抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座培训课件

抗菌抗菌药物降物降阶梯梯疗法法专题知知识讲座座优化抗生素治疗策略及背景优化抗生素治疗策略及背景抗菌药物降阶梯疗法抗菌药物降阶梯疗法2抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座19281928年弗莱明发明青霉素，年弗莱明发明青霉素，19351935年钱恩年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，19411941年青霉素药物上市，标志着人类进年青霉素药物上市，标志着人类进入入 抗生素时代抗生素时代3抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座过去近过去近7070年细菌耐药性的年细菌耐药性的三个变化趋势三个变化趋势n194019401960,1960,青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球青霉素时代：解决了链球菌和葡萄球菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药菌感染，但逐渐出现葡萄球菌耐药n7070年代年代头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜头孢菌素时代：革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌的耐药绿假单胞菌的耐药n9090年代年代万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题万古霉素时代：革兰阳性菌耐药问题的再次出现，的再次出现，MRSAMRSA、肠球菌感染增加，静脉导管肠球菌感染增加，静脉导管的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加的使用也使凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加4 4抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座 细菌为什么会对抗药药物产生耐药性细菌为什么会对抗药药物产生耐药性 细菌产生抗生物质细菌产生抗生物质 人类提取这种抗生人类提取这种抗生 物质制成抗生素物质制成抗生素 细菌被抗生素诱导细菌被抗生素诱导 产生灭活酶或改变产生灭活酶或改变 代谢途径以求生存代谢途径以求生存 人类开发新抗生素细人类开发新抗生素细 菌不断受到选择压力菌不断受到选择压力 抗生素与细菌不断抗生素与细菌不断 在新基础上相互作用在新基础上相互作用细菌自我保护细菌自我保护自然界抗生现象自然界抗生现象抗生素治疗细菌感染抗生素治疗细菌感染 发挥抗菌作用发挥抗菌作用细菌对所接触细菌对所接触 抗生素产生耐药性抗生素产生耐药性细菌不断发生基因细菌不断发生基因 突变发展耐药性突变发展耐药性细菌发展为高耐细菌发展为高耐 药菌与多重耐药菌药菌与多重耐药菌5抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座全球关注的高耐药、多重耐药菌全球关注的高耐药、多重耐药菌 MRSAMRSA（E E）耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 VRE VRE（SASA）耐万古霉素肠球菌（金葡菌）耐万古霉素肠球菌（金葡菌）PRSP PRSP 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs ESBLs 多重耐药多重耐药G-G-杆菌杆菌 AMPC AMPC 金属酶金属酶 耐碳青酶烯类部分耐碳青酶烯类部分G G-杆菌杆菌 其他其他 MDR-TB MDR-TB6抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座面临主要三大耐药问题面临主要三大耐药问题n革兰阴性杆菌中的革兰阴性杆菌中的-内酰胺酶问题，特内酰胺酶问题，特别是别是ESBLsESBLs、AmpCAmpC酶所致耐药问题酶所致耐药问题nMRSAMRSA的继续增加，并出现首先发生在肠球的继续增加，并出现首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题问题n其他细菌的耐药问题，尤其非发酵菌耐药其他细菌的耐药问题，尤其非发酵菌耐药7 7抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座糖非发酵菌糖非发酵菌 Non-fermenters假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 Pseudomonas aeruginosa不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 Acinetobacter baumannii窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌Stenotrophomonas maltophilia产碱杆菌属产碱杆菌属粪产碱杆菌粪产碱杆菌 Alcaligenes faecalis伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌 Burkholderia cepacia黄杆菌属黄杆菌属(金黄杆菌属金黄杆菌属)脑膜败血黄杆菌脑膜败血黄杆菌 Flavobacterium meningosepticum（脑膜败血金黄杆菌脑膜败血金黄杆菌 Chryseobacterium meningosepticum）8抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座什麽是ESBLs？ESBLsESBLs 是是是是“Extended Spectrum Beta-Extended Spectrum Beta-LactamasesLactamases”的缩写的缩写的缩写的缩写（超广谱（超广谱（超广谱（超广谱-内酰胺内酰胺酶酶革兰阴性需氧菌产生革兰阴性需氧菌产生革兰阴性需氧菌产生革兰阴性需氧菌产生多为多为多为多为质粒介导质粒介导质粒介导质粒介导 灭活青霉素类，头孢菌素类灭活青霉素类，头孢菌素类灭活青霉素类，头孢菌素类灭活青霉素类，头孢菌素类,单环单环单环单环 -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制一般可被克拉维酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和在同一菌株中可产不同型质粒酶和在同一菌株中可产不同型质粒酶和在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpCAmpC酶酶酶酶9 9抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座 易感易感ESBLESBL阳性菌的危险因素阳性菌的危险因素*ICU*儿科儿科*血液科血液科*使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素使用广谱抗生素，尤其是三代头孢菌素*侵入性操作侵入性操作*长期长期或预防性使用抗生素史或预防性使用抗生素史*长期住院长期住院10抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座AmpCAmpC酶水解以下抗生素：酶水解以下抗生素：青霉素类青霉素类 头霉素类头霉素类 1,2,3 1,2,3代头孢菌素类代头孢菌素类 单环类单环类 加酶抑制剂复合药加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）AmpC AmpC酶可分为诱导型、结构型和质粒型。