伤浓度，克服耐药直接渗透至细胞膜内，维持有效杀伤浓度，克服耐药二.血药浓度与疗效和毒性的关系5MTXMTXMTXMTX抗瘤强度取决于抗瘤强度取决于抗瘤强度取决于抗瘤强度取决于:肿瘤对肿瘤对肿瘤对肿瘤对MTXMTXMTXMTX的的的的 敏感程度敏感程度敏感程度敏感程度 投药后所达到的高血药浓度投药后所达到的高血药浓度投药后所达到的高血药浓度投药后所达到的高血药浓度 持续在高血药浓度的时间有关持续在高血药浓度的时间有关持续在高血药浓度的时间有关持续在高血药浓度的时间有关MTXMTXMTXMTX有治疗作用的血清浓度：有治疗作用的血清浓度：有治疗作用的血清浓度：有治疗作用的血清浓度：治疗开始后治疗开始后治疗开始后治疗开始后24242424小时为小时为小时为小时为1 1 1 1 10101010-5-5-5-5mol/Lmol/Lmol/Lmol/LMTX抗瘤强度取决于:62 2血药浓度与毒性反应血药浓度与毒性反应MTXMTXMTXMTX接触时间和浓度相比接触时间和浓度相比接触时间和浓度相比接触时间和浓度相比,前者对细胞中毒严重程度作用前者对细胞中毒严重程度作用前者对细胞中毒严重程度作用前者对细胞中毒严重程度作用更大。更大。更大。更大。MTXMTXMTXMTX中毒的血药浓度中毒的血药浓度中毒的血药浓度中毒的血药浓度:48484848小时小时小时小时 10101010-6-6-6-6mol/Lmol/Lmol/Lmol/L；72727272小时小时小时小时 10101010-7-7-7-7mol/Lmol/Lmol/Lmol/LMTXMTXMTXMTX浓度在浓度在浓度在浓度在10101010-7-7-7-7mol/Lmol/Lmol/Lmol/L以下，既无疗效，也无明显的毒性以下，既无疗效，也无明显的毒性以下，既无疗效，也无明显的毒性以下，既无疗效，也无明显的毒性作用。已受作用。已受作用。已受作用。已受MTXMTXMTXMTX抑制的细胞，要在血清抑制的细胞，要在血清抑制的细胞，要在血清抑制的细胞，要在血清MTXMTXMTXMTX浓度浓度浓度浓度低低低低于于于于2 2 2 2 10101010-8-8-8-8mol/Lmol/Lmol/Lmol/L时才能恢复合成时才能恢复合成时才能恢复合成时才能恢复合成DNADNADNADNA的能力。的能力。的能力。的能力。2血药浓度与毒性反应7不良反应不良反应不良反应不良反应发生率发生率发生率发生率临临临临床床床床表表表表 现现现现处处处处理理理理消化道反应消化道反应消化道反应消化道反应7-39%7-39%7-39%7-39%恶心，呕吐，腹泻恶心，呕吐，腹泻恶心，呕吐，腹泻恶心，呕吐，腹泻对症治疗或补液对症治疗或补液对症治疗或补液对症治疗或补液消化道粘膜炎消化道粘膜炎消化道粘膜炎消化道粘膜炎6-9%6-9%6-9%6-9%口腔溃疡，胃炎口腔溃疡，胃炎口腔溃疡，胃炎口腔溃疡，胃炎注意口腔卫生注意口腔卫生注意口腔卫生注意口腔卫生有感染者用抗菌素有感染者用抗菌素有感染者用抗菌素有感染者用抗菌素骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制5-8%5-8%5-8%5-8%全血减少全血减少全血减少全血减少必要时输血，抗菌必要时输血，抗菌必要时输血，抗菌必要时输血，抗菌素素素素肝功能受损肝功能受损肝功能受损肝功能受损2-8%2-8%2-8%2-8%一时性转氨酶胆红素升高一时性转氨酶胆红素升高一时性转氨酶胆红素升高一时性转氨酶胆红素升高停药后能恢复停药后能恢复停药后能恢复停药后能恢复肾功能受损肾功能受损肾功能受损肾功能受损1-7%1-7%1-7%1-7%血肌酐升高，少尿血肌酐升高，少尿血肌酐升高，少尿血肌酐升高，少尿,无尿无尿无尿无尿碱化尿液，输液碱化尿液，输液碱化尿液，输液碱化尿液，输液皮肤异常皮肤异常皮肤异常皮肤异常1-4%1-4%1-4%1-4%红斑性皮疹，痤疮样皮炎，光敏红斑性皮疹，痤疮样皮炎，光敏红斑性皮疹，痤疮样皮炎，光敏红斑性皮疹，痤疮样皮炎，光敏性皮疹，寻麻疹，搔痒，脱发性皮疹，寻麻疹，搔痒，脱发性皮疹，寻麻疹，搔痒，脱发性皮疹，寻麻疹，搔痒，脱发对症治疗对症治疗对症治疗对症治疗眼刺激症眼刺激症眼刺激症眼刺激症1%1%1%1%眼烧灼感，痒，视力模糊眼烧灼感，痒，视力模糊眼烧灼感，痒，视力模糊眼烧灼感，痒，视力模糊对症处理对症处理对症处理对症处理中枢神经症状中枢神经症状中枢神经症状中枢神经症状1%1%1%1%头晕，头痛，抽搐，脑病头晕，头痛，抽搐，脑病头晕，头痛，抽搐，脑病头晕，头痛，抽搐，脑病对症处理对症处理对症处理对症处理三三.