令舒糖皮质激素在AECOPD中的应用课件

令舒糖皮质令舒糖皮质激素在激素在AECOPDAECOPD中的中的应用应用令舒糖皮质激素在AECOPD中的应用AECOPD定义 AECOPD：以患者呼吸系统症状恶化为特征的一种急性起病过程，其症状变化程度超过日常变异范围并导致需改变药物治疗-GOLD2014GOLD 2014AECOPD定义 AECOPD：以患者呼吸系统症状恶化为3炎症是炎症是COPDCOPD核心的病理改变核心的病理改变3炎症是COPD核心的病理改变4He Z,Chen Y,Chen P,Wu G,Cai S.Respirology,2010.4He Z,Chen Y,Chen P,Wu G,CSaetta M,et al.Am J Respir Crit Care Med.1994;159:1646-1652 嗜酸性粒细胞 嗜中性粒细胞 稳定期急性加重期细胞数/mm2AECOPD气道炎症加重Saetta M,et al.Am J Respir Cri1、嗜酸性粒细胞型COPD：嗜酸性粒细胞超过2.5；2、中性粒细胞型COPD：中性粒细胞超过61；3、粒细胞缺乏型COPD：嗜酸性粒细胞低于2.5且中性粒细胞低于61；4、混合性粒细胞型COPD：嗜酸性粒细胞超过2.5并且中性粒细胞超过61 1.Simpson J L,Boyle M J,et al.Respirology,2006,11(1):54-61 2.Gao P,Zhang J,He X,et al.Journal.PLoS One,2013,8(5):e57678.注：健康组痰中炎症细胞分布的95%结点：中性粒细胞为61%，嗜酸粒细胞为2.5%基于炎症细胞的AECOPD分类1.Simpson J L,Boyle M J,et 7Dickens JA,Miller BE,Edwards LD,et al.Respir Res,2011.7Dickens JA,Miller BE,Edward不同类型AECOPD炎症介质存在差异不同类型AECOPD炎症介质存在差异AECOPD患者炎症特点比较GOLD Guidelines 2010Erik Bathoorn.et al.International Journal of COPD 2009:4 101109COPDAECOPD哮喘特征性炎症细胞CD8+T细胞巨噬细胞中性粒细胞CD4+T细胞嗜酸性粒细胞中性粒细胞CD4+T细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞炎症介质TNF-IL-8弹性蛋白酶RANTESIL-6IL-8RANTESIL-4IL-5IL-13RANTES：(regulateduponactivationnormalTcellexpressedandsecretedfactor)调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子AECOPD患者炎症特点比较GOLD Guidelines 治疗目的治疗目的 治疗方法治疗方法最小化本次急性加重的影响 预防再次急性加重的发生 支气管扩张剂 糖皮质激素(证据A)抗生素 控制性氧疗 机械通气GOLD 2014AECOPD治疗 治疗目的 治疗方法最小化本次急性加重的影响 GOLD非生命威胁的重度急性发作非生命威胁的重度急性发作住院治疗住院治疗GOLD 2014糖皮质激素在AECOPD中的应用非生命威胁的重度急性发作住院治疗GOLD 2014糖皮质激素糖皮质激素在AECOPD中的应用-慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）糖皮质激素在AECOPD中的应用-慢性阻塞性肺疾病急性加重（13 J Andrew Woods,International Journal of COPD，2014:9 421430糖皮质激素在治疗AECOPD中的作用综述文献综述文献：PubMed Medline(1950-2014年年2月）月）Embase(1950-2014.2)平均年龄：6269岁（540余例）FEV1：0.501.3L13 J Andrew Woods,Internatio改善肺功能(FEV1)和动脉血氧不足(PaO2)(证据A)降低治疗失败率可降低早期复发风险，并缩短住院时间 不能显著减低死亡率14 J Andrew Woods,International Journal of COPD 2014:9 421430 Gunen H et al.Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137糖皮质激素的作用改善肺功能(FEV1)和动脉血氧不足(PaO2)(证据混合细胞型和中性粒细胞型对常规治疗反应差1混合细胞型和中性粒细胞型需要更长的住院日及恢复时间1嗜酸性粒细胞型对常规治疗有较好的反应1嗜酸性粒细胞型尤其是合并哮喘患者对糖皮质激素反应较其余类型好2-4嗜酸粒细胞和治疗前FeNO可作为激素治疗AECOPD疗效的预测因素51.Peng Gao,PLoS One.2013 May 2.van Veen IH J Allergy Clin Immunol.2009 Sep 3.Vandenplas O Allergy.2009 May;4-Nair P N Engl J Med.2009 Mar 5.陈璘令.国际呼吸杂志，2014，3注：常规治疗是指利用抗生素+甲基强的松龙+支持疗法不同AECOPD炎症类型治疗反应混合细胞型和中性粒细胞型对常规治疗反应差11.Peng G16 J Andrew Woods,International Journal of COPD 2014:9 421430药物：强的松等剂量：2550mg/天疗程：714天目前全球各国指南对AE使用激素的推荐16 J Andrew Woods,InternatioGCS在AECOPD中的使用疗程目前没有足够的数据说明目前没有足够的数据说明GCS在在COPD急性加重使用的最佳疗程急性加重使用的最佳疗程GOLD 2014GCS在AECOPD中的使用疗程目前没有足够的数据说明GCS18激素使用18激素使用1.疗程疗程19REDUCE(Reduction in the Use of Corticosteroids in Exacerbated COPD)JAMA,June 5,2013Vol 309,No.21 22231.疗程19REDUCE(Reduction in the两组基线数据相同20瑞士，5个医院，20062011，314例.（平均FEV1为31）研究分组研究分组：基础治疗基础治疗传统治疗组传统治疗组（全身激素（全身激素714天天）：基础治疗基础治疗短期治疗组短期治疗组（全身激素（全身激素5天天）基础治疗：吸入激素（2次/天）和支气管扩张剂（SABA,SAMA）两组基线数据相同20瑞士，5个医院，20062011，31短期组全身激素平均使用量减少了减少了6565：传统治疗组 793mg；短期治疗组 379mg215 5天治疗住院时间天治疗住院时间8 8天天；传统治疗组住院时间；传统治疗组住院时间9 9天天传统组传统组短期组短期组短期组全身激素平均使用量减少了65：传统治疗组 793m22无无急急性性加加重重患患者者的的比比例例患患者者生生存存率率综综合合预预后后情情况况短期疗程组短期疗程组传统疗程组传统疗程组两组患者预后（死亡和再发急性加重）没有显著差异22无急性加重患者的比例患者生存率综合预后情况短期疗程组传统23出院后30至180天的随访住院评估讨论：本文患者为重症和危重，GOLD和期患者更不可能从长期使用全身使用激素获益。JAMA,June 5,2013Vol 309,No.21 2223两组间FEV1的恢复没有显著差异23出院后30至180天的随访住院评估讨论：本文患者为重症和24住院治疗的中重度AECOPD患者（n=40）Group2IV组(n=20)甲强龙1mg/kg/d4daysGroup1口服组(n=20）泼尼松龙32mg/d7days两组间获得相似肺功能氧和/症状改善住院时间两组间没有差异，三个月的随访观察发现口服激素组药物不良反应小。40名住院AECOPD患者为期7天的随机、双盲、平行对照研究FEV1%均值：54-61%，年龄67-69岁 Yelda Ceviker et al.Pulmonary Pharmacology&Therapeutics(2014)179-183.IV组（n=20)+甲强龙0.5mg/kg/d3daysDay 4Day 7Day 02.给药途径:口服vs静脉24 住院治疗的中重度AECOPD患 者（n=40）Gro25结论：在住院AECOPD患者，口服小剂量激素是安全有效的Pulmonary Pharmacology&Therapeutics(2014)179-183 Yelda Ceviker et al.Pulmonary Pharmacology&Therapeutics(2014)179-183.25结论：Pulmonary Pharmacology&26动脉血气分析结果呼吸困难症状评分Pulmonary Pharmacology&Therapeutics(2014)179-18326动脉血气分析结果呼吸困难症状评分Pulmonary Ph激素治疗AECOPD3.