肝豆状核变性精准诊断与治疗课件

肝豆状核肝豆状核变变性的精准性的精准诊诊断和治断和治疗疗肝豆状核变性的精准诊断和治疗1疾病疾病发发展史展史铜铜代代谢谢疾病疾病(1948年年)Dr.Cummings发现铜发现铜排出障排出障 碍及其碍及其在在肝肝脏脏等等脏脏器的器的沉沉积积是是W D 的病理生理基的病理生理基础础 A TP7B基因克隆基因克隆（1993年）年）Bull、Tanzi、Yamaguchi 等三个等三个小小组组同同时时鉴鉴定定出出W D的致病的致病基因基因为为ATP7B，定位定位 于于13q14.3，21个外个外显显子子 驱驱铜铜治治疗疗（1955年）年）Dr.Walshe报报道口服道口服高高效效铜铜 螯合螯合剂剂青青霉胺治霉胺治疗疗W D，开开创创了了驱铜驱铜治治疗疗的的历历史史Wilson病病（1912年年）Dr.Wilson最早最早对对肝肝豆豆状状核核 变变性性进进行行详细详细、确确切的切的报报道道,并并将此将此病病命命名名为为Wilson 病病（W D）疾病发展史铜代谢疾病 ATP7B基因克隆驱铜治疗Wils2疾病概貌疾病概貌发发病率：病率：欧美：欧美：1/30 000-100 000韩韩国：国：1/3000 香港：香港：1/5400大大陆陆：0.6-1/10 000常染色体常染色体隐隐性性遗传遗传病病本病是遗传病，但可以治疗，治疗效果取决于早诊早治，尤其是症状前干预；药物治疗无效，需要肝移植(家庭灾难)疾病概貌发病率：常染色体隐性遗传病本病是遗传病，但可以治疗，3肝功异常、急慢性肝炎表现，就诊于 传染科、消化内科、肝胆外科、儿科锥体外系症状(运动障碍，姿势异常)就诊于 神经科 精神症 状(躁狂和抑郁)就诊 于精神科累及肾脏，肾炎、肾病综合征表现，就诊于儿科、肾内科累及骨关节，X或O型腿就诊于骨科发发病年病年龄龄跨度大跨度大(3-70岁岁)，表型复表型复杂杂，首，首诊诊科室多，易科室多，易误诊误诊和漏和漏诊诊肝功异常、急慢性肝炎表现，就诊于 传染科、消化内科、肝胆外科4实验实验室室检查检查铜铜代代谢谢相关的生化相关的生化检查检查血清血清铜蓝铜蓝蛋白：正常蛋白：正常为为200500mg/L，患者患者140mg/L，80mg/L强强烈提烈提示示W D 24小小时时尿尿铜铜：正常：正常100 g，患者患者100 g，儿童患者儿童患者 40 g应应引起重引起重视视肝肝铜铜量：肝穿刺有量：肝穿刺有创创，建建议议取消取消青霉胺青霉胺负负荷荷试验试验：麻麻烦烦，结结果果含含糊不糊不清清，建建议议取取消消血常血常规规：血小板、白血小板、白细细胞或胞或/和和红细红细胞胞减少减少尿常尿常规规：镜镜下血尿、微量蛋白下血尿、微量蛋白尿尿 实验室检查铜代谢相关的生化检查5辅辅助助检查检查肝肝脏检查脏检查肝功能：可能异常肝功能：可能异常B超超或或CT：肝肝实质实质光点增粗、光点增粗、结节结节状改状改变变建建议议W D 患患者每者每3-6个月复个月复查查一次肝脾一次肝脾B超，以超，以评评估病情估病情进进展展，监测药监测药物治物治疗疗效果效果角膜角膜K-F环环：随治随治疗过疗过程可逐程可逐渐渐变变淡淡 需裂隙灯需裂隙灯检查证检查证实实。神。神经经症状明症状明显显但角膜但角膜K-F环环阴阴性性者者不能除不能除外外W D 诊诊断断辅助检查肝脏检查6辅辅助助检查检查脑脑影像学影像学检查检查(MRI):壳壳核核、尾尾状状核核头头部部、丘丘脑脑、中中脑脑、桥桥脑脑及及小小脑脑T1低低信信号号但但T2高高信信号号，少少数数情情况况下下可可出出现现T1高高信信号号或或T1和和T2均均低低信信号号。