HBV相关性肝癌的抗病毒治疗课件

HBV相关性肝癌的抗病毒治相关性肝癌的抗病毒治疗HBV相关性肝癌的抗病毒治疗HBV相关性肝癌的抗病毒治疗HB1乙肝是一危害全球健康的问题乙肝是一危害全球健康的问题 n n全世界有全世界有3.53.5亿慢性携带者亿慢性携带者n n超过超过2020亿人感染过乙肝病毒亿人感染过乙肝病毒n n全球全球6060亿人中有亿人中有3/43/4生活在乙肝流行区生活在乙肝流行区n n最高可达最高可达25%25%的人将死于乙肝或其相关的人将死于乙肝或其相关并发症并发症n n每年超过每年超过100100万人死于万人死于HBVHBV感染感染,是全球是全球范围内第范围内第9 9位死因位死因世界其它地区世界其它地区亚太地区亚太地区亚太地区亚太地区75%75%75%75%75%75%的长期慢性携带者来自亚太地区的长期慢性携带者来自亚太地区乙肝是一危害全球健康的问题 全世界有3.5亿慢性携带者世界230-50 30-50 年年乙肝感染的进程乙肝感染的进程乙肝感染的进程乙肝感染的进程急性感染急性感染慢性肝炎慢性肝炎肝硬化肝硬化肝癌肝癌死亡死亡慢性携带者慢性携带者恢复恢复肝硬化肝硬化恢复恢复死亡死亡静止期静止期肝硬化肝硬化30-50 年乙肝感染的进程急性感染慢性肝炎肝硬化肝癌死3HBV相关性肝癌的抗病毒治疗课件4 由HBV携带状态进展转化为HCC的比率(台湾)研究者 样本数 平均随访期(年)粗年转化率(%)Beasley(1981)3032 3.3 0.27 Beasley(1988)3414 8.9 0.47 由HBV携带状态进展转化为HCC的比率(台湾)5由CHB状态进展转化至HCC的比率(台湾)研究者 样本量 平均随访期(年)粗年转化率(%)Beasley(1981)390 3.3 0.62Beasley)1988)407 8.9 0.77Liaw(1986)432 2.2 0.83*Lo(1982)52 3.8 1.0*年龄 35岁的患者为2.8由CHB状态进展转化至HCC的比率(台湾)6由CHB状态进展转化至肝硬化的比率 研究者 样本量 平均随访期(年)粗年转化率(%)Ikeda(1998)662(日本)4.1 2.4Kinoshita(1981)20(日本)4.5 3.3Lo(1982)52(台湾)3.8 4.0Liaw(1988)509(台湾)2.9 2.4 由CHB状态进展转化至肝硬化的比率7由肝硬化进展转化至HCC的比率(台湾)研究者 样本量 平均随访期(年)粗年转化率(%)Beasley(1988)40 8.9 2.2Liaw(1989)76 2.9 2.8Chen(1994)657 5.0 3.5Lo(1982)24 3.8 4.4由肝硬化进展转化至HCC的比率(台湾)8 关于关于cccDNA(cccDNA(共价闭合环状共价闭合环状DNA-Covalently DNA-Covalently closed circular DNA)closed circular DNA)是是HBV DNAHBV DNA复制的模板复制的模板;DHBVDHBV实验证明实验证明:感染后感染后cccDNA cccDNA 先经先经9 92020h h早期早期 扩增期扩增期,再经约再经约4 4d d的持续扩增期，的持续扩增期，cccDNAcccDNA增加增加 50 50100100倍倍,即保持稳定即保持稳定;人感染人感染HBVHBV后，后，cccDNA cccDNA 在核内通过构象变化与在核内通过构象变化与 组蛋白组装成稳定的核蛋白复合体亚群组蛋白组装成稳定的核蛋白复合体亚群,使半使半 衰期延长。推断为衰期延长。推断为1010100100d d。关于cccDNA(共价闭合环状DNA-Covalently9cccDNAcccDNA池与稳定池与稳定 胞核内胞核内cccDNAcccDNA像水池有进有出像水池有进有出,并有双重来源并有双重来源 保障其稳定保障其稳定:入侵感染的病毒直接进入胞核内入侵感染的病毒直接进入胞核内;新合成的新合成的 rcDNA(relaxed circular rcDNA(relaxed circular，松弛环状，松弛环状)从从 胞浆移到胞核内。胞浆移到胞核内。cccDNA cccDNA稳定的调节稳定的调节:如使前如使前S/SS/S减少减少,少量的包膜蛋白可促进少量的包膜蛋白可促进rcDNArcDNA入入 核转成核转成cccDNAcccDNA；肝细胞生长周期对肝细胞生长周期对cccDNAcccDNA的影响。的影响。如如 G G1 1期期HBV-DNAHBV-DNA循环入核生成循环入核生成cccDNAcccDNA，且病毒成熟，且病毒成熟 少，但随少，但随cccDNAcccDNA的聚集的聚集,致病毒合成增多；致病毒合成增多；S S期期 HBV-DNA HBV-DNA 入核少入核少,大部分成熟并释放大部分成熟并释放,几个半几个半 衰期后衰期后cccDNAcccDNA下降，下降，HBV-DNAHBV-DNA也减少；也减少；cccDNAcccDNA的稳定是病毒持续感染的稳定是病毒持续感染,病情慢性化和病毒难以清除的原因。