第五章烃化反应课件

第五章第五章 烃化反应烃化反应 Hydrocarbylation Reaction,Alkylation中国药科大学中国药科大学 姚其正姚其正 第五章 烃化反应 Hydrocarbylation 1 用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为烃化反应烃化反应。引入的烃基包括饱和的、不饱和、。引入的烃基包括饱和的、不饱和、脂肪的、芳香的以及各种取代的烃基；脂肪的、芳香的以及各种取代的烃基；被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、被烃化的有：醇、酚、胺及活性亚甲基、芳烃等。氧、氮、碳原子上的烃化反应，分芳烃等。氧、氮、碳原子上的烃化反应，分别形成别形成醚醚，伯、仲、叔，伯、仲、叔胺胺和和碳链的延伸碳链的延伸；常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类；芳磺常用的烃化剂：卤代烃及硫酸酯类；芳磺酸酯、醇、醚、烯烃以及环氧烷、甲醛、甲酸酯、醇、醚、烯烃以及环氧烷、甲醛、甲酸、重氮甲烷酸、重氮甲烷(甲基化或重氮化试剂甲基化或重氮化试剂)等。等。用烃基取代有机分子中的氢原子，均称为烃化反应。引入的烃基2本本 章章 学学 习习 要要 点点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围应用范围氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围应用范围伯胺的制备方法伯胺的制备方法芳烃的芳烃的C-烃化（烃化（F-C反应反应)历程、特点及影响因素历程、特点及影响因素 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因烃化的反应历程及影响因素素相转移催化相转移催化(PTC)反应、二卤卡宾及应用反应、二卤卡宾及应用有机金属化合物在有机金属化合物在C-烃化中的应用烃化中的应用本 章 学 习 要 点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特3第一节第一节 氧原子上的烃化反应氧原子上的烃化反应一、醇的一、醇的O-烃化烃化醚醚1、卤代烃为烃化剂卤代烃为烃化剂 Williamson Williamson合成醇在碱存在下与卤代烃反应合成醇在碱存在下与卤代烃反应合成醇在碱存在下与卤代烃反应合成醇在碱存在下与卤代烃反应生成醚的反应是制备混合醚的有效方法。生成醚的反应是制备混合醚的有效方法。生成醚的反应是制备混合醚的有效方法。生成醚的反应是制备混合醚的有效方法。第一节 氧原子上的烃化反应一、醇的O-烃化醚4第五章烃化反应课件5第五章烃化反应课件6(1)双分子亲核反应及其影响因素双分子亲核反应及其影响因素a.伯、仲碳的卤代烃作烃化剂，常发生伯、仲碳的卤代烃作烃化剂，常发生SN2反应：反应：反应速度：反应速度：反应速度：反应速度：v v=k kRORO-RCH(R”)XRCH(R”)X注意注意注意注意：随着与：随着与：随着与：随着与X X相连的相连的相连的相连的C C的取代基数目的增加，反应过程越趋的取代基数目的增加，反应过程越趋的取代基数目的增加，反应过程越趋的取代基数目的增加，反应过程越趋向向向向S SN N1.1.(1)双分子亲核反应及其影响因素a.伯、仲碳的卤代烃作烃7b.RX的影响的影响i)i)随着与随着与随着与随着与X X相连的相连的相连的相连的C C的取代基数目的增加，反应过程越趋向的取代基数目的增加，反应过程越趋向的取代基数目的增加，反应过程越趋向的取代基数目的增加，反应过程越趋向S SN N1 1；ii)ii)当当当当X X相同时，卤代烃有下列活性顺序：相同时，卤代烃有下列活性顺序：相同时，卤代烃有下列活性顺序：相同时，卤代烃有下列活性顺序：卤代丙烯，卤苄卤代丙烯，卤苄卤代丙烯，卤苄卤代丙烯，卤苄卤代烷卤芳烃卤代烷卤芳烃卤代烷卤芳烃卤代烷卤芳烃(ArX)(ArX)对于叔卤代烃，不能在强碱下反应，因易消除对于叔卤代烃，不能在强碱下反应，因易消除对于叔卤代烃，不能在强碱下反应，因易消除对于叔卤代烃，不能在强碱下反应，因易消除HXHX，宜在中性或弱碱性，宜在中性或弱碱性，宜在中性或弱碱性，宜在中性或弱碱性下反应。下反应。下反应。下反应。iii)iii)烷基烷基烷基烷基R R相同时，相同时，相同时，相同时，C-XC-X极化度极化度极化度极化度(X X原子半径与电负性的影响原子半径与电负性的影响原子半径与电负性的影响原子半径与电负性的影响)，活性活性活性活性，其顺序为，其顺序为，其顺序为，其顺序为：RI RBr RClRI RBr RCl RFRF .后三者常用后三者常用后三者常用后三者常用KIKI催化催化催化催化.b.RX的影响i)随着与X相连的C的取代基数目的增加，反8c.醇的影响醇的影响c.醇的影响9d.溶剂的影响溶剂的影响 常用过量醇作常用过量醇作(质子质子)溶剂，也兼作反应剂；质子溶剂有利溶剂，也兼作反应剂；质子溶剂有利于于RCH2-X的解离，但易于的解离，但易于RO-发生溶剂化，使发生溶剂化，使RO-亲核性亲核性下降，应当使用非质子溶剂，如：苯、甲苯、二甲苯、液氨或下降，应当使用非质子溶剂，如：苯、甲苯、二甲苯、液氨或DMF、DMSO等，同时需在无水条件下反应等，同时需在无水条件下反应.e.