T2加加权权像像时时，壳壳核核和和丘丘脑脑容容易易出出现现混混杂杂信信号号，苍苍白白球球容容易易出出现现低低信信号号，尾尾状状核核等等其其他他部部位位多多为为高高信信号号。不同程度的不同程度的脑脑沟增沟增宽宽、脑脑室室扩扩大。大。T2加加权权成成像像上上的的高高信信号号和和低低信信号号可可反反映映W D 患患者者脑脑部部不不同同病病理理改改变变过过程程。颅颅脑脑MRI表表现现并并不不能能准准确确反反映映症症状状严严重程度，但重程度，但MRI病灶随治病灶随治疗过疗过程可逐程可逐渐渐减减少少，MRI可用于治可用于治疗疗效果的效果的监测监测。辅助检查脑影像学检查(MRI):7临临床床诊诊断断标标准准临临床症状床症状血血清清CP200mg/L，24小小时时尿尿铜铜100g确确切的角切的角膜膜K-F环环阳阳性性可可确确诊诊为为W D表表型复型复杂杂，铜铜代代谢谢指指标标受各受各种种因素影因素影响响，角膜，角膜K-F环环主主观观性性强强，临临床床上上易易误误诊诊和和漏漏诊诊临床诊断标准临床症状8单单基因病，致病基基因病，致病基因因A TP7B123456789 10 11 12 13141516 171819 2021Cu 1Cu 2Cu 3Cu 4Cu 5 Cu 6Tm 1 Tm 3TdTm 5ChPhATPTm 7Tm 2 Tm 4Tm 6hingeATP7B 定位于定位于13q14.3,有有21个个 外外 显显 子子，cDNA 全全 长长4395bp，编编码码一一种种P型型铜铜转转 运运ATP酶酶，在在人人体体的的肝肝脏脏、大大脑脑等等处处高表达高表达单基因病，致病基因ATP7B12345 6 789 9诊诊断断临临床症状床症状血血清清CP200mg/L，24小小时时尿尿铜铜100g确确切的角切的角膜膜K-F环环阳阳性性 可可确确诊诊为为W D临临床症状床症状两两条染色条染色体体都都检检出出A TP7B基基因因突突变变 可可确确诊诊为为W D诊断临床症状10基因基因检测检测注意事注意事项项我国我国W D 患患者者的的A TP7B基因基因突突变变主要主要有有3个个热热点，点，即即p.R778L、p.P992L和和p.T935M，占占所所有突有突变变的的60-70左左右右。对对未未检检出出上上述述突突变变热热点点的的可可疑疑W D 患患者者需需进进行行A TP7B基基因因其其他他外外显显子子或或全全长长编编码码区区及及其其侧侧翼翼序序列列的的突突变筛变筛查查。对对临临床床证证据据不不足足但但又又高高度度可可疑疑的的W D 患患者者，A TP7B基基因突因突变检测对诊变检测对诊断具有指断具有指导导意意义义。基因检测注意事项我国WD患者的ATP7B基因突变主要有3个热11最最新新A C M G 指南指南Richards,S,et al.Genet Med,2015,17(5):405-424.