酶可分为诱导型、结构型和质粒型。什么是什么是AmpCAmpC酶？酶？11抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座抗生素耐药导致的临床问题抗生素耐药导致的临床问题 革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌细细 菌菌耐药机制耐药机制耐药性耐药性肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌大肠埃希菌大肠埃希菌产产ESBLsESBLs质粒质粒AmpCAmpC酶酶耐三、四代头耐三、四代头孢，安曲南孢，安曲南阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷菌、普罗威登菌、吲沙雷菌、普罗威登菌、吲哚阳性变形杆菌、摩根菌哚阳性变形杆菌、摩根菌产染色体产染色体AmpCAmpC酶酶耐三代头孢、耐三代头孢、安曲南、头霉安曲南、头霉素、酶抑制剂素、酶抑制剂铜绿假单胞菌、不动杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱嗜麦芽窄食单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、黄杆菌伯克霍尔德菌、黄杆菌外膜屏障、金属外膜屏障、金属酶、酶、ESBLsESBLs、AmpCAmpC酶、外排泵酶、外排泵耐三、四代头耐三、四代头孢，耐碳青霉孢，耐碳青霉烯烯12抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座抗生素耐药导致的临床问题抗生素耐药导致的临床问题细细细细 菌菌菌菌耐药机制耐药机制耐药机制耐药机制耐药性耐药性耐药性耐药性G+G+球菌球菌MRSAMRSAMRSAMRSA、MRSCoNMRSCoNMRSCoNMRSCoN耐耐耐耐 -内酰胺类等内酰胺类等内酰胺类等内酰胺类等耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌耐青霉素肺炎球菌(PRP)(PRP)(PRP)(PRP)耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐青霉素、大环内酯耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)(VRE)(VRE)耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素VRSA/VISAVRSA/VISAVRSA/VISAVRSA/VISA耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素耐万古霉素13抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座信号和警示信号和警示 “抗生素时代抗生素时代”（1941-19751941-1975）已经结束！）已经结束！我们将回到我们将回到“抗生素前时代抗生素前时代”！多重耐药预示我们进入了多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代后抗生素时代”！（Post-antibiotic eraPost-antibiotic era）我们将经历一段我们将经历一段“脆弱期脆弱期”，面临着开创征服细，面临着开创征服细菌感染的菌感染的“第二个新时代第二个新时代”?”?14抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座现实现实“第二个新时代第二个新时代”尚未到来尚未到来感染性疾病面临新局面：感染性疾病面临新局面：新出现的感染；新出现的感染；已经控制的感染已经控制的感染“死灰复燃死灰复燃”；医院感染；医院感染；细菌耐药；细菌耐药；宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加 15抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座2006-2007年度 卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）结果16抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座17抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座18抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座19抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座20抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座历史和现实的启示历史和现实的启示抗菌药耐药严重，并呈发展趋势；抗菌药耐药严重，并呈发展趋势；感染性病并未控制，并显示新的特点；感染性病并未控制，并显示新的特点；面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗菌药；面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗菌药；克服耐药需要克服耐药需要“综合治理综合治理”；就抗菌药物应用与防止耐药而言，目前需要的是就抗菌药物应用与防止耐药而言，目前需要的是:优化抗菌药物治疗优化抗菌药物治疗21抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略内涵和目标内涵和目标 美国卫生保健流行病学和传染病学会预防耐药联合委员会美国卫生保健流行病学和传染病学会预防耐药联合委员会关于预防医院抗菌药物耐药指导原则（关于预防医院抗菌药物耐药指导原则（19971997）一、一、优化抗菌药应用的战略目标优化抗菌药应用的战略目标 1.1.经经验验性性治治疗疗和和预预防防应应用用要要选选择择最最适适宜宜抗抗菌菌药药，按按最最佳疗程使用佳疗程使用 2.2.通过教育和管理手段改进抗菌药处方规范通过教育和管理手段改进抗菌药处方规范 3.3.建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及其影响建立细菌耐药监测系统，监测耐药率变化及其影响 4.4.制订和实施单位或卫生保健服务系统的指导原则，制订和实施单位或卫生保健服务系统的指导原则，对重要抗菌药物的应用提供指导对重要抗菌药物的应用提供指导 22抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座二二.检测、报告和预防耐药菌传播的战略目标检测、报告和预防耐药菌传播的战略目标1 1、开发耐药快速检测和报告系统、开发耐药快速检测和报告系统2 2、开发能快速识别耐药倾向的系统、开发能快速识别耐药倾向的系统3 3、增增加加政政策策和和操操作作程程序序的的执执行行力力度度，特特别别是是洗洗手手、屏屏障障隔隔离和环境控制的措施。