丙型肝炎的诊治进展课件

丙型肝炎的病原学丙型肝炎的病原学HCVHCV属于黄病毒科属于黄病毒科(Flaviviridae)，其基因组为，其基因组为单股正链单股正链RNARNA，易变异，易变异可分为可分为6 6个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表示示HCVHCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型基因型，以小写的英文字母表示基因亚型(如如1a1a、2b2b、3c3c等等)基因基因1 1型呈全球分布，占所有型呈全球分布，占所有HCVHCV感染的感染的70%70%以上以上丙型肝炎的病原学HCV属于黄病毒科(Flaviviridae丙型肝炎的流行病学丙型肝炎的流行病学世界丙型肝炎流行状况世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及 等国家终等国家终末期肝病的最主要原因末期肝病的最主要原因全球全球HCVHCV的感染率约为的感染率约为3%3%，约，约1.71.7亿人感染了亿人感染了HCVHCV每年新发丙型肝炎病例约每年新发丙型肝炎病例约3.53.5万例万例丙型肝炎的流行病学世界丙型肝炎流行状况中国丙型肝炎流行状况中国丙型肝炎流行状况抗抗-HCV-HCV阳性率为阳性率为3.2%3.2%。西南西南2.5%2.5%、华东、华东2.7%2.7%、华北、华北3.2%3.2%、西北、西北3.3%3.3%中南中南3.8%3.8%和东北和东北4.6%4.6%1 1岁组岁组2.0%-50-592.0%-50-59岁组岁组3.9%3.9%男女间无明显差异男女间无明显差异中国丙型肝炎流行状况抗-HCV阳性率为3.2%。中国丙型肝炎流行状况HCV 1bHCV 1b和和2a2a基因型较为常见，其中以基因型较为常见，其中以1b1b型为主；型为主；某些地区有某些地区有1a1a、2b2b和和3b3b型报道；型报道；6 6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见基因也可见基因6 6型。型。中国丙型肝炎流行状况HCV1b和2a基因型较为常见，其中以丙型肝炎传播途径丙型肝炎传播途径血液传播：是血液传播：是HCVHCV主要传播途径主要传播途径1.1.经输血和血制品传播经输血和血制品传播 （1 1）抗）抗-HCV-HCV存在窗口期存在窗口期 （2 2）抗）抗-HCV-HCV检测试剂的质量不稳定检测试剂的质量不稳定 （3 3）少数感染者不产生抗）少数感染者不产生抗-HCV-HCV，无法完全筛除，无法完全筛除HCV RNAHCV RNA阳性者阳性者 2.2.经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式（1 1）使用非一次性注射器和针头）使用非一次性注射器和针头（2 2）未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针刺等）未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针刺等（3 3）一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法）一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法（4 4）共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等）共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等丙型肝炎传播途径血液传播：是HCV主要传播途径丙型肝炎传播途径丙型肝炎传播途径性传播性传播母婴传播：抗母婴传播：抗-HCV-HCV阳性阳性 新生儿的危险性为新生儿的危险性为2%2%，HCV RNA HCV RNA阳性，危险性可高达阳性，危险性可高达4%-7%4%-7%合并合并HIVHIV感染时危险性增至感染时危险性增至20%20%部分部分HCVHCV感染者的传播途径不明：接吻、拥抱、感染者的传播途径不明：接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水喷嚏、咳嗽、食物、饮水丙型肝炎传播途径性传播丙型肝炎的自然史丙型肝炎的自然史暴露于暴露于HCVHCV后后1-31-3周，在外周血可检测到周，在外周血可检测到HCV RNAHCV RNA急性急性HCVHCV感染者出现临床症状时，抗感染者出现临床症状时，抗-HCV-HCV阳性仅阳性仅有有50%-70%50%-70%，3 3个月后约个月后约90%90%患者抗患者抗-HCV-HCV阳转阳转丙型肝炎的自然史暴露于HCV后1-3周，在外周血可检测到HC丙型肝炎的自然史丙型肝炎的自然史4040岁以下人群及女性感染岁以下人群及女性感染HCVHCV后自发清除病毒率较高后自发清除病毒率较高慢性感染：感染慢性感染：感染HCVHCV后，病毒血症持续后，病毒血症持续6 