病情慢性化和病毒难以清除的原因。cccDNA池与稳定10我国HBV基因型主要为B和C型 A型：西欧、北欧、北美、中非 B型：东南亚、中国、日本 C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地区 D型：地中海盆地、中东、印度 E型：非洲 F型：美洲原住居民、波利尼西亚 G型：美国、法国自发性HBeAg血清转换：B早于C肝病活动性和肝硬化、肝癌的易患性：C B对干扰素治疗应答：A优于D，B优于C我国HBV基因型主要为B和C型 A型：西欧、北欧、北美、中非11慢性慢性HBVHBV感染难治的原因感染难治的原因 整合性感染，整合性感染，cccDNAcccDNA难以清除难以清除 免疫低应答，尤见于幼年性感染免疫低应答，尤见于幼年性感染 复制环节多，靶点难以选择复制环节多，靶点难以选择 存在肝外感染存在肝外感染 如胆管上皮细胞、肾系膜细胞、如胆管上皮细胞、肾系膜细胞、胰岛细胞和淋巴细胞，病毒储藏库胰岛细胞和淋巴细胞，病毒储藏库 基因变异或准种性感染基因变异或准种性感染 耐药耐药 不能坚持长期治疗不能坚持长期治疗慢性HBV感染难治的原因12HBVHBVHBVHBV在人体内动力学研究在人体内动力学研究在人体内动力学研究在人体内动力学研究n n健康肝细胞的半衰期是健康肝细胞的半衰期是200200余天。余天。n n乙型肝炎患者自体每日可清除外周血中大乙型肝炎患者自体每日可清除外周血中大 量量HBVHBV。HBVHBV的半衰期为的半衰期为1.21.2天天(26.4h)(26.4h)；血；血 清中清中HBV DNAHBV DNA在在1 1天以后，约有天以后，约有50%50%是新复制是新复制 的病毒。的病毒。HBV在人体内动力学研究健康肝细胞的半衰期是200余天。13l 肝细胞的慢性感染是由病毒cccDNA池维 持的。cccDNA的半衰期3370天，必须 不断复制以产生子代DNA，部分子代DNA 再进细胞核，形成新的cccDNA。HBV在人体内动力学研究 肝细胞的慢性感染是由病毒cccDNA池维HBV在人体内动14HBVHBVHBVHBV感染时肝细胞的消长情况感染时肝细胞的消长情况感染时肝细胞的消长情况感染时肝细胞的消长情况n n感染肝细胞半衰期为感染肝细胞半衰期为1010100100天天 肝细胞半衰期取决于肝脏的炎症活动性。肝细胞半衰期取决于肝脏的炎症活动性。肝细胞半衰期取决于肝脏的炎症活动性。肝细胞半衰期取决于肝脏的炎症活动性。当肝脏炎症明显时，感染肝细胞半衰期约为当肝脏炎症明显时，感染肝细胞半衰期约为当肝脏炎症明显时，感染肝细胞半衰期约为当肝脏炎症明显时，感染肝细胞半衰期约为1010天。当肝脏炎症较轻时，感染天。当肝脏炎症较轻时，感染天。当肝脏炎症较轻时，感染天。当肝脏炎症较轻时，感染肝细胞的半衰期约为肝细胞的半衰期约为肝细胞的半衰期约为肝细胞的半衰期约为100100天。天。天。天。n ncccDNAcccDNA与肝细胞与肝细胞“共存亡共存亡”尤其是炎症静止时尤其是炎症静止时尤其是炎症静止时尤其是炎症静止时,感染肝细胞相对寿命较长感染肝细胞相对寿命较长感染肝细胞相对寿命较长感染肝细胞相对寿命较长,cccDNA,cccDNA很难清除。很难清除。很难清除。很难清除。HBV感染时肝细胞的消长情况感染肝细胞半衰期为10100天15n中国HCC患者发病多与HBV感染相关且多存在肝硬化基础，因此其抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功能等因素决定治疗方案。n合并HBV感染的HCC患者，外科手术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃，加重肝功能损害，可视肝功能代偿情况来选择抗病毒治疗。中国HCC患者发病多与HBV感染相关且多存在肝硬化基础，因此16n一项回顾性大样本队列研究分析了20032010年台湾地区100 938例HCC患者的临床预后，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术，对照组4051例未予NAs，518例术后予以NAs治疗（不含ADV）。n经随访观察，NAs组复发率为20.5%，对照组为43.6%（P 0.0001；NAs组总体病死率为10.6%，对照组为28.3%（P 0.001）一项回顾性大样本队列研究分析了20032010年台湾地区117n该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P 0.001）；n6年总体病死率NAs组为29.0%，对照组为42.4%（P 0.001）；nCox回归分析提示NAs应用是降低HCC复发的独立重要因素（HR：0.67；95%CI 0.550.81；P 0.001）该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为5418n亦有Meta分析收集到9个队列研究的551例患者，其中204例应用NAs。