催化剂催化剂 可用：可用：RONa、Na、NaH、NaOH、KOH等；有机碱，如：等；有机碱，如：六甲基磷酰胺六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺二甲基苯胺(DMA)作催化剂；作催化剂；用用NaH代替代替Na可使有旋光活性的醇在用卤代烃烃化时，得可使有旋光活性的醇在用卤代烃烃化时，得到立体专一性的醚，而用金属到立体专一性的醚，而用金属Na则发生醚的差向异构化。见则发生醚的差向异构化。见下例：下例：d.溶剂的影响 常用过量醇作(质子)溶剂，也兼作反10差向异构化差向异构化差向异构化11g.卤代醇在碱性条件下的环化反应即卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内分子内Williamson反应反应，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高，是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高级醚的方法：级醚的方法：g.卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson12(2)单分子亲核取代(SN1)反应及其影响因素反应速度只与反应速度只与RX克分子浓度相关。克分子浓度相关。(2)单分子亲核取代(SN1)反应及其影响因素反应速度只与13a.随随RX中烷基中烷基C原子上取代基增多，以原子上取代基增多，以SN1烃化的倾向增大；烃化的倾向增大；b.由于叔卤烃易形成较稳定的阳离子，进而常有由于叔卤烃易形成较稳定的阳离子，进而常有消除消除成烯烃，成烯烃，或与溶剂分子、或与碱试剂发生或与溶剂分子、或与碱试剂发生取代取代的的副反应副反应。故：。故：i)以叔卤烃作烃化剂时，应选择中性或弱碱性条件；也不必将醇羟基以叔卤烃作烃化剂时，应选择中性或弱碱性条件；也不必将醇羟基(醇兼醇兼作溶剂时作溶剂时)先转变为烷氧阴离子；先转变为烷氧阴离子；ii)或者变換反应原料，尽量不用叔卤烃作烃化剂，见以下举例：或者变換反应原料，尽量不用叔卤烃作烃化剂，见以下举例：a.随RX中烷基C原子上取代基增多，以SN1烃化的倾向增大；14第五章烃化反应课件15(3)烷基烷基-芳基混合醚芳基混合醚a.卤代烃与酚类间的烃化反应，其反应通式：卤代烃与酚类间的烃化反应，其反应通式：可根据酚上取代基性质，选用不同去酸剂，常用可根据酚上取代基性质，选用不同去酸剂，常用NaOH、Na2/(K2)CO3等，一般反应至中性时，反应基本完成；等，一般反应至中性时，反应基本完成；常用溶剂有：水、醇类、丙酮、常用溶剂有：水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯和、苯和二甲苯二甲苯(xyl)等等.(3)烷基-芳基混合醚a.卤代烃与酚类间的烃化反应，其反应16b.芳卤烃与醇羟基间的烃化反应芳卤烃与醇羟基间的烃化反应i)芳卤烃因卤原子与芳烃间共轭效应而不活泼，不易发生烃化芳卤烃因卤原子与芳烃间共轭效应而不活泼，不易发生烃化反应；反应；ii)若卤芳环上邻或对位有若卤芳环上邻或对位有较强吸电取代基较强吸电取代基，才，才可可顺利与醇顺利与醇发生发生烃化反应烃化反应；此情况下，芳卤烃上卤原子的活性顺序为：；此情况下，芳卤烃上卤原子的活性顺序为：FCl Br I，因卤素电负性越大，与芳环越不易发生共轭效应；，因卤素电负性越大，与芳环越不易发生共轭效应；iii)若卤芳烃上若卤芳烃上无吸电性无吸电性取代基，则卤原子的活性顺序基本与取代基，则卤原子的活性顺序基本与卤烷烃相同，即卤烷烃相同，即ii)相反，这和极化度大小相关相反，这和极化度大小相关.非那西汀(N-乙酰-4-乙氧基苯胺)有良好的解热镇痛作用。常用于治疗发热、头痛、神精痛等。毒性低,作用缓慢而持久。b.芳卤烃与醇羟基间的烃化反应i)芳卤烃因卤原子与芳烃间17周效磺胺周效磺胺150hiv)对芳香氮杂环卤化物来说，卤原子在对芳香氮杂环卤化物来说，卤原子在N原子的邻或原子的邻或/和对位，和对位，其活性会增大，易于发生与醇的烃化反应，如下例：其活性会增大，易于发生与醇的烃化反应，如下例：周效磺胺150hiv)对芳香氮杂环卤化物来说，卤原子在N182、磺酸酯为烃化剂磺酸酯为烃化剂 主要指芳磺酸主要指芳磺酸酯，引入，引入较大的大的烃基基.常用：常用：2、磺酸酯为烃化剂 主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基.19OTs是是很好的很好的离去基离去基团团(HOTs)OTs是很好的离去基团(HOTs)203、环氧乙烷为烃化剂环氧乙烷为烃化剂（羟乙基化反应）（羟乙基化反应）反应机理反应机理(1)碱催化，属于双分子亲核取代反应：碱催化，属于双分子亲核取代反应：开环单一，立体效应为主要影响因素，反应发生在取代较少的碳原子上，开环单一，立体效应为主要影响因素，反应发生在取代较少的碳原子上，产物以仲醇为主。产物以仲醇为主。3、环氧乙烷为烃化剂（羟乙基化反应）反应机理(1)碱催21(2)酸催化，属于单分子亲核取代反应：酸催化，属于单分子亲核取代反应：(2)酸催化，属于单分子亲核取代反应：22第五章烃化反应课件234、烯烃为烃化剂烯烃为烃化剂醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇的醇的O烃化；烃化；只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等只有当双键上有羰基、氰基、酯基、羧基等存在时，较易发生烃化反应存在时，较易发生烃化反应.4、烯烃为烃化剂醇和烯烃加成反应生成醚。