GMP车间生产工艺管理和质量控制课件

GMP车间生生产工工艺管理和管理和质量控量控制制GMP车间生产工艺管理和质量控制1主要内容：主要内容：一、空调净化系统基础知识。一、空调净化系统基础知识。二、纯化水系统基础知识二、纯化水系统基础知识。三、生产过程工艺管理和质量控制。三、生产过程工艺管理和质量控制。四、质量管理。四、质量管理。主要内容：一、空调净化系统基础知识。二、纯化水系统基础知2一、空调净化系统基础知识一、空调净化系统基础知识工艺流程及各部分相关知识一、空调净化系统基础知识工艺流程及各部分相关知识3v净化空调器的一般结构：净化空调器的一般结构：新风初效一次表冷加热加湿风机二次表冷中效送风冷冻水进冷冻水进冷冻水出冷冻水出新风新风蒸汽进蒸汽进冷凝水冷凝水冷冻水出冷冻水出冷冻水进冷冻水进送风送风高效高效洁净室洁净室回风回风臭氧臭氧净化空调器的一般结构：新风初效一次表冷加热加湿风机二次表冷4新风、回风段：新风、回风口配有风量调节阀，新回风要按一定比例混合，一方面是可节约能源，另一方面是对人舒适度的要求。新风：新风：空调系统中的新风占送风量的百分数不低于空调系统中的新风占送风量的百分数不低于10%10%，在春秋过渡季节中可以提高新风比例，从，在春秋过渡季节中可以提高新风比例，从而利用新风所具有的冷量或热量以节约系统的运行费用；而利用新风所具有的冷量或热量以节约系统的运行费用；回风：回风：一次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合称一次回风；一次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合称一次回风；二次回风：二次回风：回风与室外新风在空气冷却器前混合并经加热或回风与室外新风在空气冷却器前混合并经加热或冷却处理后再次与回风混合称二次回风；冷却处理后再次与回风混合称二次回风；新风、回风段：5过滤器：按功效分：初效、中效、亚高效、高效、超高效；按功效分：初效、中效、亚高效、高效、超高效；按过滤器的构造分：浸油金属、网络过滤器、静电过滤器、纤维过滤器按过滤器的构造分：浸油金属、网络过滤器、静电过滤器、纤维过滤器 。过滤器：6过滤器：初效过滤器：初效过滤器：初效空气过滤器主要以捕集初效空气过滤器主要以捕集5 5mm以上颗粒灰尘及各种空气悬浮物，以上颗粒灰尘及各种空气悬浮物，一般应用于：空调系统的初效过滤、多级过滤系统的预过滤。其结构形一般应用于：空调系统的初效过滤、多级过滤系统的预过滤。其结构形式有：板式、折叠式、袋式三种。式有：板式、折叠式、袋式三种。中效过滤器中效过滤器 对大于1um的粒子能有效过滤，大多数情况下用于高效过滤器的前 级保护；高效过滤器高效过滤器高效分为亚高效、高效、超高效过滤器；一般滤料为超细玻璃纤维高效分为亚高效、高效、超高效过滤器；一般滤料为超细玻璃纤维加工成纸状；加工成纸状；亚高效亚高效11umum、高效高效0.5 0.5 m m、超高效超高效0.1 0.1 m m。初效袋式过滤器高效过滤器过滤器：初效袋式过滤器高效过滤器7新风过滤器：新风过滤器：根据新风取风环境，一般最低一周清洗一次；根据新风取风环境，一般最低一周清洗一次；初效过滤器：初效过滤器：1、过滤器两侧压差接近、过滤器两侧压差接近初始压差初始压差的两倍时要清洗；的两倍时要清洗；2、初效过滤器清洗周期一般：、初效过滤器清洗周期一般：3月月/次。次。中效过滤器：中效过滤器：1、过滤器两侧压差接近初始压差的、过滤器两侧压差接近初始压差的2倍时要清洗；倍时要清洗；2、中效过滤器清洗周期一般：、中效过滤器清洗周期一般：6月月/次。次。更换；更换；1 1、当新风、初、中效压差低于本次安装时的初始压差值时，则需更换，更换时为更换整套。