离和环境控制的措施。4 4、将将耐耐药药检检测测、预预防防和和控控制制措措施施作作为为医医院院战战略略目目标标的的一一部部分，为这些计划提供主要的资源。分，为这些计划提供主要的资源。5 5、制订特殊耐药菌携带者的鉴定、住院、转院、出院和再、制订特殊耐药菌携带者的鉴定、住院、转院、出院和再入院的管理计划。入院的管理计划。23抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座控制耐药的两大目标控制耐药的两大目标预防耐药菌的发生预防耐药菌的发生减少已经存在的耐药减少已经存在的耐药24抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座抗菌药控制（监管）两大环节抗菌药控制（监管）两大环节限制不合理用药限制不合理用药优化抗菌药治疗优化抗菌药治疗25抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座优化抗菌药应用，降低和预防耐药优化抗菌药应用，降低和预防耐药合理使用所有抗菌药合理使用所有抗菌药确定需要禁用、控制使用或限制使用的抗确定需要禁用、控制使用或限制使用的抗菌药种类及品种菌药种类及品种抗菌药轮换或循环使用（抗菌药轮换或循环使用（策略性换药或抗策略性换药或抗抗菌药干预策略抗菌药干预策略）联合用药预防耐药性产生联合用药预防耐药性产生 （Clin Infect Dis 1997;25:584)26抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座优化抗菌药治疗策略目标优化抗菌药治疗策略目标提高疗效提高疗效减少和预防耐药减少和预防耐药节药医疗费节药医疗费 27抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座已经提出或正在推广的策略已经提出或正在推广的策略TarragonaTarragona策略（策略（“降阶梯降阶梯”治疗策略）治疗策略）抗菌药干预策略（抗菌药干预策略（循环或轮换用药循环或轮换用药）转换治疗策略：转换治疗策略：同类药物同类药物降级治疗策略降级治疗策略 不同药物不同药物序贯治疗序贯治疗短程治疗（尚待研究）短程治疗（尚待研究）减量治疗（尚待研究）减量治疗（尚待研究）28抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座优化抗生素治疗策略及背景优化抗生素治疗策略及背景抗菌药物降阶梯疗法抗菌药物降阶梯疗法29抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座“降阶梯降阶梯”治疗策略治疗策略重症感染重症感染往往是造成患者死亡的重要原因。随着抗菌往往是造成患者死亡的重要原因。随着抗菌药的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗药的大量使用，耐药菌株的不断增加，使原有效的抗菌药变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗菌药变得无效，甚至出现交叉耐药，给曾经辉煌的抗生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药物生素时代笼罩上了阴影。合理、有效地使用抗菌药物是抗感染治疗的一项新挑战。是抗感染治疗的一项新挑战。抗感染治疗的主要目标抗感染治疗的主要目标必须是增加危重患者的存活率，并能防止细菌耐药性必须是增加危重患者的存活率，并能防止细菌耐药性的产生。的产生。在重症感染治疗的初期阶段使用广谱抗菌药在重症感染治疗的初期阶段使用广谱抗菌药是十分必要的，只有早期有效的治疗才能增加其生存是十分必要的，只有早期有效的治疗才能增加其生存的机会，这已形成了一个具备国际性的共识，即采用的机会，这已形成了一个具备国际性的共识，即采用降阶梯治疗（降阶梯治疗（DeDeEscalation TherapyEscalation Therapy）的策略。）的策略。30抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座相关名词及缩写相关名词及缩写MSSA：甲氧西林：甲氧西林敏感敏感金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌MSSE：甲氧西林：甲氧西林敏感敏感表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌MSCNS：甲氧西林：甲氧西林敏感敏感凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌MRSA：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌MRCNS：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌 MRSE：甲氧西林：甲氧西林耐药耐药表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 31抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座MRSA、MRSE 感染的危险因素q长期住院长期住院(14天天)qICUq前期使用抗生素前期使用抗生素q外科手术外科手术q烧伤烧伤q侵入性治疗侵入性治疗q慢性疾病慢性疾病q老年病人老年病人32抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座MRSA、MRSE 感染可能是致命的感染可能是致命的qMRSA、MRSE 感染：感染：程度重、易致流行或爆发、治疗困难程度重、易致流行或爆发、治疗困难 死亡率可高达死亡率可高达34-5033抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座MRSA感染死亡率明显高于感染死亡率明显高于MSSA死死死死亡亡亡亡率率率率(%)18/3218/3222/5422/548/328/328/548/5431.3%31.3%1.Carmen Gonazalez et al.Clinical Infectious Diseases.1999;29:1171-1177.1.Carmen Gonazalez et al.Clinical Infectious Diseases.1999;29:1171-1177.