也可理解为烯对醇的O24二、酚的二、酚的O-烃化烃化酚的酸性比醇强，酚的酸性比醇强，所以活性比醇大，所以活性比醇大，反应更容易进行，反应更容易进行，醇的氧烃化剂均可做酚的氧烃化剂醇的氧烃化剂均可做酚的氧烃化剂醇的氧烃化剂均可做酚的氧烃化剂醇的氧烃化剂均可做酚的氧烃化剂 烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇有机膦卤化烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷、醇有机膦卤化物、烯烃、氯甲醚等物、烯烃、氯甲醚等(一一)烃化剂烃化剂1、卤代烃卤代烃二、酚的O-烃化酚的酸性比醇强，所以活性比醇大，反应更容易进25 酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。中，与氯化苄、碘化钾、碳酸钾回流即可。酚羟基易苄基化，将酚置于干燥的丙酮中，与氯化苄262、烯烃烯烃3、硫酸酯硫酸酯 硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃；硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃；常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只能常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只能用于甲基化和乙基化，其中两个烃基，仅有一个用于甲基化和乙基化，其中两个烃基，仅有一个烃基同于烃化反应。烃基同于烃化反应。2、烯烃3、硫酸酯 硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃；27 分子中同时含有酚羟基和醇羟基时分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只需对若只需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基：醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基：分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只需对醇羟基进行284、重氮甲烷重氮甲烷 缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒，加热易爆炸，限缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒，加热易爆炸，限于实验室使用，不宜大量制备；于实验室使用，不宜大量制备；用于酚与酸的甲基化。羟基的酸性愈大，质子愈易发生转用于酚与酸的甲基化。羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反应愈易进行；重氮甲烷先与醇缩合成重氮盐，再分解移，反应愈易进行；重氮甲烷先与醇缩合成重氮盐，再分解放出放出N2成甲醚；更易与酸成甲酯。成甲醚；更易与酸成甲酯。4、重氮甲烷 缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒，加热易29第五章烃化反应课件305、醇醇-DCC 酚与醇在酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成酚醚；存在下发生缩合反应可生成酚醚；伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低；其过程如下：伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低；其过程如下：5、醇-DCC 酚与醇在DCC存在下发生缩合31(二二)酚自身结构对酚羟基烃化的影响酚自身结构对酚羟基烃化的影响1、分子内氢键分子内氢键(二)酚自身结构对酚羟基烃化的影响1、分子内氢键32解决方法：解决方法：1)用用NaH或或RLi先去除先去除H，将酚转变为相应的钠或锂盐，将酚转变为相应的钠或锂盐，然后用卤代烃在极性非质子溶剂中烃化；然后用卤代烃在极性非质子溶剂中烃化；2)用硫酸二甲酯与用硫酸二甲酯与K2CO3在丙酮中对酚进行烃化；或用在丙酮中对酚进行烃化；或用对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下进行甲基化，如下例：对甲苯磺酸甲酯在剧烈条件下进行甲基化，如下例：解决方法：1)用NaH或RLi先去除H，将酚转变为相应的钠332、有位阻的酚羟基的烃化有位阻的酚羟基的烃化2、有位阻的酚羟基的烃化34(三三)多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化(三)多元酚的选择性烃化35第五章烃化反应课件36(四四)个别情况下溶剂引起个别情况下溶剂引起O-烃化烃化/C-烃化烃化(四)个别情况下溶剂引起O-烃化/C-烃化37第二节第二节 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应一、概述一、概述 卤代烃与氨或伯、仲胺进行卤代烃与氨或伯、仲胺进行N-烃化反应是合成胺类的主要烃化反应是合成胺类的主要方法之一；方法之一；氨或伯、仲胺比羟基更容易进行烃化反应，但应氨或伯、仲胺比羟基更容易进行烃化反应，但应注意注意N-烃化烃化后消后消/脱除烃基也较易。