6个月仍未清除者个月仍未清除者慢性化率为慢性化率为50%-85%50%-85%肝硬化发生率：感染后肝硬化发生率：感染后2020年，儿童和年轻女性年，儿童和年轻女性2%-4%2%-4%中年因输血感染者中年因输血感染者20%-30%20%-30%，一般人群，一般人群10%-15%10%-15%年龄在年龄在4040岁以上、男性及合并感染岁以上、男性及合并感染HIVHIV、HBVHBV感染、嗜酒感染、嗜酒(50g/(50g/日以上日以上)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NASH)(NASH)、肝脏高铁载量、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。等也可促进疾病进展。丙型肝炎的自然史40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒HCV传播的预防对一般化学消毒剂敏感；对一般化学消毒剂敏感；100 5min100 5min或或60 10h60 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒严格筛选献血员严格筛选献血员经皮和黏膜途径传播的预防经皮和黏膜途径传播的预防性传播的预防性传播的预防母婴传播的预防母婴传播的预防HCV传播的预防对一般化学消毒剂敏感；1005min或6丙型肝炎的临床诊断丙型肝炎的临床诊断有或无输血及应用血液制品的有或无输血及应用血液制品的 乏力不适、右季肋部不适、牙龈出血、鼻扭或无乏力不适、右季肋部不适、牙龈出血、鼻扭或无症状症状ALTALT多呈轻度和中度升高，抗多呈轻度和中度升高，抗-HCV-HCV阳性，阳性，HCV RNAHCV RNA阳性。也有抗阳性。也有抗-HCV-HCV阴性，阴性，HCV RNAHCV RNA阳性阳性白细胞、血小板或血红蛋白减低，红细胞体积增白细胞、血小板或血红蛋白减低，红细胞体积增大大丙型肝炎的临床诊断有或无输血及应用血液制品的丙型肝炎的临床诊断丙型肝炎的临床诊断HCVHCV单独感染极少引起重型肝炎，重叠单独感染极少引起重型肝炎，重叠HIVHIV、HBVHBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎展为重型肝炎肝外表现：类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、肝外表现：类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等 肝硬化与肝硬化与HCCHCC（30年为年为13）丙型肝炎的临床诊断HCV单独感染极少引起重型肝炎，重叠HIV丙型肝炎的病理学诊断丙型肝炎的病理学诊断单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状；窦中，形成串珠状；肝细胞大泡性脂肪变性；肝细胞大泡性脂肪变性；胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，巴滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；类似于自身免疫性肝炎；常见界面性炎症常见界面性炎症。丙型肝炎的病理学诊断单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于抗病毒治疗的适应证抗病毒治疗的适应证只有确诊为血清只有确诊为血清HCV-RNAHCV-RNA阳性的阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗抗病毒治疗的适应证只有确诊为血清HCV-RNA阳性的抗病毒治疗的适应证抗病毒治疗的适应证急性丙型肝炎急性丙型肝炎 慢性丙型肝炎慢性丙型肝炎 丙型肝炎肝硬化丙型肝炎肝硬化肝移植后丙型肝炎复发肝移植后丙型肝炎复发抗病毒治疗的适应证急性丙型肝炎RGT个体化治疗策略个体化治疗策略uu RGTResponse Guide Therapy 应答指导的治疗应答指导的治疗 在疗程中根据患者的病毒学应答对在疗程中根据患者的病毒学应答对治疗方案做出系统化的评价和管理治疗方案做出系统化的评价和管理RGT个体化治疗策略RGTNEnglJMed.中华传染病杂志;26(1):36-39.Gastroenterology.延迟应答的HCVRNANEnglJMed.胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；YuML,etal.1000/1200mg/天LiuCH,etal.McHutchisonJG,etal;IDEALStudyTeam.Hepatology.患者的个体差异需要更个体化的治疗方案患者的个体差异需要更个体化的治疗方案FerenciP.Semin Liver Dis.2004;24:25-31.