一项比较一项比较一项比较一项比较MRSAMRSA与与与与MSSAMSSA死亡率的前瞻性研究结果显示死亡率的前瞻性研究结果显示死亡率的前瞻性研究结果显示死亡率的前瞻性研究结果显示34抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座MRSA、MRSE 感染可能是致命的感染可能是致命的q经研究证明：经研究证明：金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要金葡菌与绿脓杆菌始终在烧伤创面感染中居首要地位地位我国临床败血症病原菌中金葡菌约占我国临床败血症病原菌中金葡菌约占30-40 表皮葡萄球菌有表皮葡萄球菌有60%为为 MRSE(美国美国)凝固酶阴性葡萄球菌有凝固酶阴性葡萄球菌有52%为为MRSCN(北京协和北京协和医院内感染医院内感染MRSA和和MRCNS的总体发生率均远的总体发生率均远远高于社区远高于社区 35抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座36抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座重症病房常见革兰氏阴性菌重症病房常见革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属不动杆菌属不动杆菌属肠杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属变形杆菌属沙雷菌属沙雷菌属其它假单胞菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属全国7城市14家医院重症病房分离的菌株37抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座1.Boyce1.Boyce JM.Clin Updates Infect Dis.2003;6:1-6 JM.Clin Updates Infect Dis.2003;6:1-6导致院内导致院内MRSA感染升高的危险因素感染升高的危险因素1既往使用过抗生素，特别是：既往使用过抗生素，特别是：氟喹诺酮类氟喹诺酮类/三代头孢菌素的大量使用！三代头孢菌素的大量使用！长期住院长期住院ICU患者患者严重基础疾病严重基础疾病皮炎皮炎,如湿疹如湿疹烧伤病房患者烧伤病房患者胰岛素依赖型胰岛素依赖型糖尿病糖尿病长期腹膜透析长期腹膜透析/血液透析血液透析静脉注射毒品静脉注射毒品存在高危因素之一，就要考虑是否院内MRSA感染38抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座相关名词及缩写相关名词及缩写社区获得性肺炎社区获得性肺炎（CAP）Community Acquired Pneumonia 是指在医院外罹患医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。常见病原体：青壮年、无基础疾病患者为肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等。老年人或有基础疾病患者为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。39抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座相关名词及缩写相关名词及缩写医院获得性肺炎（HAP）Hospital Acquired Pneumonia 是指患者入院时不存在、也不处感染潜伏期，而于入院入院48h48h后后在医院(包括老年护理院、康复院)内发生的肺炎。40抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座HAP以ICU的获得性肺炎和呼吸机相关肺炎（VAP）较为常见；此外，HAP亦常发生于免疫抑制宿主的肺炎以及其它重危患者。常见病原体：铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、不动杆菌、肠杆菌属细菌、厌氧菌。41抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座相关名词及缩写相关名词及缩写呼吸机相关肺炎（VAP）Ventilator Associated Pneumonia 是由于接受机械通气治疗的患者呼吸道防御功能是由于接受机械通气治疗的患者呼吸道防御功能受损，并暴露于大量潜在病原菌之后所发生的一种肺受损，并暴露于大量潜在病原菌之后所发生的一种肺炎。是炎。是HAP的一个重要方面，其病死率高的一个重要方面，其病死率高。机械通气相关性肺炎机械通气相关性肺炎(VAP)(VAP)指气管插管指气管插管(切开切开)机械通气机械通气48-72h48-72h后至撤机拔机械通气相关性肺炎后至撤机拔机械通气相关性肺炎(VAP)(VAP)指气管插管指气管插管(切开切开)机械通气机械通气48-72h48-72h后至撤机拔管后后至撤机拔管后48h48h内并发的肺炎；内并发的肺炎；部分重症部分重症HAPHAP需机械通气者应按需机械通气者应按VAPVAP处理。处理。42抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座VAP由耐药细菌引发VAP的两个危险因素为：VAP之前机械通气的时间大于7d以及近期（15d）使用过抗菌药物。而导致VAP的主要是多重耐药细菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、MRSA及 ESBLs，其中90的致病菌对亚胺培南、阿米卡星和万古霉素的联合方案敏感。43抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座呼吸道常见呼吸道常见G G-致病菌致病菌44抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常铜绿假单胞菌是院内获得性感染的常见致病菌，由于该菌产生多种蛋白酶见致病菌，由于该菌产生多种蛋白酶引起组织破坏和感染播散，常导致致引起组织破坏和感染播散，常导致致命性的感染。其耐药率高，耐药机制命性的感染。其耐药率高，耐药机制复杂。复杂。45抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟46抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率40%40%40%40%47抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟二代头孢类抗生素耐药率二代头孢类抗生素耐药率二代头孢类抗生素耐药率二代头孢类抗生素耐药率50%50%50%50%48抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座3147株嗜麦芽窄食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢他啶环丙沙星左氧沙星头孢吡肟二代头孢类抗生素耐药率二代头孢类抗生素耐药率二代头孢类抗生素耐药率二代头孢类抗生素耐药率35%35%35%35%49抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率55%55%55%55%50抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座降阶梯治疗降阶梯治疗(De-Escalation Therapy)(De-Escalation Therapy)是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治疗策略。该策略包括两个阶段：治疗策略。该策略包括两个阶段：第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于防止第一阶段使用最广谱的抗菌药物，目的在于防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止患者病情迅速恶化，避免产生细菌耐药性，防止器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天器官功能障碍，挽救患者生命，并缩短其住院天数；数；第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案，以减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益减少耐药菌发生的可能，并优化治疗的成本效益比。