甲氨蝶呤的不良反应甲氨蝶呤的不良反应不良反应发生率临 床 表 现处 理消化道反应7-39%8四影响药物处置的因素四影响药物处置的因素 1.1.肾脏功能减退肾脏功能减退 2.2.胸腹水胸腹水 3.3.肠梗阻肠梗阻 4.4.脱水或酸中毒脱水或酸中毒 5.5.肝脏功能肝脏功能 6.6.年龄年龄四影响药物处置的因素97.7.7.7.影响影响影响影响MTXMTXMTXMTX药效的药物药效的药物药效的药物药效的药物 同时应用同时应用同时应用同时应用:5-FU 5-FU 5-FU 5-FU、Ara-CAra-CAra-CAra-C和和和和6-MP6-MP6-MP6-MP加强加强加强加强MTXMTXMTXMTX的治疗作用和毒的治疗作用和毒的治疗作用和毒的治疗作用和毒 性作用。性作用。性作用。性作用。序贯应用序贯应用序贯应用序贯应用:MTX MTX MTX MTX前前前前24242424小时内使用小时内使用小时内使用小时内使用5-FU5-FU5-FU5-FU和和和和MTXMTXMTXMTX后后后后24242424小时使用小时使用小时使用小时使用 L-ASP L-ASP L-ASP L-ASP都能降低都能降低都能降低都能降低MTXMTXMTXMTX的细胞毒性作用。的细胞毒性作用。的细胞毒性作用。的细胞毒性作用。8.8.8.8.全脑照射与全脑照射与全脑照射与全脑照射与HD-MTXHD-MTXHD-MTXHD-MTX的应用顺序的应用顺序的应用顺序的应用顺序 7.影响MTX药效的药物10五五.HD-MTX.HD-MTX治疗原则治疗原则1.1.1.1.监测肾监测肾监测肾监测肾 功功功功 能能能能:血清肌酐浓度大于血清肌酐浓度大于血清肌酐浓度大于血清肌酐浓度大于1.5mg/dl1.5mg/dl1.5mg/dl1.5mg/dl或肌酐清除率小于或肌酐清除率小于或肌酐清除率小于或肌酐清除率小于25mg/min/m25mg/min/m25mg/min/m25mg/min/m2 2 2 2，不用，不用，不用，不用MTXMTXMTXMTX治疗。治疗。治疗。治疗。2.2.2.2.水化、碱化水化、碱化水化、碱化水化、碱化:保证保证保证保证24242424小时尿量小时尿量小时尿量小时尿量3000ml3000ml3000ml3000ml以上，尿以上，尿以上，尿以上，尿PHPHPHPH值值值值7.07.07.07.0以上。以上。以上。以上。3.3.3.3.监测血清监测血清监测血清监测血清MTXMTXMTXMTX浓度浓度浓度浓度:MTXMTXMTXMTX浓度降至浓度降至浓度降至浓度降至1101101101107777mol/Lmol/Lmol/Lmol/L为安全为安全为安全为安全。五.HD-MTX治疗原则114.4.4.4.甲酰四氢叶酸解甲酰四氢叶酸解甲酰四氢叶酸解甲酰四氢叶酸解:n nMTXMTXMTXMTX结束后结束后结束后结束后12h12h12h12h开始，开始，开始，开始，15mg/m15mg/m15mg/m15mg/m2 2 2 2,每每每每6h 16h 16h 16h 1次，共次，共次，共次，共7 7 7 7次，直至血清次，直至血清次，直至血清次，直至血清MTXMTXMTXMTX浓度降至浓度降至浓度降至浓度降至110110110110-7-7-7-7mol/Lmol/Lmol/Lmol/L以下。以下。以下。以下。n n如如如如72727272小时血清小时血清小时血清小时血清MTXMTXMTXMTX浓度仍高于浓度仍高于浓度仍高于浓度仍高于110110110110-7-7-7-7mol/Lmol/Lmol/Lmol/L，则应延长给药时间，则应延长给药时间，则应延长给药时间，则应延长给药时间，直至血清直至血清直至血清直至血清MTXMTXMTXMTX浓度降至浓度降至浓度降至浓度降至110110110110-7-7-7-7mol/Lmol/Lmol/Lmol/L以下。