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：病毒因素：基因型基因型病毒载量病毒载量病毒准种病毒准种治疗因素：治疗因素：药物类型药物类型患者依从性患者依从性不良反应处理不良反应处理应答情况应答情况u应答快慢应答快慢u应答程度应答程度宿主因素：宿主因素：肥胖肥胖人种人种年龄年龄合并感染合并感染合并慢性病合并慢性病疾病进展：疾病进展：纤维化纤维化/肝硬化肝硬化感染时间感染时间NEnglJMed.患者的个体差异需要更个体化的治疗方治疗时间（周）4周周 0周周 12周周 24周周 48周周(EOT)HCVRNA(IU/mL)HCV RNA阴性阴性 (2log10(IU/mL)治疗时间（周）4周0周12周24周48周(EOT)治疗应答的定义治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(50IU/mL)EVR*cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降2log10值*RVR=快速病毒学应答快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答早期病毒学应答 治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRHCVRNA转阴越快，阴性时间越长SVR率越高，复发率越低Shiffmanetal,AASLD4.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%cEVR缓慢应答无EVR应答病毒学应答发生（HCV-RNA阴转)越慢SVR复发RVRHCVRNA转阴越快，阴性时间越长SVR率越高，复发率越疗程早期疗程早期HCV RNA降低越快，越有利于降低越快，越有利于维持足够的阴性时间，显著提高维持足够的阴性时间，显著提高SVR率率4周的周的HCV RNA下降水平下降水平(IU/ml)HoofnagleJH,etal.JInfectDis.;199:1112-20.SVR率率(%)16385883830204060801004 log 疗程早期HCVRNA降低越快，越有利于维持足够的阴性时间，RGT策略的理论模型策略的理论模型MarcellinP,etal.JHepatol.2007;47(4):580-7.治疗时间治疗时间HCV RNA首次阴性首次阴性治疗开始治疗开始风琴效应标准疗程标准疗程延长疗程延长疗程RGT策略的理论模型MarcellinP,etal.RGT策略规范治疗策略规范治疗对丙肝患者的重要意义对丙肝患者的重要意义SVRcEVRpEVRRGT策略维持疗程？延长疗程？维持疗程？延长疗程？早期应答模式可以预测早期应答模式可以预测SVR应答模式为调整疗程提供依据应答模式为调整疗程提供依据调整疗程可以获得更高的调整疗程可以获得更高的SVR率率固定疗程是导致复发的重要原因之一固定疗程是导致复发的重要原因之一RGT策略规范治疗对丙肝患者的重要意义SVRcEVRpEVRGT个体化策略基因1型RGT个体化策略基因1型EVR是是基因基因1型中国患者型中国患者48周获得周获得SVR最基本的预测因子最基本的预测因子1.LiuCH,etal.ClinInfectDis.;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.;47(6):1884-93.Liu研究Yu研究EVR00非非EVRSVR率率(%)02040608010084.9 79.1 EVR是基因1型中国患者48周获得SVR最基本的预测因子1RGT策略中提高策略中提高基因1型EVR患者患者SVR率的关键率的关键1、选择合适药物、选择合适药物2、保证用药剂量、保证用药剂量3、维持足够疗程、维持足够疗程RGT策略中提高基因1型EVR患者SVR率的关键1、选择合派罗欣与Peg-IFN-2b的药代动力学存在本质差异PEGIFN-2b4派罗欣派罗欣 普通干扰素3Peg-IFN-2b浓度浓度(pg/mL)小时小时02004006008001000120002448729612014416871.0 mg/kg qw 1.5 mg/kg qw1.Algranati.Hepatology.1999;30(suppl 1):190A;2.Modi.Hepatology.2000;32(suppl 2):394A;3.Kozlowski.BioDrugs.2001;15(7):419-429;4.Glue P,et al.Clin Pharmacol Ther.2000;68(5):556-67.小时小时0 05 5101015152020252530300 02424484872729696120120144144168168平均浓度平均浓度(ng/mL)(ng/mL)首次给药后首次给药后1 1 到达稳态时到达稳态时2 2派罗欣与Peg-IFN-2b的药代动力学存在本质差异PE治疗过程中派罗欣与Peg-IFN-2b的病毒学应答曲线存在显著差异McHutchisonJG,etal;IDEALStudyTeam.NEnglJMed.;361(6):580-93.