当新风、初、中效压差低于本次安装时的初始压差值时，则需更换，更换时为更换整套。2 2、当当新新风风、初初、中中效效过过滤滤器器清清洗洗后后有有发发现现破破损损或或安安装装后后初初始始压压差差低低于于上上次次安安装装时时初初始始压压差差则则需整套更换。需整套更换。3 3、当初效过滤器清洗时有发现破损应对中效过滤器清洗。、当初效过滤器清洗时有发现破损应对中效过滤器清洗。4 4、当中效过滤器清洗时有发现破损应对洁净区换气次数进行监测。、当中效过滤器清洗时有发现破损应对洁净区换气次数进行监测。过滤器更换清洗：过滤器更换清洗：过滤器更换清洗：8高效检漏：周 期：每半年对高效过滤器检漏一次；检漏方法：移动扫描法；仪 器：尘埃粒子计数器 检漏方法：被检过滤器需已经通过风量检测，在设计风量 80%以上运行；检漏时，将采样器探头放在距离被检过滤 器下游侧2-3cm处，以5cm/s的速度移动；对被检过滤器整 个断面，特别是安装接缝处进行移动扫描，当微粒计数突 然增大时，应停留作测量。当发现高效有泄漏时及时进行 密封条、高效过滤器的更换。高效检漏：9高效更换注意点：1、新的高效过滤器更换前须检查高效过滤器的密封包装 是否完好，如果发现包装不密封不得使用；2、更换高效过滤器时，新的高效过滤器自包装盒中取出 后，到达洁净区更换地点进行安装时方能打开高效过 滤器的密封包装袋；3、高效过滤器的保存周期不得超过三年，新的高效过滤 器更换前检查高效过滤器的生产日期，如超过保存期 限不得使用；4、高效过滤器使用期限一般为：1-3年。高效更换注意点：10表冷挡水段：设有表冷器和挡水板，采用铜管串铝箔的结构，供 空气冷却、干燥用。冬季通热水也可以作加热器用。另外 表冷分一次表冷和二次表冷，一次表冷主要起除湿作用，二次表冷一般在蒸汽加热难以控制的情况下起冷却作用。表冷挡水段：11加热段：内置钢管绕钢片式或铜管串铝箔式高效热交换器，设有加热器和旁路调节阀，供空气加热用，通过调节阀门开启度可调节加热量。加湿段：主要使用设备为干蒸汽加湿器，由干蒸汽喷管、分离室、干燥室、调节阀（电动、气动）组成。加热段：12风机段：设有一台离心风机和减振底座，主要为输送的空气提供动能。臭氧发生器 利用臭氧的强氧化性进行杀菌灭活。对于空气中的浮游菌与沉降菌臭氧消毒有效浓度为10ppm。风机段：13 1、进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别：A、B、C、D级区。洁净室(区)内空气的微生物数和尘粒数应定期监测。2、洁净室(区)洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。3、不同空气洁净级别的洁净室(区)之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施。4、洁净室(区)应定期消毒。使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染。消毒剂品种应定期更换，防止产生耐药菌株。5、洁净室(区)的气流应有组织。净化空调基础知识1、进入洁净室(区)的空气必须净化，并根据生产工艺要求145.1用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释，叫做非层流方式（乱流方式）。乱流方式由于换气次数的变化洁净度也随之变化，如：洁净度要求D级时换气次数：15次/小时。5.2用高度净化的气流作为载体，把粉尘排出，叫做层流方式。后者有垂直层流和水平层流方式。从房顶方向吹入清洁空气通过地平面排出叫垂直层流式，从侧壁方向刮入清洁空气，从对面侧壁排出叫水平层流式，如A级区层流，通常规定了气体流速应为0.45米米/秒秒20%。