脱除烃基也较易。1.与卤代烃反应机理：与卤代烃反应机理：第二节 氮原子上的烃化反应一、概述382.反应规律与反应规律与影响因素影响因素1)以卤代烃为烃化剂进行以卤代烃为烃化剂进行N-烃化，需碱协助，以去除烃化，需碱协助，以去除卤化氢，有利反应，碱性物质常为氨卤化氢，有利反应，碱性物质常为氨/胺，且过量：胺，且过量：2)溶剂溶剂 常用：水、醇、甲苯、环已烷和常用：水、醇、甲苯、环已烷和DMF等，等，水作溶剂时反应速度快于醇类等溶剂；用高级卤代水作溶剂时反应速度快于醇类等溶剂；用高级卤代烃进行烃化时，用醇作溶剂为好，以便反应物溶解；烃进行烃化时，用醇作溶剂为好，以便反应物溶解；2.反应规律与影响因素1)以卤代烃为烃化剂进行N-烃化，需393)反应中多取代不可避免，产物常为混合物，故创反应中多取代不可避免，产物常为混合物，故创造条件制备单一胺类化合物十分重要；造条件制备单一胺类化合物十分重要；4)RX 当当R相同时，卤代烃的活性顺序如下：相同时，卤代烃的活性顺序如下：RIRBrRClRF，常用，常用RBr或或RCl加入加入KI等碘等碘盐作盐作催化。催化。5)反应中常加入反应中常加入NH4Cl、NH4NO3和和NH4OAc等盐类，等盐类，以增加氨的浓度，有利于反应。以增加氨的浓度，有利于反应。二、伯胺的制备策略二、伯胺的制备策略1 1、大大大大过量的氨与卤代烃反应，以抑制多取过量的氨与卤代烃反应，以抑制多取代发生，得主产物伯胺；代发生，得主产物伯胺；3)反应中多取代不可避免，产物常为混合物，故创造条件制备单一40第五章烃化反应课件412、Gabriel反应反应(邻苯二甲酰亚胺的邻苯二甲酰亚胺的N-烃化反烃化反应应)2、Gabriel反应(邻苯二甲酰亚胺的N-烃化反应)421)肼解肼解过程具有反应迅速，不需加压，操作方便，过程具有反应迅速，不需加压，操作方便，产品纯，产品纯，伯胺伯胺收率较高等特收率较高等特/优点。而优点。而酸性水解酸性水解要有要有较强烈的反应条件，收率低。较强烈的反应条件，收率低。肼解肼解具体过程如下：具体过程如下：1)肼解过程具有反应迅速，不需加压，操作方便，产品纯，伯胺43第五章烃化反应课件442)改良的改良的Gabriel合成法合成法 应用三氟甲基磺酸酐与苄胺应用三氟甲基磺酸酐与苄胺形成形成N-苄基三氟甲基磺酰胺，利用该中间体苄基三氟甲基磺酰胺，利用该中间体N上上H原原子酸性与卤代烃反应，再水解得高收率的子酸性与卤代烃反应，再水解得高收率的伯胺伯胺，见下，见下例：例：2)改良的Gabriel合成法 应用三氟甲基磺酸酐与苄453、Delepin反应反应 卤代烃与环六亚甲四胺卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应后，酸解制（乌洛托品）反应后，酸解制伯胺伯胺：3、Delepin反应 卤代烃与环六亚甲四胺（46Delepin反应的反应的优点优点：操作简便，原料价廉易得，中：操作简便，原料价廉易得，中间体季胺盐可方便分离，以利产品纯化。间体季胺盐可方便分离，以利产品纯化。缺点缺点：应用范围不如：应用范围不如Gabriel方法广泛，需活性较方法广泛，需活性较高的高的RX，如，如R常需为常需为：ArCH2-、RCOCH2-、CH2=CHCH2-、RCCCH2-等。等。与该法有类似的思路，还有与该法有类似的思路，还有如用两个苯硫基封闭如用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代烃反应，氨中氮，然后与丁基锂反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯胺：经水解得伯胺：Delepin反应的优点：操作简便，原料价廉易得，中间体季胺474、还原烃化制伯胺还原烃化制伯胺 应用醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、应用醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为仲胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为还原烃化反应：还原烃化反应：4、还原烃化制伯胺 应用醛、酮在还原剂存48此法可按条件差异，得到伯、仲、叔胺：此法可按条件差异，得到伯、仲、叔胺：此法可按条件差异，得到伯、仲、叔胺：49催化剂催化剂催化剂催化剂：Na/EtOHNa/EtOH、Na-Hg/EtOHNa-Hg/EtOH、Zn-Hg/EtOHZn-Hg/EtOH；HCOOHHCOOH；最最最最常用催化氢化还原法，常用催化氢化还原法，常用催化氢化还原法，常用催化氢化还原法，如如如如HH2 2/Raney Ni/Raney Ni 等；以及金属复氢化等；以及金属复氢化等；以及金属复氢化等；以及金属复氢化合物还原，常用合物还原，常用合物还原，常用合物还原，常用LiAlHLiAlH4 4、NaBHNaBH4 4等等等等反应规律：反应规律：反应规律：反应规律：低级低级低级低级(C(C 4)4)脂肪醛与脂肪醛与脂肪醛与脂肪醛与NHNH3 3 在在在在HH2 2/Raney Ni/Raney Ni还原条件下，生还原条件下，生还原条件下，生还原条件下，生成胺类混合物；成胺类混合物；成胺类混合物；成胺类混合物；当当当当C C4 4时时时时，得伯胺，因为位阻作用增大；，得伯胺，因为位阻作用增大；，得伯胺，因为位阻作用增大；，得伯胺，因为位阻作用增大；脂肪酮与芳香酮与氨，在脂肪酮与芳香酮与氨，在脂肪酮与芳香酮与氨，在脂肪酮与芳香酮与氨，在HH2 2/Raney Ni/Raney Ni还原条件下，生成还原条件下，生成还原条件下，生成还原条件下，生成多烃化胺很少。