以下。以下。以下。n nMTXMTXMTXMTX高浓度下延续高浓度下延续高浓度下延续高浓度下延续4248h4248h4248h4248h未给予救援剂，正常细胞的损害将不可未给予救援剂，正常细胞的损害将不可未给予救援剂，正常细胞的损害将不可未给予救援剂，正常细胞的损害将不可逆转。逆转。逆转。逆转。n n对未处于高危状态下的患者，对未处于高危状态下的患者，对未处于高危状态下的患者，对未处于高危状态下的患者，CFCFCFCF不应过多，持续时间不应过长，不应过多，持续时间不应过长，不应过多，持续时间不应过长，不应过多，持续时间不应过长，否则降低否则降低否则降低否则降低MTXMTXMTXMTX抗肿瘤作用。抗肿瘤作用。抗肿瘤作用。抗肿瘤作用。n n如如如如72h72h72h72h内出现口腔粘膜毒性（粘膜充血发红或粘膜溃疡）和内出现口腔粘膜毒性（粘膜充血发红或粘膜溃疡）和内出现口腔粘膜毒性（粘膜充血发红或粘膜溃疡）和内出现口腔粘膜毒性（粘膜充血发红或粘膜溃疡）和/或弥或弥或弥或弥漫性或痤疮样皮疹漫性或痤疮样皮疹漫性或痤疮样皮疹漫性或痤疮样皮疹,应追加应追加应追加应追加CF4-6CF4-6CF4-6CF4-6次；加强漱口次；加强漱口次；加强漱口次；加强漱口(CF3mg/10ml);(CF3mg/10ml);(CF3mg/10ml);(CF3mg/10ml);用抗真菌或不吸收抗菌素清洗口腔。用抗真菌或不吸收抗菌素清洗口腔。用抗真菌或不吸收抗菌素清洗口腔。用抗真菌或不吸收抗菌素清洗口腔。4.甲酰四氢叶酸解:12六六.HD-MTX-CF.HD-MTX-CF的几种常用方法的几种常用方法：MTXMTXMTXMTX静滴静滴静滴静滴6 6 6 6小时小时小时小时,MTX,MTX,MTX,MTX结束后结束后结束后结束后12121212小时或小时或小时或小时或18181818小小小小时时时时CFCFCFCF解救。解救。解救。解救。MTXMTXMTXMTX静滴静滴静滴静滴12121212小时，小时，小时，小时，MTXMTXMTXMTX结束后结束后结束后结束后6 6 6 6小时或小时或小时或小时或12121212小小小小时时时时CFCFCFCF解救。解救。解救。解救。MTXMTXMTXMTX静滴静滴静滴静滴24242424小时，小时，小时，小时，MTXMTXMTXMTX结束后结束后结束后结束后6 6 6 6小时或小时或小时或小时或12121212小小小小时时时时CFCFCFCF解救。解救。解救。解救。六.HD-MTX-CF的几种常用方法：13七七.HD-MTX.HD-MTX（2424小时静滴）应用常规小时静滴）应用常规 1.1.1.1.肾功能、血象、肝功能符合标准。肾功能、血象、肝功能符合标准。肾功能、血象、肝功能符合标准。肾功能、血象、肝功能符合标准。2.2.2.2.化疗前化疗前化疗前化疗前12121212小时补液小时补液小时补液小时补液:总量总量总量总量1500ml/m1500ml/m1500ml/m1500ml/m2 2 2 2，其中，其中，其中，其中5%SB1505%SB1505%SB1505%SB150ml/mml/mml/mml/m2 2 2 2，其余用其余用其余用其余用5%GS5%GS5%GS5%GS和和和和 5%GNS 5%GNS 5%GNS 5%GNS各一半。各一半。各一半。各一半。补钾补钾补钾补钾。(儿童肾排钠功能未成熟儿童肾排钠功能未成熟儿童肾排钠功能未成熟儿童肾排钠功能未成熟,补液补液补液补液张力为张力为张力为张力为1/5,1/5,1/5,1/5,故补液中除故补液中除故补液中除故补液中除 5%SB 5%SB 5%SB 5%SB外外外外,其余均用其余均用其余均用其余均用5%GS.)5%GS.)5%GS.)5%GS.)3.3.3.3.