5.1用高度净化的空气把车间内产生的粉尘稀释，叫做非层流方式15监控项目：温、湿度（监测频次：每班两次）压差（监测频次：每班两次）空调运行工况（监测频次：两小时/次）风速、风量（监测频次：每月/次）尘埃粒子（监测频次：D级每季度/次）高效检漏（监测频次：半年/次）臭氧消毒（消毒频次：消毒每月/次）日常监控监控项目：日常监控16温、湿度控制干湿球温湿度计：干湿球温湿度计：干湿计是为了测量空气中的相对湿度而设计的。使用前先将清水注入盛水瓶内，并将湿球纱布浸入瓶中，注意保持纱布和瓶水的清洁，不可任意抬高或降低盛水瓶的位置。干湿计下方转盘是空气相对湿度的查询装置，用以查询空气相对湿度。查询方法：转动计算尺上的转盘，使干球温度刻线对准湿球温度刻线，下面箭头方向所指的读数即为相对湿度。温、湿度控制干湿球温湿度计：17干湿球温湿度计：使用注意点：仪仪器器的的温温度度计计感感温温质质是是有有机机液液体体，倒倒置置或或震震动动会会造造成成毛毛细细管管内内有有机机液液的的脱脱节节，这这是是正正常常现现象象。若若有有机机液液脱脱节节时时可可将将温温度度计计垂垂直直，用用力力将将脱脱节节的的液液体体甩下，或升温，将脱节部分的液体接住，方可使用。甩下，或升温，将脱节部分的液体接住，方可使用。干湿球温湿度计：18温度控制：SOP规定正常情况下温度控制标准为18-26。湿度控制：SOP规定正常情况下湿度控制标准为45%-65%。当检查发现相对湿度接近65%,打开一次表冷进行除湿，因为空气与表冷器之间有一定的温度差，所以空气中所含水蒸汽一部分会在表冷器表面析出，通过排凝水管排出,再打开加热阀在保证温度符全GMP规定的情况下升高空气温度，使空气的相对湿度降低。由于蒸汽加热温度一般比较难控制，所以通过二次表冷来调节温度。温度控制：19压差控制概述：压差控制在净化空调系统中是一个非常重要的环节。只有通过对净化区域的压差进行控制，保证合理的气流组织，才能达到净化和工艺的要求。例如洁净厂房必须保持一定的正压使外界未经净化的空气不会进入净化区域，保证洁净级别；并且通过对各净化区域的不同的压差控制，达到净化分区的作用，在GMP中就要求空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于10帕，并应有指示压差的装置。压差控制概述：20洁净级别相同的区域，产尘量大的区域保持相对负压；洁净级别相同的区域，关键区域保持相对正压。洁净室与周围的空间必须维持一定的压差，并应按生产工艺要求决定维持正压差或负压差。洁净区内有些房间（如固体制剂车间的粉碎间）在工作期间有粉尘产生，在顶送乱流气流的作用下将使整个房间受到污染。为了不使粉尘污染其它房间使房间对其它房间保持相对负压。压差控制洁净级别相同的区域，产尘量大的区域保持相对负压；洁净级别相同21压差表 据国家GMP药品生产验证指南对洁净厂房的要求，一般对洁净区（室）压差的测量选用用2000-60Pa微压差计，对初、中效空气过滤器的过滤段压差检查选用2000-125、250、500Pa微压差计。压差控制零位调节零位调节压差表压差控制零位调节22当压差显示低于标准时，首先确认压差表是否完好，然后在保证洁净室换气次数的条件下适当关闭回风口阀门。如无效则适量开大高效送风阀。如仍达不到要求，则检查高效是否堵塞，方法是测量风量，如高效堵塞则进行更换。当压差显示过高时,在保证洁净室换气次数的条件下适当关小进风阀,开大回风阀。如压差显示远大于正常值，必须用移动扫描法对高效进行检漏。注意点：在压差调节时须随时关注其他洁净室（区）的压差情况，因为个别风口进行局部调整时，会对整个系统的风量分配发生影响，从而影响其他区域（房间）压差。压差控制当压差显示低于标准时，首先确认压差表是否完好，然后在保证洁净23化验室检测：两个概念：静态测试：洁净室（区）净化空气调节系统已处于正常 运行状态，工艺设备已安装，洁净室（区）内没有生产人员的情况下进行的测试。