最新ACMG指南Richards,S,et al.Ge1210年年收集收集632个个WD家系家系+503个个对对照照筛查筛查ATP7B基基因因突突变变共共发现发现173种种变变异异58种新种新变变异异103种种已已知知变变异异肝豆状核肝豆状核变变性性Dong Yi,et al.Theranostics,2016(IF=8.854)12种同种同义义变变异异161种非同种非同义义变变异异十年收十年收集集(2004-2015)10年收集632个WD家系+503个对照筛查ATP7B基137486181良性良性意意义义未明确未明确根据根据A C M G 指南指南对对161个基因个基因变变异异进进行分行分类类可能良可能良性性可能致病可能致病致病致病变变异异其其中中14个致病突个致病突变变最最为为常常见见基基因因变变异异分分类类Dong Yi,et al.Theranostics,2016(IF=8.854)7486181良性意义未明确根据ACMG指南对161个基因变14我国我国W D 患者患者的的A TP7B基基因因突突变变图图谱谱Dong Yi,et al.Theranostics,2016(IF=8.854)我国WD患者的ATP7B基因突变图谱Dong Yi,et 15632例例W D 患患者者A TP7B基基因因筛查筛查结结果果MutationDomain affectedNumber of patientsAllelicClassificationWWWMMMFrequenciesp.R778LTM4270235640.319Pathogenicp.P992L TM6/Ph419124260.155Pathogenicp.T935MTM54828610.077Pathogenicp.A874VTd/TM55293730.038Likely pathogenicp.I1148TATP loop5303810.035Likely pathogenicp.Q511XCu55412620.026Pathogenicp.G943DTM55432510.024Pathogenicp.N1270SATP hinge5442500.022Pathogenicp.R778QTM45481830.021Pathogenicp.R919GTd/TM55452400.021Pathogenicp.V1216MATP bind5472020.021Likely pathogenicp.V176SfsX28Cu25511710.017Pathogenicc.1708-1gcCu65531420.016Pathogenicp.V1106IATP loop5561300.011Pathogenic569例例(90)=2个突个突变变,58例例(9.8)=1个突个突变变5例例(0.8)=0个突个突变变78 基因确基因确诊诊的的W D 患者携患者携带带突突变变R778L,P992L及及T935MDong Yi,et al.Theranostics,2016(IF=8.854)632例WD患者ATP7B基因筛查结果MutationDom166例例W D 患者同患者同时时携携带带3个致病突个致病突变变Dong Yi,et al.Theranostics,2016(IF=8.854)6例WD患者同时携带3个致病突变Dong Yi,et al17诊诊断要点断要点1、神、神经经和和/或精神症状或精神症状;2、肝病史或肝、肝病史或肝脏脏症状；症状；3、血清、血清铜蓝铜蓝蛋蛋白白200mg/L，24小小时时尿尿铜铜100 g4、角膜、角膜K-F环环阳性；阳性；5、A TP7B基因基因检测发现检测发现复合复合杂杂合突合突变变或或纯纯合突合突变变。符合符合(1或或2)+(3+4)或或5时时均可均可确确诊诊W D,符合符合(3+4)或或5时时可可考考虑虑症症状状前前个体个体。符。