比。51抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座 特性特性开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗菌开始抗感染治疗即选用广谱、强效的抗菌药，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导药，或通过联合用药，以尽量覆盖可能导致感染的病菌。致感染的病菌。在用药在用药48487272小时，当病情得到控制、临床小时，当病情得到控制、临床症状改善、体温下降，此时再根据微生物症状改善、体温下降，此时再根据微生物学检查和药敏的结果，调整抗菌药的使用，学检查和药敏的结果，调整抗菌药的使用，使之更具有针对性。使之更具有针对性。52抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座用强效抗菌药的目的用强效抗菌药的目的阻断感染的进展及由此引发的多器官功能阻断感染的进展及由此引发的多器官功能不全，控制疾病的发展，一旦明确了致病不全，控制疾病的发展，一旦明确了致病菌及其药敏结果，即可有针对性地降级使菌及其药敏结果，即可有针对性地降级使用针对性的抗生素，以减轻起始广谱抗菌用针对性的抗生素，以减轻起始广谱抗菌药治疗的压力，这就是降阶梯疗法全部含药治疗的压力，这就是降阶梯疗法全部含义。义。53抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座适应降阶梯治疗患者适应降阶梯治疗患者重症肺炎重症肺炎（高热、呼吸频率快、感染性休克高热、呼吸频率快、感染性休克）存在危险因素存在危险因素（曾接受抗菌药物治疗、住院时间（曾接受抗菌药物治疗、住院时间长、机械通气长、机械通气）具有高危死亡风险的患者具有高危死亡风险的患者（如老年人、生理指数（如老年人、生理指数高者、合并多脏器衰竭者及有休克表现者）高者、合并多脏器衰竭者及有休克表现者）由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎由假单胞菌属引起的机械通气相关性肺炎高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死亡的危高度怀疑患者为耐药菌感染及明显具有死亡的危险因素险因素54抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座患者特性患者特性 病原学特点病原学特点 细菌感染多细菌感染多 耐药菌株多耐药菌株多 革兰阴性菌多革兰阴性菌多 复合感染多复合感染多 反复感染多反复感染多 院内感染多院内感染多55抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座临床特点临床特点 来势凶猛来势凶猛 多种器官受损多种器官受损 死亡率高死亡率高 56抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座在治疗上应注意问题在治疗上应注意问题应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时应强调降阶梯治疗用药的早期性和及时性。由于经验性治疗的性。由于经验性治疗的基础是本地区、基础是本地区、本病房细菌流行病学与药敏试验本病房细菌流行病学与药敏试验。因此，。因此，在应用中一定要结合本单位实际情况，在应用中一定要结合本单位实际情况，不断实践和总结经验。不断实践和总结经验。最初经验性治疗的抗菌药其抗菌谱应选最初经验性治疗的抗菌药其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括择足以确保覆盖所有可能致病菌，包括革兰阴性菌和阳性菌革兰阴性菌和阳性菌(包括包括MRSA)，以提，以提高首次用药成功率。高首次用药成功率。57抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座在治疗上应注意问题在治疗上应注意问题最初经验性抗生素治疗的策略是最初经验性抗生素治疗的策略是“猛猛击击”，培养报告后再针对性调窄抗菌，培养报告后再针对性调窄抗菌谱，这是避免谱，这是避免VAP治疗不足最安全的治疗不足最安全的方法。避免传统性方法。避免传统性“从低到高从低到高”的的“阶梯治疗阶梯治疗”或或“逐步升级逐步升级”的的“螺旋螺旋式式”治疗安排。治疗安排。58抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座重症重症HAP(VAP)经验性抗生素治疗经验性抗生素治疗通通常常首首选选药药物物为为：-内内酰酰胺胺类类/-/-内内酰酰胺胺酶酶抑抑制制剂剂+氟氟喹喹诺酮类或大环内酯类替代药物诺酮类或大环内酯类替代药物结结构构性性肺肺病病：抗抗假假单单胞胞菌菌药药物物(哌哌拉拉西西林林、哌哌拉拉西西林林/他他唑唑巴巴坦坦、头头孢孢哌哌酮酮舒舒巴巴坦坦、碳碳青青霉霉烯烯类类或或头头孢孢吡吡肟肟)+)+氟氟喹喹诺诺酮类酮类(包括大剂量环丙沙星包括大剂量环丙沙星)-内酰胺类过敏：氟喹诺酮类内酰胺类过敏：氟喹诺酮类+克林霉素克林霉素可可疑疑吸吸入入史史：氟氟喹喹诺诺酮酮类类+克克林林霉霉素素或或甲甲硝硝唑唑：或或-内内酰酰胺类胺类/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂碳青霉素烯类碳青霉素烯类氨基糖苷类氨曲南氨基糖苷类氨曲南59抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座最强疗法最强疗法针对针对MRSA感染及铜绿假单胞菌等关联的混合感感染及铜绿假单胞菌等关联的混合感染染提出了抗菌药物的提出了抗菌药物的最强疗法最强疗法最强疗法最强疗法：方案方案1 1：1.磷磷霉霉素素2g5葡葡萄萄糖糖注注射射液液40ml一一次次静静脉脉注注射射（间间隔隔60min）2.头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦4g葡萄糖注射液葡萄糖注射液250ml 静脉滴注静脉滴注60min3.万古霉素万古霉素0.51g生理盐水生理盐水100ml 静脉滴注静脉滴注60min4.向向2中加入氢化可的松中加入氢化可的松30mg 加加3d5.Bid 连用连用7d 60抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座最强疗法最强疗法方案方案2：1.磷霉素磷霉素2g5葡萄糖注射液葡萄糖注射液40ml 一次静脉注射一次静脉注射2.阿阿米米卡卡星星100mg生生理理盐盐水水100ml（在在“1”的的60min后后）静脉滴注静脉滴注30min3.头头孢孢哌哌酮酮/舒舒巴巴坦坦4g葡葡萄萄糖糖注注射射液液250ml 静静脉脉滴滴注注60min4.