治疗时间（周）治疗时间（周）PEG-IFN -2b 1.0 PEG-IFN -2b1.5 派罗欣派罗欣 病毒学应答率（病毒学应答率（%）P=0.73P=0.01P0.001P2106/ml203040506070派罗欣派罗欣+RBV2 2种PEG-IFN针对不同类型患者的疗效III期临床结派罗欣治疗中国慢性丙肝患者取得良好的疗效1.中华实验和临床病毒学杂志2006;20(2):42-5.2.广东医学2007;28(12):-7.3.中国感染控制杂志;8(2):107-9.4.临床荟萃;23(1):49-50.5.中国临床医学2007;14(6):815-6.6.中原医刊2006;33(8):76-7.7.ClinInfectDis.;47(10):1260-9.8.中华传染病杂志;26(1):36-39.9.中华传染病杂志;26(9):560-563.10.YuML,etal.Hepatology.;47(6):1884-93.派罗欣+RBV治疗48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910SVR(%)46303624482015410270100派罗欣治疗中国慢性丙肝患者取得良好的疗效1.中华实验和临60%010203040SVR率(%)504%总体37%Backusetal.Hepatology2007;46:37-47.60-79%60P0.001基因1型93/2556患者依从性对SVR率的重要影响聚乙二醇干扰素的剂量80-99%100%15%68/451254/69251%1136/2245P0.0013%69/227311%42/39435%207/59044%655/149897%80-97%60-80%0-60%总体n=427EOT率SVR率复发率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007P=0.0006完成治疗的基因1型患者患者依从性对SVR率的重要影响利巴韦林累积暴露剂量01基因基因1型中国患者维持型中国患者维持48周疗程周疗程是最终获得是最终获得SVR的关键的关键760204060801001.LiuCH,etal.ClinInfectDis.;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.;47(6):1884-93.24周治疗组48周治疗组56SVR率率 患者比例患者比例(%)P0.0013417P=0.001复发率复发率 Liu研究Yu研究SVR率率 复发率复发率 79.059.0P=0.00236.612.2P0.0001基因1型中国患者维持48周疗程是最终获得SVR的关键760无论是否获得无论是否获得RVR所有基因所有基因1型中国患者都应坚持型中国患者都应坚持48周疗程周疗程RVR 未获得RVR 3910002040608010024周治疗组48周治疗组9888.97616P0.001P=0.01SVR率率(%)P=0.0534.563.8 1.LiuCH,etal.ClinInfectDis.;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.;47(6):1884-93.Liu研究Yu研究RVR 未获得RVR P=0.002无论是否获得RVR所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程R对于高病毒载量或未获得对于高病毒载量或未获得RVR的患者的患者更应坚持更应坚持48周疗程周疗程24周治疗组48周治疗组0204060复发率复发率 SVR率80非非RVR或高病毒载量患者或高病毒载量患者50.8%16.7%44.4%71.4%P0.0001P=0.001YuML,etal.Hepatology.;47(6):1884-93.患者比例患者比例(%)对于高病毒载量或未获得RVR的患者更应坚持48周疗程24周治RGT策略研究热点策略研究热点如何提高如何提高基因基因1型型pEVR患者的患者的SVR率率延长疗程延长疗程SVR复复发发RGT策略研究热点如何提高基因1型pEVR患者的SVR治疗时间（周）4周周 0周周 12周周 24周周 48周周(EOT)RVR：HCV RNA阴性持续阴性持续44周周 cEVR：HCV RNA阴性持续阴性持续36周周 延迟应答：延迟应答：HCV RNA阴性持续阴性持续24周周 HCVRNA(IU/mL)pEVR患者患者HCV RNA阴性维持时间阴性维持时间不足导致随访期复发率较高不足导致随访期复发率较高HCV RNA阴性阴性(50 IU/mL)治疗时间（周）4周0周12周24周48周(治疗时间（周）4周周0周周12周周24周周48周周RVR：HCV RNA阴性持续阴性持续44周周cEVR：HCV RNA阴性持续阴性持续36 周周延迟应答的HCV RNA阴性持续时间达到48周HCVRNA(IU/mL)HCV RNA阴性阴性 (50 IU/mL)pEVR患者延长疗程的强化治疗患者延长疗程的强化治疗72周周延长延长延长延长HCV RNAHCV