符合合前前4条中条中任任何何2条条,诊诊断断为为“可可能能WD”,需需进进一步追踪一步追踪观观察，建察，建议进议进行行A TP7B基因基因检测检测,以明确以明确诊诊断。断。诊断要点1、神经和/或精神症状;18注意事注意事项项1、对对于于任任何何年年龄龄起起病病的的肢肢体体震震颤颤、肌肌张张力力障障碍碍等等锥锥体体外外系系症症状状以以及及精精神神症症状状患患者者，或或原原因因不不明明的的肝病、肝硬肝病、肝硬化化、暴、暴发发性性肝肝衰竭衰竭患患者者均均应应考考虑虑W D。2、对对疑疑诊脑诊脑型型W D 的患的患者者应应做做脑脑MRI检查检查；3、对对自自身身免免疫疫性性肝肝炎炎患患儿儿、典典型型自自身身免免疫疫性性肝肝炎炎或或对对标标准准的的皮皮质质类类固固醇醇疗疗效效不不佳佳的的成成人人、必必须须进进行行W D 的相关的相关检查检查。注意事项1、对于任何年龄起病的肢体震颤、肌张力障碍等 锥体外19鉴别诊鉴别诊断断肝肝脏脏疾病疾病其它其它锥锥体外系疾病体外系疾病肾脏肾脏疾病疾病其它原因引起的精神异常其它原因引起的精神异常骨关骨关节节疾病疾病，X型腿、型腿、O型腿、关型腿、关节节酸痛酸痛鉴别诊断肝脏疾病20治治疗总疗总原原则则早期治早期治疗疗，终终生生监测监测终终生治生治疗疗，除非做了成功的肝移植手，除非做了成功的肝移植手术术选选择择合适的治合适的治疗疗方案和个体化方案和个体化给药给药（个体化个体化）脑脑型型WD治治疗疗前前应应先做神先做神经经症状症状评评估和估和脑脑MRI检查检查症前患者以及治症前患者以及治疗疗有效患者的有效患者的维维持持疗疗法，可用法，可用络络合合剂剂或或锌剂锌剂药药物治物治疗疗的的监测监测：肝肝肾肾功功能能、血血尿尿常常规规、24小小时时尿尿铜铜，前前3个个月月每每月月复复查查1次次，病病情情稳稳定定后后3个个月月查查1次次。推推荐荐：接接受受络络合合剂剂治治疗疗的的患患者者，不不管管用用了了多多长时间长时间，仍需，仍需规则规则地地检查检查血血常常规规和和尿尿常常规规。肝脾肝脾B超超3-6个月个月检查检查1次，如果多次次，如果多次检查检查正常正常，1年年复复查查1次次即可。即可。治疗总原则早期治疗，终生监测21低低铜饮铜饮食食一旦一旦怀怀疑罹疑罹患患W D 即即应应开始低开始低铜铜饮饮食食低低铜饮铜饮食食应应做到做到：1、避、避免免进进食食含含铜铜量高量高的的食物食物：内内脏脏，贝贝壳壳类类，豆，豆类类，鸭鹅鸭鹅肉肉等等2、尽量、尽量少少食食含含铜铜量量较较高高的的食物食物：菇菌菇菌类类，牛羊肉，麦子玉米，牛羊肉，麦子玉米等等3、适、适宜宜饮饮食食含含铜铜量量较较低低的的食物食物：鸡鸡、猪肉，、猪肉，鱼鱼，浅色蔬菜，浅色蔬菜等等4、建、建议议高氨基酸或高蛋高氨基酸或高蛋白白饮饮食食：牛奶，蛋白牛奶，蛋白等等5、勿用、勿用铜铜制的食具及用制的食具及用具具。低低铜饮铜饮食食联联合合锌剂单药锌剂单药治治疗疗症症状状前个体可以有效控前个体可以有效控制制 铜铜蓄蓄积对积对靶器官的靶器官的损损害害。