动态测试：洁净室（区）已处于正常生产状态下进行的 测试。日常监控化验室检测：日常监控24化验室检测：名词解释：粒子：一般尺寸为0.0011000m的固态和液态物质。浮游菌：用专用的空气取样器收集到的悬浮在空气中的活性微生物粒子，通过专门的培养基，能在适宜生长条件下繁殖到可见的菌落数，浓度表示方法是：个/m3或个/L。沉降菌:用一定规格的培养皿静置于洁净室（区）中一定时间收集到的活微生物粒子，通过专用的培养基，在适宜的生产条件下，繁殖到可见的菌落数。其浓度表示方法是：个（直径90mm，0.5h）。日常监控化验室检测：日常监控25悬浮粒子检测频次(正常生产情况下)：静态测试：如：D级的洁净室（区），每季度测试一次。动态测试：除另有规定外，D级的洁净室(区)，每半年测试一次。日常监控悬浮粒子检测频次(正常生产情况下)：日常监控26净化空调验证净化空调验证27空气净化系统设计要点设计能力与生产区域相匹配空调净化系统的设置是否与产品特性相适宜？（净化级别、净化能力、送回排风等）系统回风是否适宜？再循环的空气必须要经过过滤，以避免交叉污染。对系统会造成潜在污染的，回风是被限制或禁止的。初/中效安装压差指示器，若缺少这种监控方法，系统会失去控制、导致污染问题。系统清洁消毒方法和措施空气净化系统设计要点设计能力与生产区域相匹配28空调系统验证空调系统验证：一般包括四个阶段，分别为预确认（或设计确认DQ）、安装确认IQ、运行确认OQ和性能确认PQ。预确认，即设计确认，通常指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定；安装确认，主要指机器设备安装进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作；运行确认，为证明设备达到设定要求进行的运行试验；性能确认，指模拟试生产，证实设备的稳定性。空调系统验证空调系统验证：一般包括四个阶段，分别为预确认（或29空调系统验证预确认（设计确认DQ）预确认，即是检查空调的的论证选型报告、购置合同。通过设备的论证选型，确认空调的性能及技术参数是否符合GMP要求，是否适合车间产品的生产工艺要求、另外还要考虑设备厂家的的资质。同样，通过设备预确认，完善设备前期管理工作，包括论证选型报告齐全（设备选型依据、原则等）、购置合同完整并整理归档保管等。相关文件设备选型报告购置合同空调系统验证预确认（设计确认DQ）30空调系统验证预确认（设计确认DQ）1、概述（如：*车间的净化空调系统控制的区域为*，净化区域面积为*，系统风量为*，该区域主要用途是*）2、要求（主要是指对设计单位、施工单位、空调生产厂家及空调型号的要求）3、依据（一般以1、2两项为依据）4、结果（确定为所选定的设计单位、施工单位及空调机组）5、附件（论证选型资料、报告、标书、合同等）空调系统验证预确认（设计确认DQ）31空调系统验证安装确认（IQ）安装确认的目的是证明设备是按照设计和规定进行安装的。文件系统检查 包括设备安装图、说明书、各类证书、各种手册、空调系统图、空调处理单元结构示意图、分区平面图、空调参数等。仪表校准检查：所有的工艺控制仪表都要校验，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内（压差表、温湿度表和压力表）如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案。空调系统验证安装确认（IQ）32空调系统验证安装确认（IQ）净化空调系统的安装确认主要包括以下方面的内容：竣工资料检查、空调机组资料检查、现场外观检查、仪器仪表的检查。