RNA阴性维持时间有助于减少复发，获得阴性维持时间有助于减少复发，获得阴性维持时间有助于减少复发，获得阴性维持时间有助于减少复发，获得SVRSVR治疗时间（周）4周0周12周24周48周RVR：HCVRN基因基因1型型pEVR患者派罗欣治疗患者派罗欣治疗72周周能获得更理想的能获得更理想的SVR率率0Berg1，RBV800mg/天Ferenci2，RBV1000/1200mg/天48周72周1.5mg/kg/周PEG-IFNalfa-2b+ribavirin(8001400mg/day)Pearlman3SVR(%)102030405060708036%60%37%77%18%38%43%48%SUCCESS4派罗欣派罗欣 P=0.021P=0.026P=0.645PEG-IFN alfa-2bP0.0011.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:108697.2.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390.3.PearlmanBL,etal.Hepatology2007;46:168894.4.ButiM,etal.44thEASL,.Abstract141.基因1型pEVR患者派罗欣治疗72周能获得更理想的SVR率2种PEG-IFN针对不同类型患者的疗效III期临床结果Gastroenterology2006;130:108697.（1）抗-HCV存在窗口期P值为派罗欣组与PEG-IFNalfa-2b1.NEnglJMed.中国临床医学2007;14(6):815-6.广东医学2007;28(12):-7.Hepatology2007;46:168894.PEG-INF-2b组Hepatology2007;46:37-47.全球HCV的感染率约为3%，约1.4周时HCVRNA(+)中华传染病杂志;26(1):36-39.;199:1112-20.;47(10):1260-9.抗-HCV阳性率为3.HadziyannisSJ,etal.1000/1200mg/天pEVR初治患者延长疗程比复发后再次治疗更有可能获得SVR0Berg1Ferenci2SVR(%)102030405060708060%77%Kaiser3初治初治pEVR 增加增加24周疗程周疗程 延长至延长至72周周复发复发 再次治疗再次治疗72周周 1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:108697.2.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390.3.KaiserS,etal.Hepatology;48(4,Suppl);1140A.50%2种PEG-IFN针对不同类型患者的疗效III期临床结延长疗程治疗延长疗程治疗pEVR基因基因1型患者型患者可以延长寿命，降低费用可以延长寿命，降低费用NakamuraJ,etal.JViralHepat.;15(4):293-9.Markov模型分析模型分析 不治疗 标准疗程 延长疗程 121518期望寿命质量调整生命年 年标准疗程 延长疗程$治疗经费支出64,00068,00072,0007155969438P0.05P0.05P0.05延长疗程治疗pEVR基因1型患者可以延长寿命，降低费用Na无应答基因1型患者不适用常规治疗方案1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.SVR率(%)501020304050607012周下降800000IU/mL)SVR率(%)010203040506070809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVRRVR是是2424周获得周获得SVRSVR最基本的预测因子最基本的预测因子 141/150229/260基因2/3型RVR患者ShiffmanM,etal基因基因2/3型型未获得未获得RVR患者患者(215/625)34%4周时HCVRNA(+)RVRRVR，LVLLVL4 4周时周时HCVRNA()HCVRNA()，且为低，且为低病毒载量病毒载量(800000IU/mL)(800000IU/mL)RVRRVR，HVLHVL4 4周时周时HCVRNA()HCVRNA()，且为高，且为高病毒载量病毒载量(800000IU/mL)(800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周时HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004 4周时周时HCVRNA(+)HCVRNA(+)，SVRSVR率有明显的下降率有明显的下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.基因2/3型未获得RVR患者(215/625)4周时HC丙型肝炎的诊治进展课件48