低铜饮食一旦怀疑罹患WD即应开始低铜饮食 22排排铜铜或阻止或阻止铜铜吸收吸收药药物物治治疗疗策略策略W D 药药物治物治疗疗策略策略的的核核心心是促是促进铜进铜的排出和减的排出和减少少铜铜的的摄摄入入排铜或阻止铜吸收药物治疗策略WD药物治疗策略的核心是促进铜的23D-青霉胺青霉胺疗疗效肯定效肯定、价格便宜价格便宜、使用方便使用方便，在我国目在我国目前前仍是仍是主主要的治要的治疗药疗药物物青霉青霉素素皮皮试试阴阴性性才可服才可服用用空腹吃空腹吃药药，不能与其他不能与其他药药物混物混用用，尤其是尤其是锌锌剂剂需从小需从小剂剂量量开始，开始，逐逐渐渐加量，加量，每每12周周评评估估患者患者的的神神经经症症状状，一旦出，一旦出现现神神经经症状加症状加重重，即停，即停用用注意注意补补充充维维生生素素B6W D 孕孕妇妇在整个在整个怀怀孕期建孕期建议议减减量量，做好停，做好停用用D-青霉胺疗效肯定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍是主 要24疗疗效效观观察和减量指察和减量指标标每每2-4周周检检测测24小小时时尿尿铜铜多多次次测测定定24小小时时尿尿铜铜量量均均为为200-500 g左左右右，且且症症状状稳稳定定，表表示示用用量量足足够够，可可逐逐渐渐减减量量至至维维持量持量。疗效观察和减量指标每2-4周检测24小时尿铜 25不良反不良反应应早期有消化道症早期有消化道症状状、皮疹、皮疹、发热发热等；等；长长期可引期可引起多起多种种自身免疫疾病和血液病自身免疫疾病和血液病等等 过过敏敏反反应应（高高热热、皮皮疹疹）多多在在用用药药后后几几天天发发生生，应应即即停停药药。过过敏敏轻轻者者经经抗抗过过敏治敏治疗疗、症状消失后再、症状消失后再从小从小剂剂量开量开始始，逐，逐渐渐加加量量，同，同时时口服小口服小剂剂量量强强的的松松约约37%50%患患者者用用药药早早期期发发生生神神经经症症状状加加重重，其其中中约约半半数数患患者者其其加加重重的的神神经经症症状状不不可可逆逆。因因此此对对具具有有严严重重神神经经症症状状和和/或或某某些些类类型型神神经经症症状状患患者者，如如构构音音障障碍碍，肌肌张张力力增增高高者者，慎慎用用青青霉霉胺胺，尤尤其其是是肢肢体体僵僵硬硬、痉痉挛挛或或变变形的患者最好不形的患者最好不用用D-青霉青霉胺。胺。不良反应早期有消化道症状、皮疹、发热等；长期可引起多种26锌锌制制剂剂疗疗效确切、副作用少效确切、副作用少目前成目前成为为治治疗疗下列下列类类型型W D 的首的首选药选药物物之之一一症状症状前前个体个体儿童肝型（只有持儿童肝型（只有持续转续转氨氨酶酶增增高高）患者）患者妊娠患者：妊娠患者：对对胎儿无致畸作胎儿无致畸作用用不能耐受青霉胺治不能耐受青霉胺治疗疗者以者以及及W D 各型的各型的维维持持治治疗疗锌剂锌剂的缺点是起效慢的缺点是起效慢（46个月），个月），严严重病例重病例不宜首不宜首选选。锌制剂27锌锌制制剂剂种种类类：葡萄糖酸：葡萄糖酸锌锌、硫酸、硫酸锌锌、醋醋酸酸锌锌、甘草甘草锌锌剂剂量量：成：成人人150mg/d(以以锌锌元素元素计计)，3次次服服；5岁岁以下以下50mg/d，2次服次服；515岁岁75mg/d，3次服。次服。餐后餐后1小小时时服服药药：避免食避免食物物影响其影响其吸吸收收，尽，尽量量少少食粗食粗纤维纤维以及含多量植物酸的以及含多量植物酸的食物食物 单单用用锌剂锌剂治治疗疗W D，2 4 小小时时尿尿铜铜量量125 g提示治提示治疗疗量已量已满满意意 锌制剂28对对症治症治疗疗震震颤颤静止性静止性且且幅度幅度较较小小的震的震颤颤：安安坦坦，1mg，bid开开始始，渐渐加加至至24mg，tid；改善不明改善不明显显时时，加用美多巴，加用美多巴等等姿姿势势性性震震颤颤且粗且粗大大震震颤颤：氯氯硝西硝西泮泮，0.5mgqd或或bid，逐逐渐渐加量，不超加量，不超过过2 