化疗开始后化疗开始后化疗开始后化疗开始后72727272小时补液：小时补液：小时补液：小时补液：总量总量总量总量3000ml/m3000ml/m3000ml/m3000ml/m2 2 2 2/d/d/d/d（125ml/m125ml/m125ml/m125ml/m2 2 2 2/h/h/h/h）,其中其中其中其中5%SB5%SB5%SB5%SB300300300300ml/mml/mml/mml/m2 2 2 2/d/d/d/d ，维持，维持，维持，维持72h72h72h72h。液体成分：同上。液体成分：同上。液体成分：同上。液体成分：同上。七.HD-MTX（24小时静滴）应用常规 144.MTX:4.MTX:总量总量总量总量3-5g/m3-5g/m2 2，其中，其中，其中，其中 1/10+NS 100ml 1/10+NS 100ml 静滴静滴静滴静滴(30min)(30min)，9/10+5%GS 1000ml 9/10+5%GS 1000ml 静滴静滴静滴静滴23.5h(23.5h(输液泵控制滴速输液泵控制滴速输液泵控制滴速输液泵控制滴速)。5.CF5.CF解救解救解救解救:MTX MTX结束后结束后结束后结束后1212小时（即开始用药后小时（即开始用药后小时（即开始用药后小时（即开始用药后3636小时），小时），小时），小时），CF 15mg/mCF 15mg/m2 2 iv,q6h7iv,q6h7次，或直至血清次，或直至血清次，或直至血清次，或直至血清MTXMTX浓度浓度浓度浓度 110 110-7-7mol/Lmol/L。6.6.监测项目监测项目监测项目监测项目:尿量尿量尿量尿量:2000:20003000ml/3000ml/日以上日以上日以上日以上 尿尿尿尿PHPH值值值值:7.0 9.0:7.0 9.0 尿常规尿常规尿常规尿常规:d1d3:d1d3 测测测测MTXMTX血药浓度血药浓度血药浓度血药浓度:MTX:MTX开始开始开始开始0,24,48,72h0,24,48,72h4.MTX:157.MTX7.MTX7.MTX7.MTX血清浓度过高时解救：血清浓度过高时解救：血清浓度过高时解救：血清浓度过高时解救：(1)(1)(1)(1)安全浓度安全浓度安全浓度安全浓度:48h:0.4umol/L(41048h:0.4umol/L(41048h:0.4umol/L(41048h:0.4umol/L(410-7-7-7-7mol/L)mol/L)mol/L)mol/L)72h:0.25umol/L(2.51072h:0.25umol/L(2.51072h:0.25umol/L(2.51072h:0.25umol/L(2.510-7-7-7-7mol/L)mol/L)mol/L)mol/L)(2)(2)(2)(2)如如如如48h48h48h48h浓度高于正常浓度高于正常浓度高于正常浓度高于正常,CF,CF,CF,CF用量调整如下用量调整如下用量调整如下用量调整如下:1-2umol/L,CF30mg/m1-2umol/L,CF30mg/m1-2umol/L,CF30mg/m1-2umol/L,CF30mg/m2 2 2 2 2-3umol/L,CF45mg/m2-3umol/L,CF45mg/m2-3umol/L,CF45mg/m2-3umol/L,CF45mg/m2 2 2 2 3-4umol/L,CF60mg/m3-4umol/L,CF60mg/m3-4umol/L,CF60mg/m3-4umol/L,CF60mg/m2 2 2 2 4-5umol/L,CF75mg/m4-5umol/L,CF75mg/m4-5umol/L,CF75mg/m4-5umol/L,CF75mg/m2 2 2 2 5umol/L,CF(mg)=MTX5umol/L,CF(mg)=MTX5umol/L,CF(mg)=MTX5umol/L,CF(mg)=MTX浓度浓度浓度浓度(umol/L)(umol/L)(umol/L)(umol/L)体重体重体重体重(kg)(kg)(kg)(kg)每每每每6h6h6h6h测测测测MTXMTXMTXMTX血清浓度血清浓度血清浓度血清浓度1 1 1 1次次次次,如血清浓度安全后恢复如血清浓度安全后恢复如血清浓度安全后恢复如血清浓度安全后恢复CFCFCFCF原量原量原量原量7.MTX血清浓度过高时解救：16八八.