给药途径：雾化疗效疗效不良反应不良反应激素治疗AECOPD3.给药途径：雾化疗效不良反应研究者研究者例例数数严重度严重度分级分级吸入吸入BUDBUD剂量剂量/日日泼尼松龙剂泼尼松龙剂量量mg/mg/日日疗效判疗效判断指标断指标基线平基线平均均PaO2PaO2基线平基线平均均PaCO2PaCO2基线平基线平均均PHPH基线平基线平均肺功均肺功能能不良事不良事件件Morice199619-4mg30mg肺功能血气-SC高血糖Maltais2002199-8mg60mg肺功能血气63-6543-447.41-7.42FEV135.3-39.6%SC高血糖Mirici200344中重度8mg40mg肺功能血气42.68-44.6540.8-45.237.36-7.41PEFR32.9-34.3%-Gunen2007159-8mg40mg肺功能血气49.1-52.446.8-51.47.41FEV135.3-39.6%高血糖281.Morice AH et al,Clinical Pharmacology&Therapeutics.1996,60,675-678.2.Maltais et al.Am J Respir Crit Care Med.2002;165:698-703.3.Mirici et al.Clin Drug Invest.2003;23:55-62.4.Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660-667.国外吸入布地奈德治疗AECOPD研究研究者例数严重度分级吸入BUD泼尼松龙剂量疗效判断指标基线平口服强的松龙口服强的松龙30mg q12h(n=62)雾化布地奈德雾化布地奈德2mg q6h(n=71)安慰剂安慰剂(n=66)012243643607201.01.2时间(小小时)用用药后后的的FEVI(L)0.8Maltais F,et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(5):698-703.雾化吸入与口服激素治疗雾化吸入与口服激素治疗AECOPDAECOPD均改善患者均改善患者FEV1FEV129首次比较研究，34个中心、双盲、随机、有安慰剂对照 研究,疗程7天，治疗后72h内检测FEV1，记录治疗72小时内的吸入支气管扩张剂后的FEV1变化。口服强的松龙雾化布地奈德安慰剂(n=66)01224364组组1：单用支气管扩张剂单用支气管扩张剂雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品2.5 mg qid 0.5 mg qid组组2：支气管扩张剂支气管扩张剂+全身皮质激素全身皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品静脉注射泼尼松龙静脉注射泼尼松龙2.5 mg qid0.5 mg qid40 mg qd组组3：支气管扩张剂支气管扩张剂+吸入皮质激素吸入皮质激素雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入沙丁胺醇雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入溴化异丙托品雾化吸入布地奈德雾化吸入布地奈德2.5 mg qid0.5 mg qid 1.5 mg qid30Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660-667.研究分组（n159）：10天，COPD急性加重，随机、对照研究，比较标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素的疗效。雾化吸入与静脉激素比较治疗雾化吸入与静脉激素比较治疗AECOPD组1：雾化吸入沙丁胺醇2.5 mg qid 组2：雾化吸入沙雾化吸入激素治疗对雾化吸入激素治疗对AE的影响的影响（与（与静脉静脉用泼尼松龙比较）用泼尼松龙比较）组组1：单用支气管单用支气管扩张剂扩张剂(n=39)组组2：支气管扩张剂支气管扩张剂+泼尼松龙泼尼松龙(n=40)组组3：支气管扩张剂支气管扩张剂+布地奈德布地奈德(n=42)急性加重人数急性加重人数（出院（出院1月内）月内）1489急性加重再入院人数急性加重再入院人数（出院（出院1月内）月内）84531Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660-667.