m g tid肌肌张张力障碍力障碍轻轻者：苯海索者：苯海索（安坦），美多巴，吡安坦），美多巴，吡贝贝地地尔尔（泰舒达）泰舒达）扭扭转痉转痉挛挛、强强直直或或痉挛痉挛性性斜斜颈为颈为主主者者：氯氯硝硝西西泮泮、巴巴氯氯芬、乙呱立松芬、乙呱立松等等局部注射局部注射A 型肉毒毒型肉毒毒素素 对症治疗震颤29舞蹈舞蹈样动样动作和手足徐作和手足徐动动症：症：肌肌张张力增高者：力增高者：氯氯硝西硝西泮泮无明无明显显肌肌张张力增高者：小力增高者：小剂剂量氟量氟哌啶哌啶醇合用安醇合用安坦坦精神症状：精神症状：兴奋兴奋者：者：奋奋乃静合用安乃静合用安坦坦合并合并严严重肌重肌张张力增高者：力增高者：氯氯氮平或奥氮氮平或奥氮平平 淡漠、抑郁患者可用抗抑郁淡漠、抑郁患者可用抗抑郁药药物物 对对症治症治疗疗舞蹈样动作和手足徐动症：对症治疗30肝肝脏损脏损害：害：需需长长期期护护肝治肝治疗疗，VitC白白细细胞胞和和血血小小板板减减少少：给给予予升升白白药药；不不能能纠纠正正时时应应减减用用或或停停用用青青霉霉胺胺，改改用用其其他他驱驱铜铜药药物物；如仍无如仍无效效，可施，可施行行脾切除脾切除术术暴暴发发性肝功能衰竭性肝功能衰竭：血液透析血液透析，血血浆浆置置换换，肝移，肝移植植 对对症治症治疗疗肝脏损害：需长期护肝治疗，VitC 对症治疗31适适应证应证：暴暴发发性肝衰竭性肝衰竭 对络对络合合剂剂无效的无效的严严重肝病重肝病者者（肝硬（肝硬化化失代失代偿偿期期）需需要要注注意意的的是是，严严重重神神经经或或精精神神症症状状并并不不是是进进行行肝肝移移植植手手术术的的指指征征，因因患患者者的的神神经经系系统统损损害害不不可可逆逆，肝肝移移植植不不能能改改善善其其症症状状，甚甚至至可可能能在在术术后后出出现现神神经经系系统统症症状状恶恶化化，因因此此该该类类患患者者不宜不宜进进行肝移植治行肝移植治疗疗。肝移植肝移植适应证：肝移植32康复及心理治康复及心理治疗疗经经治治疗疗后后，多多数数W D 患患者者症症状状减减轻轻，病病情情稳稳定定，可可正常上学或就正常上学或就业业。部部分分患患者者因因肢肢体体活活动动不不够够灵灵活活、行行走走步步态态异异常常、语语言言障障碍碍或或情情绪绪障障碍碍等等各各种种原原因因导导致致社社会会活活动动能能力力下下降降。应应鼓鼓励励和和帮帮助助患患者者以以乐乐观观积积极极的的态态度度主主动动参加各种活参加各种活动动和和轻轻至中度至中度的的体体力力劳劳动动。学学龄龄期期儿儿童童和和青青少少年年应应正正常常上上学学，从从而而帮帮助助患患者者恢复或部分恢复正常的社恢复或部分恢复正常的社会会功功能能。康复及心理治疗经治疗后，多数WD患者症状减轻，病情稳定，可 33婚育婚育W D 患者患者经经治治疗疗症状症状稳稳定后定后可可正常正常结结婚婚和和生生育育。应应告知患者告知患者其其配偶配偶须进须进行行A TP7B基因突基因突变筛查变筛查以以除除外携外携带带者可能者可能性性。若配偶。若配偶为为携携带带者者，则则需需进进行行产产前基因前基因检测检测。女女性性W D 患者在患者在怀怀孕前孕前应应尽量将体内残尽量将体内残余余的的铜铜排出排出体外并已达到理想状体外并已达到理想状态态，怀怀孕孕期期间间应应继继续续用用药药，但但D-青霉胺青霉胺应应减量，最好停减量，最好停用用。若。