向向3中加入氢化可的松中加入氢化可的松30mg 加加3d5.Bid 连用连用7d61抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座HAP和严重全身性感染和严重全身性感染lHAP和严重全身性感染是重症监护病房和严重全身性感染是重症监护病房(ICU)中两种最常见、最严重的疾病中两种最常见、最严重的疾病lHAP和严重全身性感染病死率很高和严重全身性感染病死率很高lHAP和严重全身性感染的抗生素治疗如不和严重全身性感染的抗生素治疗如不适当，可以增加病死率适当，可以增加病死率62抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座细菌性脑膜炎细菌性脑膜炎(CSF)(CSF)临床上细菌性脑膜炎临床上细菌性脑膜炎(CSF)(CSF)培养的阳性率很培养的阳性率很低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性低，且培养需要一定时间，脑膜炎为一急性危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，故危重临床疾病，在留取标本后尽早治疗，故经验治疗就显得特别重要。经验治疗就显得特别重要。儿童：万古霉素头孢噻肟或头孢曲松儿童：万古霉素头孢噻肟或头孢曲松 成人：万古霉素利福平成人：万古霉素利福平63抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座复杂的医院感染难题复杂的医院感染难题院内感染耐药菌株使常用抗菌药效果差或院内感染耐药菌株使常用抗菌药效果差或无效无效 耐药菌株出现交叉性耐药耐药菌株出现交叉性耐药 需氧与厌氧菌混合需氧与厌氧菌混合，又有多种条件致病菌又有多种条件致病菌参与感染参与感染，即使联合用药仍不能控制感染即使联合用药仍不能控制感染 难以快速、准确地判断和培养出真正的致难以快速、准确地判断和培养出真正的致病菌病菌，尤其是厌氧菌尤其是厌氧菌，而针对性强的抗菌而针对性强的抗菌药又须在药敏结果后选择药又须在药敏结果后选择 64抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座抗感染治疗应考虑原则抗感染治疗应考虑原则病原学治疗病原学治疗消除致病菌消除致病菌 病理生理学治疗病理生理学治疗阻断使疾病进展的恶阻断使疾病进展的恶性循环性循环 对症治疗对症治疗争取足够的时间以利痊愈争取足够的时间以利痊愈 前两个方面的成功均可提高生存率前两个方面的成功均可提高生存率，而而最后一方面的成功可降低不适当医疗所导最后一方面的成功可降低不适当医疗所导致的死亡致的死亡65抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座降阶梯治疗包括什么？降阶梯治疗包括什么？66抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座降阶梯治疗的策略降阶梯治疗的策略第一阶段第一阶段l应用最广谱的抗菌药治疗以改善病人预后应用最广谱的抗菌药治疗以改善病人预后（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩（降低病死率，防止器官功能障碍，并缩短住院时间）短住院时间）第二阶段第二阶段l注重注重“降级降级”换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐换用相对窄谱的抗菌方案以减少耐药性发生，并优化成本效益比药性发生，并优化成本效益比67抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座降阶梯治疗的第一阶段降阶梯治疗的第一阶段l一旦怀疑存在严重感染，应立即开始一旦怀疑存在严重感染，应立即开始经验性广谱抗生素治疗经验性广谱抗生素治疗l应确保选择的抗生素覆盖所有可能的应确保选择的抗生素覆盖所有可能的致病菌致病菌68抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座原则l选择起始适当抗菌药治疗时应考虑所在医疗机构选择起始适当抗菌药治疗时应考虑所在医疗机构的细菌药敏情况的细菌药敏情况l某些抗菌药可能促使细菌产生对其他种类抗菌药某些抗菌药可能促使细菌产生对其他种类抗菌药的耐药性的耐药性选择对耐药性影响最小的药物选择对耐药性影响最小的药物注重门诊抗菌药治疗对住院患者抗生素耐药的影响注重门诊抗菌药治疗对住院患者抗生素耐药的影响l适当情况下应选择联合用药适当情况下应选择联合用药69抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座确定起始治疗时应考虑的因素确定起始治疗时应考虑的因素单药治疗与联合治疗单药治疗与联合治疗药物剂量和用药频率药物剂量和用药频率组织穿透性组织穿透性用药时机用药时机药物毒性（不良反应）药物毒性（不良反应）影响耐药性的危险影响耐药性的危险既往的抗菌药治疗既往的抗菌药治疗70抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座选择起始适当治疗时要考虑的因素选择起始适当治疗时要考虑的因素l患者特点：患者特点：根据感染部位，严重程度，医生对疾根据感染部位，严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性的评估经验性选择治疗方案。病恶化及死亡危险性的评估经验性选择治疗方案。l当地药敏和流行病学资料当地药敏和流行病学资料：根据药敏资料，并考根据药敏资料，并考虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有致病菌虑既往的抗生素治疗，选择能够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案。的经验性治疗方案。71抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座选择起始适当治疗时要考虑的因素选择起始适当治疗时要考虑的因素l起始抗生素治疗的剂量及疗程：起始抗生素治疗的剂量及疗程：选择对感染部位选择对感染部位穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行起始穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行起始经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。经验性治疗（考虑抗生素的组织穿透性）。l联合治疗和单药治疗：联合治疗和单药治疗：起始的抗生素选择应能适起始的抗生素选择应能适当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生，如果当覆盖可能的致病菌，避免耐药性的发生，如果必要联合用药时，联合方案应具有协同作必要联合用药时，联合方案应具有协同作用。72抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座初始抗生素经验性治疗失败原因初始抗生素经验性治疗失败原因所选用的抗生素不能全面覆盖病原体所选用的抗生素不能全面覆盖病原体 造成病原体未被覆盖的原因有：造成病原体未被覆盖的原因有：该种病原体在该医院不常见；感染源控制措施不适当；患者存在真菌感染，如念珠菌属感染及曲霉菌属感染。73抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座优化初始抗生素治疗措施优化初始抗生素治疗措施了解当地细菌耐药性特点了解当地细菌耐药性特点 影响前期抗生素治疗药物选择影响前期抗生素治疗药物选择 及时恰当的治疗及时恰当的治疗 运用合适的治疗剂量运用合适的治疗剂量 需要时应用联合治疗需要时应用联合治疗 抗感染控制措施（如限制应用）抗感染控制措施（如限制应用）抗生素轮替使用抗生素轮替使用 降阶梯和及时停药降阶梯和及时停药 缩短治疗时间缩短治疗时间 抗生素选择多元化（如选用不同的抗生素）抗生素选择多元化（如选用不同的抗生素）74抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座适当起始治疗对预后的影响适当起始治疗对预后的影响l阻断病情的进展l挽救生命l缩短住院时间l提高成本效益75抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座抗菌药对全身性感染：抗菌药对全身性感染：是是必要的但并不足以完全改善存活率必要的但并不足以完全改善存活率适当抗菌药治疗可以适当抗菌药治疗可以使使50%的患者避免发的患者避免发展为严重全身性感染展为严重全身性感染感染感染激活炎症激活炎症/凝血系统凝血系统预后：阻断病情的进展严重全身性感染严重全身性感染死亡死亡适当的抗生素治疗适当的抗生素治疗使病死率下降使病死率下降10%-15%；病死率仍达；病死率仍达28%-50%76抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座哌拉西林敏感及哌拉西林耐药的铜哌拉西林敏感及哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的绿假单胞菌引起的VAPl对ICU中由铜绿假单胞菌引起的VAP患者进行的流行病学研究表明，34株对哌拉西林耐药，101株对哌拉西林敏感l哌拉西林耐药的独立危险因素：致死的基础内科疾病疾病起始的严重程度既往使用氟喹诺酮类药物l“对于哌拉西林耐药的铜绿假单胞菌引起的VAP而言，限制氟喹诺酮的使用是唯一能够进行干预的危险因素”77抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座肠杆菌感染的病死率和不适当治疗肠杆菌感染的病死率和不适当治疗l在一项对在一项对129129例肠杆菌菌血症患者进行的研究中：例肠杆菌菌血症患者进行的研究中：l接受不适当治疗的患者中接受不适当治疗的患者中63%(7/11)63%(7/11)死亡，而接受适死亡，而接受适当的单药治疗的患者病死率为当的单药治疗的患者病死率为17%(9/54)17%(9/54)，接受适当，接受适当的联合用药治疗患者病死率为的联合用药治疗患者病死率为16%(10/64)16%(10/64)。l对于肠杆菌菌血症患者，如果过去对于肠杆菌菌血症患者，如果过去1414天内曾使用三代天内曾使用三代头孢菌素，与使用其他种类的抗生素相比，更容易发头孢菌素，与使用其他种类的抗生素相比，更容易发生多重耐药的肠杆菌属生多重耐药的肠杆菌属 (p0.001)(p0.001)。l l“如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如如果血培养分离出肠杆菌，则无论体外药敏活性如何，均应谨慎使用三代头孢菌素。何，均应谨慎使用三代头孢菌素。何，均应谨慎使用三代头孢菌素。何，均应谨慎使用三代头孢菌素。”78抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座对产对产ESBLs细菌感染的治疗预后细菌感染的治疗预后如果怀疑感染可能由产生ESBLs的菌株引起，应经验性开始起始适当的抗生素治疗。治疗病死率%体外药敏体外药敏对产对产ESBL菌菌 无效的抗生素无效的抗生素71-内酰胺类44喹诺酮36亚胺培南879抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯头孢菌素可能不能有效地治疗肺炎克雷伯氏菌菌血症氏菌菌血症很多实验室不能检测产生很多实验室不能检测产生ESBLs的肠杆菌的肠杆菌使用三代和四代头孢菌素治疗产生使用三代和四代头孢菌素治疗产生ESBLs的细菌感染时，临床疗效不佳的细菌感染时，临床疗效不佳80抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座产产ESBLs的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和奇异变形杆菌，对氨基糖苷类、喹诺酮类药异变形杆菌，对氨基糖苷类、喹诺酮类药物的耐药率明显上升，国内因物的耐药率明显上升，国内因-内酰胺类抗内酰胺类抗生素及其与酶抑制剂的复合物、头霉素对生素及其与酶抑制剂的复合物、头霉素对该酶稳定，可以选用，碳青霉烯类仍是这该酶稳定，可以选用，碳青霉烯类仍是这类菌株感染时的首选药物。类菌株感染时的首选药物。81抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率40%40%40%40%82抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率二代头孢类抗生素、头孢曲松耐药率55%55%55%55%83抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座1362株奇异变形菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)亚胺培南头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨苄西林/舒巴坦头孢曲松环丙沙星左氧沙星头孢吡肟头孢呋辛头孢唑啉84抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座选择药物的艺术选择药物的艺术证据证实的问题：不适当治疗导致病死率增加理论上的困难抉择：有关广谱抗生素治疗对耐药性影响的顾虑平衡平衡临床证据显示，采用多种广谱抗生素进行治疗并不导致耐药性增加85抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的-内酰胺抗菌药（G、G、需氧与厌氧菌均有效，但对军团菌、依原体、支原体无效），因其具有对-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。86抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座国内已经上市的品种国内已经上市的品种亚胺培南（Imipenem/Cilastatin，泰能）默沙东美洛培南（Meropenem，美平）日本住友帕尼培南(Panopenem/Betamipron，克倍宁)日本三共厄他培南(Ertapenem，怡万之)默克制药87抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座配方意义配方意义泰能（亚胺培南/西司他丁）亚胺培南易被肾脱氢肽酶水解而失效，因其在肾内高度代谢和潜在的肾毒性，西司他丁作为肾脱氢肽酶抑制剂，可阻止亚胺培南在肾内代谢并消除其肾毒性。故利用西司他丁与亚胺培南1：1合用。88抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座配方意义配方意义克倍宁（帕尼培南/倍他米隆）帕尼培南对肾脱氢肽酶帕尼培南对肾脱氢肽酶的稳定性比亚胺培南好，但的稳定性比亚胺培南好，但在单独使用时有相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输在单独使用时有相当比例经肾近曲小管的有机阴离子运输系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。系统向肾小管分泌，从而在肾皮质蓄积并导致肾小管坏死。倍他米隆是一种对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远倍他米隆是一种对近曲小管有机阴离子运输系统亲和力远大于帕尼培南的氨基衍生物，无肾脱氢肽酶大于帕尼培南的氨基衍生物，无肾脱氢肽酶抑制作用，抑制作用，无抗菌活性，亦不影响帕尼培南抗菌活性。