总总 结结1 1 1 1、掌握、掌握、掌握、掌握HD-MTXHD-MTXHD-MTXHD-MTX适应症。适应症。适应症。适应症。2 2 2 2、正确水化、碱化、利尿，保证尿量和、正确水化、碱化、利尿，保证尿量和、正确水化、碱化、利尿，保证尿量和、正确水化、碱化、利尿，保证尿量和PHPHPHPH7 7 7 73 3 3 3、合适、合适、合适、合适CFCFCFCF救援时间和剂量救援时间和剂量救援时间和剂量救援时间和剂量4 4 4 4、准确血药浓度监测、准确血药浓度监测、准确血药浓度监测、准确血药浓度监测5 5 5 5、用药期间认真仔细观察。、用药期间认真仔细观察。、用药期间认真仔细观察。、用药期间认真仔细观察。八.总 结17肿瘤溶解综合征的诊治进展肿瘤溶解综合征的诊治进展肿瘤溶解综合征的诊治进展18维持尿比重1.四影响药物处置的因素尿PH过高可使嘌呤结晶和磷酸钙结晶增加;5%GNS各一半。疲乏无力、肌肉酸痛、心率失常，甚至心脏骤氮质血症和肾功能不全：疲乏、呼吸增快，严重者可出现恶心、呕吐、甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX)对未处于高危状态下的患者，CF不应过多，持续时间不应过长，否则降低MTX抗肿瘤作用。总量1500ml/m2，其中5%SB 150ml/m2，其余用5%GS和MTX结束后12小时（即开始用药后36小时），CF 15mg/m2 iv,q6h7次，或直至血清MTX浓度 110-7mol/L。小 结水化、利尿、碱化、纠正电解质紊乱、必肾功能、血象、肝功能符合标准。肿瘤类型、肿瘤负荷、血清尿酸水平、LDH水平、肾功能等指肿瘤溶解综合征的治疗4umol/L(4 10-7mol/L)5%SB外,其余均用5%GS.一.概况n n定义定义:肿瘤溶解综合征（肿瘤溶解综合征（Tumor lysis syndromeTumor lysis syndrome，TLSTLS）是指恶性肿瘤患者经细胞毒治疗后，随着肿）是指恶性肿瘤患者经细胞毒治疗后，随着肿瘤细胞崩解所发生的代谢紊乱。瘤细胞崩解所发生的代谢紊乱。n n发生的必要条件：发生的必要条件：高增殖比率高增殖比率;高肿瘤负荷高肿瘤负荷;化疗化疗高度敏感高度敏感 n n可自发崩解，常见于治疗后可自发崩解，常见于治疗后5 5天之内。天之内。n n发病率为发病率为1.1%6%1.1%6%n n死亡率死亡率1425%1425%维持尿比重1.一.概况19二二.发生发生TLSTLS的常见肿瘤类型的常见肿瘤类型危危险险程度程度肿肿瘤瘤类类型型发发病情况病情况高度Burkitts 淋巴瘤常见淋巴母细胞淋巴瘤T细胞急淋其他急性白血病低度恶性淋巴瘤多发性骨髓瘤中度乳腺癌已公认但较少发生小细胞肺癌生殖细胞瘤低度成神经管细胞瘤仅个别发生胃肠道腺癌二.发生TLS的常见肿瘤类型危险程度肿瘤类型发病情况Bur20三三.TLS.TLS的促发因素的促发因素化疗化疗:CTX:CTX、VP16 VP16、Ara-C Ara-C、DDP DDP、6-MP 6-MP、紫杉醇紫杉醇放疗放疗皮质类固醇激素皮质类固醇激素免疫治疗免疫治疗外科手术外科手术发热发热 自发性自发性TLSTLS三.TLS的促发因素21四四.TLS.TLS的危险因素的危险因素肿瘤负荷高肿瘤负荷高化疗前有肾功能不全化疗前有肾功能不全血尿酸水平高血尿酸水平高血血LDHLDH高高存在脱水存在脱水酸性尿酸性尿 四.TLS的危险因素22五五.发病机制发病机制核酸核酸核酸核酸次黄次黄次黄次黄嘌呤嘌呤嘌呤嘌呤黄嘌黄嘌黄嘌黄嘌呤呤呤呤*尿酸尿酸尿酸尿酸*P 3+3+Ca 2+2+磷酸钙磷酸钙磷酸钙磷酸钙*低钙血症低钙血症低钙血症低钙血症K+高钾血症高钾血症高钾血症高钾血症 急急急急 性性性性 肾肾肾肾 衰衰衰衰促发因素促发因素促发因素促发因素五.发病机制核酸次黄嘌呤黄嘌呤*尿酸*P 3+Ca 2+磷23六六.临床表现临床表现1.1.高尿酸血症：高尿酸血症：恶心、呕吐、嗜睡、血尿、肾功能不全。恶心、呕吐、嗜睡、血尿、肾功能不全。2.2.高磷血症及低钙血症：高磷血症及低钙血症：神经肌肉兴奋性增高，手足搐搦。皮肤瘙痒、眼神经肌肉兴奋性增高，手足搐搦。