组2与组3比较均无统计学意义；组2、组3与组1比较均有统计学意义雾化吸入激素治疗对AE的影响（与静脉用泼尼松龙比较）组1雾化吸入糖皮质激素有效改善肺功能雾化吸入糖皮质激素有效改善肺功能32Eur Respir J 2007;29:660667支气管扩张剂组支气管扩张剂 强的松龙组强的松龙组支气管扩张剂 布地奈德组布地奈德组60504030FEV1%predBaseline 24h 72h 7days 10days住院时间*与支气管扩张剂组相比P=0.004雾化吸入糖皮质激素有效改善肺功能32Eur Respir J雾化吸入布地奈德显著改善AECOPD患者的FEV1、血氧分压，与静脉用泼尼松龙相似单用支气管扩张剂（雾化沙丁胺醇2.5mgqid和异丙托溴铵0.5mgqid）支气管扩张剂+泼尼松龙（雾化沙丁胺醇2.5mgqid和异丙托溴铵0.5mgqid+静脉注射泼尼松龙40mg）支气管扩张剂+布地奈德（雾化沙丁胺醇2.5mgqid和异丙托溴铵0.5mgqid+雾化布地奈德1.5mgqid*）GunenH,etal.TheroleofnebulisedbudesonideinthetreatmentofexacerbationsofCOPD.EurRespirJ.2007;29:660-667.一项随机对照研究将AECOPD住院治疗患者随机分为：单用支气管扩张剂组（39例）、支气管扩张剂加静脉注射泼尼松龙组（40例）、支气管扩张剂加雾化吸入布地奈德组（42例），治疗10天，观察用药后患者FEV1和PaO2的变化。雾化治疗AECOPD与全身给药疗效相当-有效改善血氧分压和肺功能雾化吸入布地奈德显著改善AECOPD患者的FEV1、血氧分压雾化吸入布地奈德比全身用糖皮质激素不良事件少发生率（%）3.020.619.43.03.0017.69.75.96.414.719.498例中重度AECOPD患者随机分入雾化吸入布地奈德组（33例，2mg，3次/天*，连用7天）、口服泼尼松组（34例，30mg，1次/天，连用7天）、静脉滴注甲泼尼松组（31例，80mg，1次/天，连用7天）。结果表明，雾化吸入布地奈德不良事件少。张海清,等.中国实用医药,2011,6(35):138-140.12.12.90雾化吸入布地奈德比全身用糖皮质激素不良事件少发生率（%）3.35Nebulized steroids in COPD exacerbations，Med Sci Monit,2014;20:513-520 methylprednisolone 40 mg 2mg bid4mg bid停止研究改变治疗需无创通气4.剂量：首项雾化激素最佳剂量研究352mg bid4mg bid停止研究改变治疗需无创通气436Nebulized steroids in COPD exacerbations，Med Sci Monit,2014;20:513-520 基线数据相似36Nebulized steroids in COPD e37改善血氧分压和氧饱和度改善FEV1和FVC两个雾化剂量改善FEV1和氧分压结果相似37改善血氧分压和氧饱和度改善FEV1和FVC两个雾化剂量改38Nebulized steroids in COPD exacerbations，Med Sci Monit,2014;20:513-520 两个剂量雾化激素对AE与静脉使用激素疗效相似：三组动脉氧分压和氧饱和度改善无差异38Nebulized steroids in COPD e雾化使用激素与全身使用激素同样有效；且较少副作用不同雾化剂量（4mg,8mg）组对改善肺功能和氧分压有同样作用最佳使用剂量需慎重选择：4mg组患者较多退出或改变治疗但较少副作用；8mg组患者较少退出或改变治疗但较多副作用。39研究结论雾化使用激素与全身使用激素同样有效；且较少副作用39研究结论AECOPD处理方案处理方案40根据症状、血气、X线胸片等评估病情的严重程度控制性氧疗并于30-60分钟后复查血气应用支气管舒张剂加用口服或静脉糖皮质激素加用口服或静脉糖皮质激素考虑使用抗生素（口服或静脉）：当有细菌感染的临床表现时整个治疗过程中应注意-监测液体平衡和营养状况-考虑使用皮下肝素注射-识别和处理相关的疾病（如心力衰竭、心律失常）-对患者情况进行密切监测考虑应用无创机械通气急诊或住院的治疗方案酸中毒的患者酸中毒的患者非酸中毒的患者非酸中毒的患者使用雾化吸入激素治疗雾化吸入激素部分替代或联合全身激素GOLD 2011AECOPD处理方案40根据症状、血气、X线胸片等评估病情的谢谢谢谢