多烃化胺很少。多烃化胺很少。多烃化胺很少。催化剂：Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Z50第五章烃化反应课件51第五章烃化反应课件52三、仲胺的制备策略三、仲胺的制备策略 1、仲卤代烃与仲卤代烃与NH3或伯胺反应得仲胺或伯胺反应得仲胺 三、仲胺的制备策略 1、仲卤代烃与NH3或伯胺反应得仲胺532、还原烃化（芳香醛效果好）还原烃化（芳香醛效果好）当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为2:1时，以时，以Raney镍为还原剂主要的仲胺：镍为还原剂主要的仲胺：2、还原烃化（芳香醛效果好）543、其它方法其它方法 借助其它试剂合成仲胺：借助其它试剂合成仲胺：3、其它方法 55四、叔胺的制备策略四、叔胺的制备策略1、仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用 四、叔胺的制备策略1、仲胺与卤代烃作用 562、仲胺仲胺+1mol醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化 伯胺伯胺+2mol醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化2、仲胺+1mol醛或酮还原烃化 伯胺+2m57五、芳香胺的五、芳香胺的N-烃化烃化五、芳香胺的N-烃化58六、芳香胺的六、芳香胺的N-芳基化芳基化Ullmann反应反应六、芳香胺的N-芳基化Ullmann反应59第五章烃化反应课件60七、杂环胺的七、杂环胺的N-烃化烃化七、杂环胺的N-烃化61 第三节第三节 碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应一、芳烃的烃化一、芳烃的烃化Friedel-Craft反应反应1、反应历程反应历程 1)伯卤代烃的伯卤代烃的C-烷化历程烷化历程:C+离子对芳环的亲电进攻离子对芳环的亲电进攻 第三节 碳原子上的烃化反应一、芳烃的烃化Frie622)反应历程的例证：反应历程的例证：2)反应历程的例证：633)仲或叔卤代烃的仲或叔卤代烃的C-烃化历程烃化历程3)仲或叔卤代烃的C-烃化历程642、影响反应的因素影响反应的因素引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚及酯；烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚及酯；芳香族化合物：烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、芳香族化合物：烃、氯及溴化物、酚、酚醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、噻吩等；醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、噻吩等；催化剂：催化剂：Lewis酸酸三氯化铝、三氯化铁、五氯化三氯化铝、三氯化铁、五氯化锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛等；锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛等；质子酸质子酸氟氢酸、硫酸、五氧化磷等氟氢酸、硫酸、五氧化磷等.2、影响反应的因素引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；651)RX (ROHRX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）、烯烃也可作烃化试剂）、烯烃也可作烃化试剂）、烯烃也可作烃化试剂）a a 当当当当R R相同时相同时相同时相同时:RFRClRBrRIRFRClRBrRI；一般来说一般来说一般来说一般来说,卤代芳烃不反应；卤代芳烃不反应；卤代芳烃不反应；卤代芳烃不反应；b b 当当当当X X相同时相同时相同时相同时 RCH=CHRCH=CH2 2X PhCHX PhCH2 2X(CHX(CH3 3)3 3XX R R2 2CHXRCHCHXRCH2 2XCHXCH3 3X X原因何在原因何在？1)RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）a 当R相同66 最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3催化烃化。催化烃化。卤代烃卤代烃及及烯烯只需只需催化量催化量即可，而即可，而醇醇则要则要较较大量大量催化剂，因醇与催化剂，因醇与AlCl3发生反应：发生反应：烯及醇用烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜催化易得树脂状副产物，产物有颜色，用色，用HF或或BF3可以避免。可以避免。正醇用正醇用AlCl3不发生烃基异构化，而不发生烃基异构化，而H2SO4或或BF3则则发生异构化。发生异构化。