皮肤瘙痒、眼 和关节炎症、肾功能损害。和关节炎症、肾功能损害。3.3.高钾血症：高钾血症：疲乏无力、肌肉酸痛、心率失常，甚至心脏骤疲乏无力、肌肉酸痛、心率失常，甚至心脏骤 停。停。六.临床表现1.高尿酸血症：244.4.代谢性酸中毒：代谢性酸中毒：疲乏、呼吸增快，严重者可出现恶心、呕吐、疲乏、呼吸增快，严重者可出现恶心、呕吐、嗜睡、昏迷。嗜睡、昏迷。5.5.氮质血症和肾功能不全：氮质血症和肾功能不全：尿少，无尿，血肌酐和尿素氮逐渐升高。尿少，无尿，血肌酐和尿素氮逐渐升高。MTX应用及肿瘤崩解课件25七七.诊断标准诊断标准 在治疗的最初4天内,同时出现以下2项异常n n血钾、血磷、血尿酸、血尿素氮升高25以上n n血钙下降25以上七.诊断标准 在治疗的最初4天内,同时出现以下2项异常26八八.肿瘤溶解综合征的预防肿瘤溶解综合征的预防1.1.判断是否为高危患者判断是否为高危患者:肿瘤类型、肿瘤负荷、血清尿酸水平、肿瘤类型、肿瘤负荷、血清尿酸水平、LDHLDH水平、肾功能等指水平、肾功能等指 标。标。2.2.马上建立静脉通道（静脉插管）马上建立静脉通道（静脉插管）3.3.别嘌呤醇口服别嘌呤醇口服核酸核酸核酸核酸次黄次黄次黄次黄嘌呤嘌呤嘌呤嘌呤黄嘌黄嘌黄嘌黄嘌呤呤呤呤尿酸尿酸尿酸尿酸P 3+3+Ca 2+2+磷酸钙磷酸钙磷酸钙磷酸钙低钙血症低钙血症低钙血症低钙血症K+高钾血症高钾血症高钾血症高钾血症 急急急急 性性性性 肾肾肾肾 衰衰衰衰促发因素促发因素促发因素促发因素八.肿瘤溶解综合征的预防1.判断是否为高危患者:核酸次黄274.4.积极水化、利尿积极水化、利尿 补液补液:3000ml/m:3000ml/m2 2/d;10kg,200ml/kg/d/d;10kg,200ml/kg/d （肾功能不全，少尿患者除外）。（肾功能不全，少尿患者除外）。需保持高尿量：需保持高尿量：100ml/m100ml/m2 2/h/h。利尿利尿:甘露醇甘露醇(0.5mg/kg)(0.5mg/kg)或速尿或速尿1mg/kg,1mg/kg,严重尿少严重尿少:2-4mg/kg:2-4mg/kg 维持尿比重维持尿比重1.0101.0104.积极水化、利尿285.5.碱化碱化 静脉补碱，每次尿验静脉补碱，每次尿验PHPH，维持尿，维持尿PHPH7 7。碱性尿碱性尿(尿尿PHPH6.5)6.5)促进尿酸溶解。促进尿酸溶解。PH PH 7.5,7.5,尿酸达到最大的溶解。尿酸达到最大的溶解。注意注意 尿尿PHPH过高可使嘌呤结晶和磷酸钙结晶增加过高可使嘌呤结晶和磷酸钙结晶增加;过度碱化可致代谢性碱中毒过度碱化可致代谢性碱中毒5.碱化296.6.延迟化疗或小剂量化疗延迟化疗或小剂量化疗 急淋和淋巴母：口服强的松。急淋和淋巴母：口服强的松。伯基特淋巴瘤：伯基特淋巴瘤：CTXCTX（200mg/m200mg/m2 2）+强的松强的松 急性髓性白血病：急性髓性白血病：口服羟基脲。口服羟基脲。7.7.高白细胞血症高白细胞血症3030万，白细胞分离后随即小剂万，白细胞分离后随即小剂 量化疗。量化疗。8.8.在血液肿瘤中心或在血液肿瘤中心或ICUICU中进行治疗。中进行治疗。6.延迟化疗或小剂量化疗30九.肿瘤溶解综合征的治疗关键:争分夺秒 保持高尿量九.肿瘤溶解综合征的治疗 关键:争分夺秒311.1.保持高尿量保持高尿量 TLS TLS主因是尿酸堵塞肾小管主因是尿酸堵塞肾小管 PH7 PH7时尿酸溶解度是时尿酸溶解度是PH5PH5时的时的10-1210-12倍。倍。尽快纠正酸中毒，补液利尿。尽快纠正酸中毒，补液利尿。2.2.处理电解质紊乱处理电解质紊乱 高磷高磷:补液补液,利尿利尿,口服氢氧化铝凝胶口服氢氧化铝凝胶 低钙低钙:补钙补钙 利利:控制低钙症状控制低钙症状 弊弊:增加钙磷的沉积增加钙磷的沉积 高钾高钾:补碱补碱;补钙补钙;GS+;GS+胰岛素胰岛素;降钾树脂降钾树脂;血透血透1.保持高尿量323.3.合并大量胸腹水处理合并大量胸腹水处理 静脉或淋巴管阻塞静脉或淋巴管阻塞 液体向第三间隙聚集液体向第三间隙聚集 胸胸 腹腔积液、肢体水肿腹腔积液、肢体水肿 处理：谨慎使用利尿剂，仔细检测中心静脉压，如处理：谨慎使用利尿剂，仔细检测中心静脉压，如 不能维持预计的尿量，马上血液透析。