结果证实NAs组HCC复发率（55%）低于对照组（58%）（P=0.04），比数比（oddsratio，OR）为0.59（95%CI 0.350.97）；n就总体病死率而言，NAs组（38%）明显低于对照组（42%）（P 0.001），OR为0.27（95%CI0.140.50），提示HBV相关性HCC患者应用NAs可降低患者病死率亦有Meta分析收集到9个队列研究的551例患者，其中20419nIFN 对预防HCC根治性治疗后的复发有一定的作用。nSun等RCT研究选择HCC根治术后的患者，IFN 组治疗18个月的复发率为36.4%，而对照组为49.2%（P=0.0485）；n停用IFN 后随访18个月，IFN 组复发率为32.9%，对照组为23.2%（P=0.2292）nHBV相关性HCC患者根治术后应用IFN 可降低HCC的复发率，有助于提高患者的生存率。IFN 对预防HCC根治性治疗后的复发有一定的作用。20nHBV相关性HCC复发的主要病毒学因素为高病毒载量和HBeAg阳性 n多因素分析提示年龄大、Child-PughB级、RFA治疗后未应用抗病毒治疗和射频消融（RFA）治疗前即存在肝外转移是生存率低下的主要危险因素。n该研究提示即便是在巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0或A期的HCC患者经过RFA局部治疗，仍应予以抗病毒治疗，以减少HCC复发，提高生存率 HBV相关性HCC复发的主要病毒学因素为高病毒载量和HBeA21n手术治疗对于低病毒载量(HBV DNA 2000IU/mL)的HCC患者也可能导致HBV的再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活的患者，因此强调应首选快速、强效、低耐药的抗病毒药物 手术治疗对于低病毒载量(HBV DNA 2000IU/m22HBV DNA阴性肝癌nHBV相关性HCC部分患者检测HBV DNA为阴性者应防范HBV再激活。其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA（ccc DNA）的持续存在。n20世纪90年代的国外数据提示HBV相关性HCC患者根治术后HBV再激活的发生率约为2%，国内小样本报道HBV再激活比率为14.3%。HBV相关性HCC患者肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗后HBV再激活率较高，约为15%30%HBV DNA阴性肝癌HBV相关性HCC部分患者检测HBV 23n HBV相关性HCC确诊后检测HBV DNA阴性接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始加用NAs治疗，以避免HBV再激活。n治疗期间和治疗后需密切监测HBV DNA，如治疗期间和治疗后二次检查（相隔一个月）HBV DNA均为阴性者可以根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月；如监测过程中HBV DNA出现阳转，则患者需要长期治疗。nHBV相关性HCC检测HBV DNA阴性接受手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并密切监测HBV DNA；如监测过程中HBV DNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长期治疗 HBV相关性HCC确诊后检测HBV DNA阴性接受TACE24nHBV相关性HCC患者应用NAs可选择拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）。n出现耐药的患者术后复发率也明显高于未耐药患者，建议优先选择强效高耐药屏障药物（ETV或TDF）。HBV相关性HCC患者应用NAs可选择拉米夫定（LAM）、阿25nHBV相关性HCC患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择IFN辅助治疗。n肝功能代偿期患者建议按常规剂量应用IFN；Child-Pugh评分B级患者宜自小剂量开始应用，逐步提高至5 MU，每周3次，疗程618个月。nIFN治疗至12周，如检测患者HBV DNA仍阳性，建议加用NAs（除LdT外），或改用NAs治疗n如患者证实无肝硬化背景，可选择聚乙二醇（Peg）IFN治疗。HBV相关性HCC患者综合治疗方案中，如无应用禁忌，可选择I26nHBV相关HCC患者应在恰当选择HCC治疗措施的基础上积极进行抗HBV治疗，并且建议优先选择强效低耐药的ETV或TDFnIFN 既可抗病毒、肝纤维化，又可以达到抗肿瘤的效果，可延迟肿瘤复发，延长患者的中位生存期。如患者能耐受IFN 治疗，亦可选IFN 抗病毒治疗HBV相关HCC患者应在恰当选择HCC治疗措施的基础上积极进27谢谢谢谢28