最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用AlCl3催化672)2)芳烃的结构芳烃的结构芳烃的结构芳烃的结构a.a.有供电基取代的芳烃活性有供电基取代的芳烃活性有供电基取代的芳烃活性有供电基取代的芳烃活性无供电基取代的芳烃；无供电基取代的芳烃；无供电基取代的芳烃；无供电基取代的芳烃；引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻；引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻；引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻；引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻；如苯上如苯上如苯上如苯上6 6个氢可被甲、乙和正丙基取代，只能被个氢可被甲、乙和正丙基取代，只能被个氢可被甲、乙和正丙基取代，只能被个氢可被甲、乙和正丙基取代，只能被4 4个异丙基取个异丙基取个异丙基取个异丙基取代，代，代，代，2 2个叔丁基取代；个叔丁基取代；个叔丁基取代；个叔丁基取代；一般采用适当溶剂、较高反应温度或高搅拌速度，来避免一般采用适当溶剂、较高反应温度或高搅拌速度，来避免一般采用适当溶剂、较高反应温度或高搅拌速度，来避免一般采用适当溶剂、较高反应温度或高搅拌速度，来避免产生多烃基取代物；产生多烃基取代物；产生多烃基取代物；产生多烃基取代物；b.b.多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付子基团，不发生付子基团，不发生付子基团，不发生付-克反应，克反应，克反应，克反应，可作为反应溶剂，但连有供电子可作为反应溶剂，但连有供电子可作为反应溶剂，但连有供电子可作为反应溶剂，但连有供电子 基后可发生基后可发生基后可发生基后可发生F-CF-C反应。反应。反应。反应。2)芳烃的结构a.有供电基取代的芳烃活性无供电基68第五章烃化反应课件69c.c.含有含有含有含有-OH-OH、-OR-OR、-NH-NH2 2、-NR-NR2 2的苯环的苯环的苯环的苯环,以卤代烃以卤代烃以卤代烃以卤代烃作烃化剂时，一般不易发生作烃化剂时，一般不易发生作烃化剂时，一般不易发生作烃化剂时，一般不易发生F-CF-C反应；反应；反应；反应；原因是：原因是：这些含有孤对电子的这些含有孤对电子的O或或N原子取代基与催化剂原子取代基与催化剂可以形成络合物，降低了催化剂的活性，同时也令这些取代可以形成络合物，降低了催化剂的活性，同时也令这些取代基失去对芳环的释电子能力，降低了芳环的活化作用。基失去对芳环的释电子能力，降低了芳环的活化作用。如酚可烃化，常为邻或对位取代物，芳胺的烃化收率低！如酚可烃化，常为邻或对位取代物，芳胺的烃化收率低！但芳胺和酚与烯烃可顺利地烃化。但芳胺和酚与烯烃可顺利地烃化。d.六元含氮芳杂环，以及呋喃、噻吩都难于烃化。六元含氮芳杂环，以及呋喃、噻吩都难于烃化。3)催化剂、以及催化剂和反应温度对烃基异构催化剂、以及催化剂和反应温度对烃基异构 化的影响化的影响c.含有-OH、-OR、-NH2、-NR2的苯环,以卤代烃70a.催化剂催化剂 Lewis酸的活性排序活性大小因反应条件不同酸的活性排序活性大小因反应条件不同而不同，按苯与氯苄反应，而不同，按苯与氯苄反应，Lewis酸活性可分为三类：酸活性可分为三类：质子酸排序：质子酸排序：两类催化剂的活性不宜作比较；对两类催化剂的活性不宜作比较；对卤代烃卤代烃言，言，一般认为一般认为 Lewis酸的活性大于质子酸。酸的活性大于质子酸。a.催化剂 Lewis酸的活性排序活71 AlCl3不宜用于富不宜用于富-电子的芳香杂环如呋喃、噻吩电子的芳香杂环如呋喃、噻吩等的烃化，芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，常引起去等的烃化，芳环上的苄醚、烯丙醚等基团，常引起去烃基副反应烃基副反应(脱保护基作用脱保护基作用)。AlCl3不宜用于富-电子的芳香杂环如呋喃、噻吩72b.烃基的异构化烃基的异构化 异构化：异构化：一为引进烃基一为引进烃基(3 C以上以上)的异构化，另的异构化，另为环上原有烃基的异构化；为环上原有烃基的异构化；这两种异构化产率与温度、催化剂活性与用量有这两种异构化产率与温度、催化剂活性与用量有关，关，一般是：一般是：其它条件一定，温度高、催化剂活性其它条件一定，温度高、催化剂活性大、用量大有利于异构化。大、用量大有利于异构化。b.烃基的异构化 异构化：一为引进烃73第五章烃化反应课件74第五章烃化反应课件754)溶剂溶剂a.当芳烃为液体时，常过量作溶剂，如苯；当芳烃为液体时，常过量作溶剂，如苯；b.常用非极性溶剂，如常用非极性溶剂，如CS2、CCl4、四氯乙烷等；、四氯乙烷等；c.中等极性溶剂也常用，如二氯乙烷等；中等极性溶剂也常用，如二氯乙烷等；d.硝基苯、硝基甲烷也常作反应溶剂硝基苯、硝基甲烷也常作反应溶剂.3、间位产物生成间位产物生成 当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时,除了正常的邻、除了正常的邻、除了正常的邻、除了正常的邻、对位产物，还常有相当比例的间位产物。对位产物，还常有相当比例的间位产物。对位产物，还常有相当比例的间位产物。对位产物，还常有相当比例的间位产物。通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。