不能维持预计的尿量，马上血液透析。4.4.血液透析血液透析 适应征：适应征：难以控制的高磷血症、高钾血症、高尿难以控制的高磷血症、高钾血症、高尿酸血症、低钙血症、水容量过多、高血压、严重酸酸血症、低钙血症、水容量过多、高血压、严重酸中毒、伴有中枢系统毒性的严重尿毒症。中毒、伴有中枢系统毒性的严重尿毒症。3.合并大量胸腹水处理33十十.病例分析病例分析n n女，16岁 Burkitts lymphoma B期n n肿瘤侵犯部位：双乳腺、纵隔、肝脏、脾、盆腔、腹部、外阴、骨髓、中枢神经系统、大量胸水。双肺炎症。n nLDH 1963u/L，UA：808umol/Ln nWBC 6.8109/L,Hb 46g/L,Pt 23109/L十.病例分析女，16岁 Burkitts lympho34n n治疗治疗:输血纠正贫血输血纠正贫血 别嘌呤醇口服别嘌呤醇口服 胸水引流胸水引流 补液补液:3000ml/m:3000ml/m2 2,尿量尿量3000ml3000ml 碱化碱化:尿尿PH 7PH 7 利尿：速尿利尿：速尿n n进展进展:右上眼睑下垂。乳腺肿块进行性增大右上眼睑下垂。乳腺肿块进行性增大治疗:35n n小剂量化疗：小剂量化疗：第第1 1天天:Prednision 20mg Bid:Prednision 20mg Bid 第第2 2天天:VCR 2mg iv:VCR 2mg iv，Dexamethason 7.5mg Dexamethason 7.5mg 第第3 3天天:Dexamethason 3.5mg:Dexamethason 3.5mg小剂量化疗：36n n第第3 3天开始出现肿瘤崩解症状：天开始出现肿瘤崩解症状：双手抽搐、水肿、尿量减少、胸水增多双手抽搐、水肿、尿量减少、胸水增多n n电解质紊乱：电解质紊乱：低钠、低氯、低钙、低镁、高磷、高钾、低钠、低氯、低钙、低镁、高磷、高钾、BUNBUN升高、升高、CrCr升高、乳酸血症。升高、乳酸血症。随后出现低氧血症、失代偿性代谢性碱中毒。肺随后出现低氧血症、失代偿性代谢性碱中毒。肺炎、心衰、呼吸功能衰竭、肾衰。炎、心衰、呼吸功能衰竭、肾衰。第3天开始出现肿瘤崩解症状：37n n呼吸困难、双肺大量湿罗音、血氧饱和度进行性呼吸困难、双肺大量湿罗音、血氧饱和度进行性下降。双肺炎症加重。病情进行性加重，昏迷。下降。双肺炎症加重。病情进行性加重，昏迷。n n积极抢救，加强利尿，强心治疗，加强抗感染治积极抢救，加强利尿，强心治疗，加强抗感染治疗。减少补液，停止补碱，补钠。上无创呼吸机。疗。减少补液，停止补碱，补钠。上无创呼吸机。呼吸困难、双肺大量湿罗音、血氧饱和度进行性下降。双肺炎症加重38n n血钾，血磷、肌苷、尿素氮进行性升高：血钾，血磷、肌苷、尿素氮进行性升高：K K：6.37mmol/L,P:37mmol/L6.37mmol/L,P:37mmol/L Cr:693 mmol/L,BUN:40mmol/L Cr:693 mmol/L,BUN:40mmol/L n n速尿速尿:160mg/d:160mg/d 尿量大约尿量大约1300ml1300ml左右。左右。血压升高。血压升高。血钾，血磷、肌苷、尿素氮进行性升高：39n n经抢救后，呼吸心衰改善经抢救后，呼吸心衰改善,n n撤呼吸机后马上血透撤呼吸机后马上血透:肿瘤溶解发生后的第肿瘤溶解发生后的第6 6天，进行血透天，进行血透,共共4 4次。次。n n电解质、肾功能逐渐恢复正常。电解质、肾功能逐渐恢复正常。n n肿瘤完全缓解。肿瘤完全缓解。TLS按常规积极处理,仍有14%-25%的死亡率急需新的治疗方法！经抢救后，呼吸心衰改善,40LDH 1963u/L，UA：808umol/L8109/L,Hb 46g/L,Pt 23109/L37mmol/L,P:37mmol/L大剂量MTX的临床应用37mmol/L,P:37mmol/L每6h测MTX血清浓度1次,如血清浓度安全后恢复CF原量紫杉醇总量1500ml/m2，其中5%SB 150ml/m2，其余用5%GS和疲乏无力、肌肉酸痛、心率失常，甚至心脏骤300ml/m2/d，维持72h。