将倍他米隆以无抗菌活性，亦不影响帕尼培南抗菌活性。将倍他米隆以1：1的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制竞争性抑制竞争性抑制竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌帕尼培南向肾小管分泌帕尼培南向肾小管分泌帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。轻帕尼培南的肾毒性。89抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座配方意义配方意义美平（美洛培南）美平（美洛培南）美洛培南对肾脱氢肽酶的稳定性比亚胺培南高4倍，单独使用时也不会向肾小管分泌，故不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。90抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座碳青霉烯类碳青霉烯类亚胺培南亚胺培南 美罗培南美罗培南 帕尼培南帕尼培南 泰能泰能 美平美平 克倍宁克倍宁 Imipenem Meropenem Panipenem G+肠杆菌科肠杆菌科 +绿脓杆菌绿脓杆菌 +厌氧菌厌氧菌 +对去氢肽酶稳定性对去氢肽酶稳定性 不稳不稳 稳定稳定 尚稳尚稳 中枢毒性中枢毒性 +半衰期半衰期 约约1h 约约1h 约约1h MRSAMRSA、屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等对本品耐药、屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等对本品耐药 91抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性碳青霉烯类对质粒介导的ESBLs、染色体及质粒介导的AmpC酶均具有高度稳定性。但可被金属-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。92抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座93抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座与内毒素的关系与内毒素的关系抗菌药物能诱导产生内毒素，不少抗菌药是内毒素诱导剂，快速杀菌类抗生素是最强的内毒素诱导剂，亚胺培南只诱导少量内毒素释放，美洛培南与帕尼培南诱导内毒素释放水平高于亚胺培南。血循环中内毒素水平升高与血流动力学参数的恶化有关。虽然机体具有清除内毒素的能力，但对一些病情危重的严重感染病人，在治疗选择用药时应适当加以考虑。94抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座临床应用临床应用重症感染包括HAP、VAP、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。多重耐药菌感染的治疗，如产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染。第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等。95抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座亚胺培南亚胺培南/西司他丁西司他丁 剂量不超过4g/d，1-2h慢滴，中枢毒性在三个药中最大，特别是老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者易发。帕尼培南帕尼培南/倍他米隆倍他米隆 剂量不超过2g/d，慢滴，基本无中枢毒性。用药前需做皮试；用药后可使尿呈茶色。美罗培南美罗培南 常规0.51g，68h给药一次，治疗脑膜炎时建议每次2g，每8h一次。偶有癫痫发作(0.05%)，但远低于亚胺培南。96抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座 厄他培南本品分别于本品分别于20012001年年1111月、月、20022002年年4 4月、月、20062006年在美国、欧年在美国、欧洲和中国上市；洲和中国上市；对肾脱氢肽酶对肾脱氢肽酶-1-1（DHP-1DHP-1）稳定；）稳定；抗菌谱广。对产抗菌谱广。对产ESBLsESBLs或广谱或广谱 内酰胺酶（内酰胺酶（SBLs)SBLs)的肺炎克的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株的抗菌活性与美罗培南雷伯菌和大肠埃希菌临床分离菌株的抗菌活性与美罗培南和亚胺培南相似；和亚胺培南相似；对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效对非发酵菌（铜绿假单胞菌、不动杆菌属）无效对对MRSAMRSA、MRSEMRSE、PRSPPRSP无效无效平均血浆半衰期约为平均血浆半衰期约为4 4小时，可一天一次给药小时，可一天一次给药97抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座临床用于临床用于继发性腹腔感染、社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤及附属器官感染包括糖尿病足感染急性盆腔感染复杂泌尿系感染菌血症98抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座 不良反应的程度较轻。但总发生率大约为20%：1.3%的患者因发生了被认为与药物有关的不良事件而停用厄他培南。厄他培南最常见的不良事件为腹泻(4.3%)、输药静脉的并发症(3.9%)、恶心(2.9%)和头痛(2.1%)。有一定神经毒性，可诱导癫痫发作。99抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座担忧：担忧：厄他培南与作为多重耐药G-菌最后防线的亚胺培南、美洛培南和帕尼培南同属碳青霉烯类抗菌药，其一线使用是否会影响对亚胺培南、帕尼培南和美洛培南的耐药生态学?是否会使肠杆菌科筛选出水解碳青霉烯的两种酶、改变细菌通透性、加重非发酵菌的耐药问题?100抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座我国各地报道我国各地报道MRSAMRSA发生率在发生率在20208080之间，之间，由于其常同时对大环内酯类、氨基糖苷类由于其常同时对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最为有效的抗生素。但由于万古霉素杀菌效为有效的抗生素。但由于万古霉素杀菌效应相对缓慢，因而常联合应用利福平、磷应相对缓慢，因而常联合应用利福平、磷霉素等。霉素等。101抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座102抗菌药物降阶梯疗法专题知识讲座万古霉素的特点对革兰氏阳性菌包括对革兰氏阳性菌包括MRSAMRSA，MRSEMRSE和肠球菌的作用和肠球菌的作用最优最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭状芽胞杆菌菌作用突出对难辩梭状芽胞杆菌菌作用突出组织分布