较高反应温度，生成不正常的间位产物。较高反应温度，生成不正常的间位产物。较高反应温度，生成不正常的间位产物。所以所以所以所以F-CF-C反应时间不宜过长，反应时间不宜过长，反应时间不宜过长，反应时间不宜过长，AlClAlCl3 3用量不宜过大。用量不宜过大。用量不宜过大。用量不宜过大。4)溶剂a.当芳烃为液体时，常过量作溶剂，如苯；b.76第五章烃化反应课件77苯环上的烃化举例：苯环上的烃化举例：苯环上的烃化举例：苯环上的烃化举例：苯环上的烃化举例：78二、二、羰基化合物的位C-烃化1、活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的C烃化烃化1)概述概述 活性亚甲基化合物一般通式：活性亚甲基化合物一般通式：吸电子基团及其使亚甲基氢原子活性增加的顺序：吸电子基团及其使亚甲基氢原子活性增加的顺序：二、羰基化合物的位C-烃化1、活性亚甲基化合物的C烃792)反应机理反应机理 以丙二酸二乙酯为例，为双分子亲以丙二酸二乙酯为例，为双分子亲核取代反应核取代反应(SN2)：2)反应机理 以丙二酸二乙酯为例，为双分子亲核80 烃化反应速度与反应物的浓度有关，烃化反应速度与反应物的浓度有关，这是由于这是由于C负离子形成过程中存在其与溶剂负离子形成过程中存在其与溶剂(醇、液氨等醇、液氨等)、碱之、碱之间的竞争性平衡，可见，要使间的竞争性平衡，可见，要使C负离子有足够浓度，负离子有足够浓度，溶剂与碱共轭酸溶剂与碱共轭酸BH的酸性必的酸性必小于小于活性次甲基化合物活性次甲基化合物的酸性：的酸性：烃化反应速度与反应物的浓度有关，这是由于C负离子形812)影响因素分析影响因素分析（1）碱和溶剂的选择碱和溶剂的选择a.根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾，其碱性减弱序列如下：钾，其碱性减弱序列如下：b.如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯或烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯或煤油等溶剂中加入煤油等溶剂中加入NaH或金属或金属Na(更强碱性催化剂更强碱性催化剂)，生成烯醇盐再烃化生成烯醇盐再烃化.2)影响因素分析82(2)单烃化或双烃化单烃化或双烃化 以下竞争性平衡反应可见双烃化机会不多：以下竞争性平衡反应可见双烃化机会不多：(2)单烃化或双烃化 以下竞争性平衡反应可见双烃化83（3 3）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序 在有活泼次甲基化合物在有活泼次甲基化合物在有活泼次甲基化合物在有活泼次甲基化合物作反应物时，同时伴有足够的碱和烃化剂条件下，作反应物时，同时伴有足够的碱和烃化剂条件下，作反应物时，同时伴有足够的碱和烃化剂条件下，作反应物时，同时伴有足够的碱和烃化剂条件下，可发生双烃基取代，其引入方法：可发生双烃基取代，其引入方法：可发生双烃基取代，其引入方法：可发生双烃基取代，其引入方法：a.a.当当当当R=RR=R时时时时,分步进行分步进行分步进行分步进行 ；b.b.当当当当RRRR时，时，时，时，当当当当R R、RR 为伯卤代烷，先大再小；为伯卤代烷，先大再小；为伯卤代烷，先大再小；为伯卤代烷，先大再小；当当当当R R、RR 为仲卤代烷，先伯后仲；为仲卤代烷，先伯后仲；为仲卤代烷，先伯后仲；为仲卤代烷，先伯后仲；当当当当R R、RR 为仲卤代烷，收率低，一般选用活性为仲卤代烷，收率低，一般选用活性为仲卤代烷，收率低，一般选用活性为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚甲基化合物高的亚甲基化合物高的亚甲基化合物高的亚甲基化合物.(具体参见教材具体参见教材p89页例子页例子)（3）引入烃基的顺序 在有活泼次甲基化合物作反应84（4）副反应副反应 a.a.脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应脱卤化氢的副反应 b.b.脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时，该反应更易发生当换成苯基时，该反应更易发生当换成苯基时，该反应更易发生当换成苯基时，该反应更易发生（4）副反应 a.脱卤化氢的副反应 b.脱烷氧羰基的85c.c.生成醚的副反应生成醚的副反应生成醚的副反应生成醚的副反应所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的RX.RX.2、醛酮以及羧酸衍生物醛酮以及羧酸衍生物-C烃化烃化c.生成醚的副反应所以反应不易使用过量的RX.2、醛酮86(1)(1)反应式反应式(2)机理机理(3)影响因素影响因素(1)反应式(2)机理(3)影响因素87第五章烃化反应课件88综合控制反应条件对产物的影响综合控制反应条件对产物的影响动力学控制产物动力学控制产物热力学控制产物热力学控制产物综合控制反应条件对产物的影响动力学控制产物热力学控制产物89A为热力学控制产物为热力学控制产物 原因原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基的增加而增加；增加而增加；条件条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平衡产平衡产物转换）物转换）或酮过量或采用较弱的碱或酮过量或采用较弱的碱B。