若需需行行剖剖宫宫产产，在在妊娠最后妊娠最后6周到周到伤伤口完全愈口完全愈合合，D-青青霉霉胺用胺用量量不不能超能超过过250mg/d。不推荐服不推荐服用用D-青霉胺的青霉胺的妇妇女女哺乳。哺乳。婚育34预预后后W D 未未经经治治疗疗通常是致命的，患者常常通常是致命的，患者常常死死于于严严重的重的肝肝脏脏症状，部分患者死于症状，部分患者死于严严重重的的神神经经系系统统并并发发症症经过经过恰当的恰当的驱铜驱铜治治疗疗和肝移植和肝移植治治疗疗等等，W D 患患者者可可获获得与正常人一得与正常人一样样的寿命的寿命。在疾病早期神在疾病早期神经经系系统统症状出症状出现现之之前前进进行行干干预预，大，大部分患者可正常工作和生活部分患者可正常工作和生活。预后35总总结结1、W D 是少数几种可治的神是少数几种可治的神经遗传经遗传病之病之一一，关，关键键是早是早诊诊断、早断、早 治治疗疗，晚治，晚治疗疗效果差效果差2、掌握、掌握诊诊断断标标准，避免漏准，避免漏诊诊和和误诊误诊，当，当临临床床诊诊断有困断有困难时难时，建建议进议进行行A TP7B基因突基因突变筛查变筛查。3、牢、牢记记治治疗总疗总原原则则及各种治及各种治疗疗适适应应症，建症，建议议个体化治个体化治疗疗4、经过经过基因基因诊诊断确断确诊诊的症状前患者可以的症状前患者可以单单用用小小剂剂量量锌剂锌剂治治疗疗，不建不建议议使用排使用排铜药铜药物。物。5、肝移植、肝移植术术后患者仍后患者仍应坚应坚持低持低铜饮铜饮食，并口服小食，并口服小剂剂量量锌剂锌剂。总结1、WD是少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、36病例病例患患者者，男男性性，14岁岁。13岁岁出出现现口口齿齿不不清清；14岁岁 出出现现写写字字困困难难，学学习习成成绩绩下下降降，口口齿齿不不清清更更严严 重重，并出，并出现现流涎，流涎，饮饮水水呛呛咳咳，行走姿行走姿势势异异常常。既既往史、往史、个个人史无人史无特特殊，否殊，否认认家族史家族史当当地医院地医院行行颅颅脑脑MRI检查检查病例患者，男性，14岁。13岁出现口齿不清；14岁 出现写字37肝豆状核变性精准诊断与治疗课件38化化验验及及辅辅助助检查检查铜蓝铜蓝蛋白蛋白角膜角膜K-F环环肝功能肝功能腹部腹部B超超化验及辅助检查铜蓝蛋白39第一种情况第一种情况铜蓝铜蓝蛋蛋白白：0.03 g/L角膜角膜K-F环环：阳性阳性肝功肝功能能：正常正常腹部腹部B超超：肝肝脏脏弥漫性病弥漫性病变变第一种情况铜蓝蛋白：0.03 g/L40第一种情况第一种情况铜蓝铜蓝蛋蛋白白：0.03 g/L角膜角膜K-F环环：阳性阳性肝功肝功能能：正常正常腹部腹部B超超：肝肝脏脏弥漫性病弥漫性病变变肝肝 豆豆 状状 核核 变变 性性第一种情况铜蓝蛋白：0.03 g/L角膜K-F环：阳性肝功能41第一种情况第一种情况角膜角膜K-F环环：阳性阳性肝功肝功能能：正常正常腹部腹部B超超：肝肝脏脏弥漫性病弥漫性病变变肝肝 豆豆 状状 核核 变变 性性ATP7B：R778L纯纯合突合突变变铜蓝铜蓝蛋蛋白白：0.03 g/L第一种情况角膜K-F环：阳性肝功能：正常腹部B超：肝脏弥漫性42第二种情况第二种情况铜蓝铜蓝蛋蛋白白：0.18g/L(参考参考值值：0.2-0.45g/L)角膜角膜K-F环环：可疑可疑阳阳性性肝功肝功能能：失代失代偿偿腹部腹部B超超：肝硬化，脾大，中等量腹水肝硬化，脾大，中等量腹水第二种情况铜蓝蛋白：0.18g/L(参考值：0.2-0.4543第二种情况第二种情况铜蓝铜蓝蛋蛋白白：0.18g/L(参考参考值值：0.2-0.45g/L)角膜角膜K-F环环：可疑可疑阳阳性性肝功肝功能能：失代失代偿偿肝肝 豆豆 状状 核核变变腹部腹部B超超：肝肝硬硬化，化，脾脾大，大，中中等量等量腹水腹水性性？