高钾:补碱;补钙;GS+胰岛素;降钾树脂;血透 尿酸氧化酶尿酸氧化酶 （RasburicaseRasburicase，拉布立酶），拉布立酶）LDH 1963u/L，UA：808umol/L41 尿酸氧化酶（尿酸氧化酶（RasburicaseRasburicase）-拉布立酶拉布立酶 催化尿酸氧化为尿囊素催化尿酸氧化为尿囊素-高度水溶性的高度水溶性的代谢产物，容易从肾脏排除。代谢产物，容易从肾脏排除。2002 2002年年 FDA FDA已批准用于恶性肿瘤治疗所致已批准用于恶性肿瘤治疗所致的肿瘤溶解综合症诱发的血浆尿酸升高。的肿瘤溶解综合症诱发的血浆尿酸升高。尿酸氧化酶（Rasburicase）-拉布立酶42n n 尿酸氧化酶预防尿酸性肾病尿酸氧化酶预防尿酸性肾病 法国法国LMBLMB方案治疗的大部分方案治疗的大部分Burkitts Burkitts lymphoma lymphoma 病人采用尿酸氧化酶加利尿，病人采用尿酸氧化酶加利尿，预防肿瘤崩解综合症，很少病人需要血透预防肿瘤崩解综合症，很少病人需要血透（1.7%)1.7%)，极少发生早期死亡。，极少发生早期死亡。尿酸氧化酶预防尿酸性肾病43（嘌呤代谢）（次黄嘌呤）（黄嘌呤氧化酶）（黄嘌呤）（尿酸）（44MTX应用及肿瘤崩解课件45尿酸氧化酶尿酸氧化酶(拉布立酶，拉布立酶，Rasburicase)Rasburicase)1.1.用法：用法：0.15-0.2mg/Kg+NS 50 ml 0.15-0.2mg/Kg+NS 50 ml 静脉滴注静脉滴注30min30min以上，以上，d1-5d1-52.2.化疗病人：化疗病人：用法：用法：0.2mg/Kg+NS 50 ml0.2mg/Kg+NS 50 ml，静脉滴注静脉滴注30min30min以上，以上，d1-5d1-5，48 48小时内可每小时内可每1212小时一次。小时一次。拉布立酶用后至少拉布立酶用后至少4 4小时才开始化疗小时才开始化疗尿酸氧化酶(拉布立酶，Rasburicase)46n n拉布立酶副作用拉布立酶副作用拉布立酶副作用拉布立酶副作用：1.1.1.1.变态反应变态反应变态反应变态反应 过敏反应（过敏反应（过敏反应（过敏反应（1%1%1%1%）、皮疹（）、皮疹（）、皮疹（）、皮疹（1%1%1%1%）、）、）、）、溶血（溶血（溶血（溶血（1%1%1%1%）、高铁血红蛋白血症（）、高铁血红蛋白血症（）、高铁血红蛋白血症（）、高铁血红蛋白血症（1%1%1%1%）2.2.2.2.呕吐呕吐呕吐呕吐(50%),(50%),(50%),(50%),发热发热发热发热(46%),(46%),(46%),(46%),恶心恶心恶心恶心(27%)(27%)(27%)(27%)头痛头痛头痛头痛(26%),(26%),(26%),(26%),腹痛腹痛腹痛腹痛(20%),(20%),(20%),(20%),便秘便秘便秘便秘(20%),(20%),(20%),(20%),腹泻腹泻腹泻腹泻(20%),(20%),(20%),(20%),粘膜炎粘膜炎粘膜炎粘膜炎(15%),(15%),(15%),(15%),和皮疹和皮疹和皮疹和皮疹(13%)(13%)(13%)(13%)。拉布立酶副作用：47应用别嘌呤醇和拉布立酶的适应症应用别嘌呤醇和拉布立酶的适应症应用别嘌呤醇和拉布立酶的适应症48肿瘤溶解瘤溶解综合征的治合征的治疗 小 结1.1.肿瘤溶解综合症属于肿瘤急症之一。肿瘤溶解综合症属于肿瘤急症之一。2.2.肿瘤溶解综合症常发生在高增殖比率、高肿瘤溶解综合症常发生在高增殖比率、高 肿瘤负荷、化疗高敏感的肿瘤。肿瘤负荷、化疗高敏感的肿瘤。3.3.水化、利尿、碱化、纠正电解质紊乱、必水化、利尿、碱化、纠正电解质紊乱、必 要时血透，可治疗大部分肿瘤溶解综合症。要时血透，可治疗大部分肿瘤溶解综合症。4.4.尿酸氧化酶的应用将使肿瘤溶解综合症的尿酸氧化酶的应用将使肿瘤溶解综合症的 预防和处理更加简化和安全。预防和处理更加简化和安全。肿瘤溶解综合征的治疗 小 结49谢谢！50MTX应用及肿瘤崩解课件51