B为动力学控制产物为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取动力学取决于碱夺取H速度，碱中速度，碱中H位阻小位阻小；原因原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快；碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快；条件条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量。非质子溶剂、强碱、酮不过量。A为热力学控制产物B为动力学控制产物90第五章烃化反应课件91三、相转移催化三、相转移催化(Phase Transfer Catalyst,PTC)反应反应1 1、概述、概述 上世纪上世纪60年代，年代，Makosza、Starke和和Braendstroem三个研究组几乎同时提出三个研究组几乎同时提出：三、相转移催化(Phase Transfer Cataly92优点：优点：反应条件温和、操作简便，需用的时间短、反应反应条件温和、操作简便，需用的时间短、反应选择性高、副反应少，并可避免使用价格昂贵的试剂或溶剂。选择性高、副反应少，并可避免使用价格昂贵的试剂或溶剂。应用范围：应用范围：取代反应、消化反应、加成反应、氧化还原反应、取代反应、消化反应、加成反应、氧化还原反应、Witting反应、反应、Michel反应、反应、Darzens反应、卡宾的制备和应用反应、卡宾的制备和应用等，等，在高分子合成领域，单体合成、缩聚，大分子侧链上的反在高分子合成领域，单体合成、缩聚，大分子侧链上的反应等方面也有相转移催化的研究。应等方面也有相转移催化的研究。机理：机理：所谓相转移催化，通俗讲是在互不相溶的两溶剂相间中所谓相转移催化，通俗讲是在互不相溶的两溶剂相间中利用相转移催化剂使反应物从一相（水相）转移到另一相利用相转移催化剂使反应物从一相（水相）转移到另一相（有机相有机相)，再与该相中的另一物质反应得到产物。，再与该相中的另一物质反应得到产物。以亲核试剂二元盐以亲核试剂二元盐M+Y-与有机反应物与有机反应物RX的液液非均相的液液非均相亲核取代反应为例。如果亲核取代反应为例。如果M+Y-只溶于水相，而不溶于有机相，只溶于水相，而不溶于有机相，RX只溶于有机相而不溶于水相。在上述体系中加入季铵盐只溶于有机相而不溶于水相。在上述体系中加入季铵盐Q+X-时，它的相转移催化作用如上图。时，它的相转移催化作用如上图。优点：反应条件温和、操作简便，需用的时间短、反应选932、相转移催化剂相转移催化剂1)鎓盐鎓盐 这种催化剂使用范围广，价格便宜。常用的有季铵盐和这种催化剂使用范围广，价格便宜。常用的有季铵盐和季磷盐，季磷盐，另外，还有锍盐的钾盐，催化效果好，应用广泛的有：另外，还有锍盐的钾盐，催化效果好，应用广泛的有：2、相转移催化剂1)鎓盐942)冠醚冠醚 冠醚可以碱金属离子络合形成伪有机正离子冠醚可以碱金属离子络合形成伪有机正离子(碱金属离碱金属离子在其空穴中子在其空穴中)，它的性质与季铵盐正离子相似，因此能使，它的性质与季铵盐正离子相似，因此能使有机或无机的碱金属盐溶于非极性溶剂中，有机或无机的碱金属盐溶于非极性溶剂中，但由于它的毒性大，价格昂贵。但由于它的毒性大，价格昂贵。目前使用最多的有：目前使用最多的有：2)冠醚95第五章烃化反应课件963)三相催化剂三相催化剂 以高分子或硅胶等载体将季铵盐、季磷盐、冠醚、以高分子或硅胶等载体将季铵盐、季磷盐、冠醚、聚乙二醇等联在高分子链上作为相转移使用，应用中由聚乙二醇等联在高分子链上作为相转移使用，应用中由于反应中存在固相（催化剂）于反应中存在固相（催化剂）水相水相有机相三相体系，有机相三相体系，故把这种催化剂称为三相催化剂（故把这种催化剂称为三相催化剂（Triphase Catalysis）4)其它相转移催化剂其它相转移催化剂 有机金属：例如二氯二丁基锡的催化效果与季铵盐相有机金属：例如二氯二丁基锡的催化效果与季铵盐相似。似。牛血清蛋白：可把有机相的物质带入水相中反应。牛血清蛋白：可把有机相的物质带入水相中反应。3)三相催化剂973、影响因素影响因素1)适宜的相转移催化剂；适宜的相转移催化剂；2)溶剂，常用：溶剂，常用：CH2Cl2、ClCH2CH2Cl、PhH、PhCH3、CH3CN、CHCl3、EtOAc、THF、DMSO等，最常为卤代烃；等，最常为卤代烃；3)搅拌速度与搅拌浆型式搅拌速度与搅拌浆型式.4、烃化实例烃化实例3、影响因素1)适宜的相转移催化剂；2)溶剂，常用：98O-烃化烃化O-烃化99N-烃化烃化氯丙嗪氯丙嗪N-烃化氯丙嗪100C-烃化烃化C-烃化101丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠102C-烃化与烃化与N-烃化反应烃化反应C-烃化与N-烃化反应103四、二氯卡宾及其加成反应四、二氯卡宾及其加成反应1、二氯卡宾的制备二氯卡宾的制备氯仿在碱作用下去质子后，经消除而得二氯卡氯仿在碱作用下去质子后，经消除而得二氯卡宾；宾；二氯卡宾不稳定，对水相当敏感；二氯卡宾不稳定，对水相当敏感；二氯卡宾的其它制备与确实其存在实验：二氯卡宾的其它制备与确实其存在实验：四、二氯卡宾及其加成反应1、二氯卡宾的制备氯仿在碱作用下104第五章烃化反应课件1052、PTC-CCl2系统系统(Makosza试剂试剂)与烯烃的与烯烃的C-烃化烃化2、PTC-CCl2系统(Makosza试剂)与106