第二种情况铜蓝蛋白：0.18g/L(参考值：0.2-0.4544第二种情况第二种情况角膜角膜K-F环环：可疑可疑阳阳性性肝功肝功能能：失代失代偿偿肝肝 豆豆 状状 核核变变腹部腹部B超超：肝肝硬硬化，化，脾脾大，大，中中等量等量腹水腹水性性ATP7B：P992L纯纯合突合突变变铜蓝铜蓝蛋蛋白白：0.18g/L(参考参考值值：0.2-0.45g/L)第二种情况角膜K-F环：可疑阳性肝功能：失代偿肝 豆 状 45第三种情况第三种情况铜蓝铜蓝蛋蛋白白：0.13g/L(参考参考值值：0.2-0.45g/L)角膜角膜K-F环环：阴性阴性肝功肝功能能：ALT 120U/L，AST 80U/L腹部腹部B超超：肝肝实质实质回声增回声增强强，脾大，脾大第三种情况铜蓝蛋白：0.13g/L(参考值：0.2-0.4546第三种情况第三种情况铜蓝铜蓝蛋蛋白白：0.13g/L(参考参考值值：0.2-0.45g/L)角膜角膜K-F环环：阴性阴性肝功肝功能能：ALT 120U/L，A ST 80U/L腹部腹部B超超：肝肝实质实质回声增回声增强强，脾大，脾大肝肝 豆豆 状状 核核 变变 性性？第三种情况铜蓝蛋白：0.13g/L(参考值：0.2-0.4547第三种情况第三种情况角膜角膜K-F环环：阴性阴性肝功肝功能能：ALT 120U/L，A ST 80U/L腹部腹部B超超：肝肝实质实质回声增回声增强强，脾大，脾大肝肝 豆豆 状状 核核 变变 性性XATP7B：R778L杂杂合突合突变变铜蓝铜蓝蛋蛋白白：0.13g/L(参考参考值值：0.2-0.45g/L)第三种情况角膜K-F环：阴性肝功能：ALT120U/L，A48第一种情况治第一种情况治疗疗随随访访患患者确者确诊诊W D 后后，主主诊诊医生医生积积极极排排铜铜治治疗疗，每天，每天9片片青青霉霉胺胺，分分3次次口服。口服。一一个月后个月后锥锥体外系症体外系症 状状进进一步一步加加重。重。转转诊诊我我科科专专病病门门诊诊，将将青青霉霉胺胺减减至至每每天天3片片，并并予予对对症症处处理理，症症状状开开始始好好转转，3个个月月后后流流涎涎 好好转转，半半年年后后，进进食食正正常常，1年年后后讲讲话话转转清清，行行走姿走姿势势正正常，但常，但写写字仍不字仍不利利索。索。第一种情况治疗随访患者确诊WD后，主诊医生积极排铜治疗，每天49启启示示W D 患患者者在在急急性肝性肝损损害害等情况等情况下下血血清清CER可可以以正常正常W D 患患者者有有锥锥体外系体外系症症状且状且颅颅脑脑影像提影像提示示异常异常时时，角角膜膜K-F环环几乎是几乎是阳阳性性近近25 的的携携带带者者(如如父父母母)血血清清铜蓝铜蓝蛋蛋白可降白可降低低，需需要要A TP7B基基因因突突变筛查变筛查以以助确助确诊诊R778L突突变变可致可致严严重重表型，表型，锥锥体外系体外系症症状出状出现现早早，以以肌肌张张力力障障碍碍为为主主，青霉胺青霉胺应应小小剂剂量量开开始始渐渐增。增。启示WD患者在急性肝损害等情况下血清CER可以正常50感感 谢谢各各位位的耐的耐心心聆听聆听感谢各位的耐心聆听51