空调系统验证安装确认（IQ）33空调系统验证1、竣工资料检查净化空调系统的竣工资料主要包括以下方面的内容：A、图纸会审记录、设计变更通知书和竣工图；B、主要材料、设备、成品、半成品和仪表的出厂合格证明及进场检（试）验报告；C、隐蔽工程检查验收记录；D、工程设备、风管系统、管道系统安装及检验记录；E、管道试验记录；F、设备单机试运转记录；G、系统无生产负荷试运转与调试记录；H、工程质量验收记录；I、观感质量综合检查记录；J、安全和功能检验资料的核查记录。以上的竣工资料，根据国家最新关于通风与空调工程施工质量验收规范进行检查。空调系统验证1、竣工资料检查34空调系统验证2、空调机组的材料检查 A、合同，设备的合同应齐全；B、开箱资料：C、备品配件：D、设备编号：按照设备编号管理规程，对设备编号；E、设备安装：设备安装验收记录。空调系统验证2、空调机组的材料检查35空调系统验证3、现场检查 A、机组外观，应清洁完好，机组内部清洁；B、风管，应与竣工图纸一致，保温情况良好，风管固定良好；C、送风口，应完好、清洁；D、新风口应与机组有联锁装置。4、仪器仪表 仪器仪表的要求：检查与设备有关的所有仪器仪表，应在有效期内。包括非安装在设备上而在确认中使用的仪器。空调系统验证3、现场检查36空调系统验证运行确认（OQ）运行确认的目的是确保空调系统各项技术参数到设定要求。净化空调系统的运行确认主要包括以下几个方面：机组运行情况检查；系统新、回、送风量检查；高效过滤器的捡漏；房间风量、换气次数检查；静压差调整。空调系统验证运行确认（OQ）37空调系统验证1、机组运行情况检查检查设备的开关机功能，应便于操作，功能完善。检查机组的温度显示、过滤器压差显示，应正常。机组运行平稳、基本无漏风。能够在远程电脑手动开启或关闭风机、阀门；能够根据总送风的温度、湿度自动调整空调加湿阀、表冷阀、加热阀的开度，从而控制整个洁净室的温、湿度。2、高效过滤器的安装检漏 捡漏方法：按照SOP4-00239执行。空调系统验证1、机组运行情况检查38空调系统验证3、风量测试 A、机组风量测试 测试机组的新风量、总送风量、回风量。测试方法：将风速仪插入空调送回风管道检查口中。B、房间风量分配（测试）测试系统内各房间的风量，并调整房间的压差。测试方法：按照SOP进行测试。C、对房间自净性能进行测试 在关闭空调系统约1小时后重新开启，对重要的房间进行自净（即尘埃粒子数达到要求）时间测试，以得到空调停机后房间的自净时间。空调系统验证3、风量测试39空调系统验证性能确认（PQ）空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持。验证项目：温湿度、尘埃粒子、沉降菌、浮游菌等空调系统验证性能确认（PQ）40空调系统验证1、温湿度测试测试各房间的温湿度，对集中监控房间，同时检查。测试位置：在工艺有温湿度要求的房间。测点布置：工作区域；测点一般应布置在距外墙表面大于0.5m，离地面0.8m的高度。2、洁净度测试根据SOP洁净度测试，测量各房间的洁净度。空调系统验证1、温湿度测试41空调系统验证3、微生物测试根据SOP沉降菌测试，测量各房间的沉降菌根据SOP浮游菌测试，测量各房间的浮游菌4、泄漏测试对有孔洞的区域，测试风速。高低洁净间的风速：大于0.2m/s。空调系统验证3、微生物测试42空调系统验证验证附录图纸包括:平面图、送风图、回风图、排风图、温湿度、压差监测点分布图空调系统验证验证附录图纸包括:43二、纯化水系统基础知识二、纯化水系统基础知识二、纯化水系统基础知识44纯化水系统图纯化水系统图纯化水系统图45 纯化水系统常见配置方法纯化水系统常见配置方法1 一级反渗透系统一级反渗透系统出水电阻率一般在出水电阻率一般在20s/cm（25），原水电导率），原水电导率600以下以下 饮料、制酒用水、饮料、制酒用水、精细化工精细化工2 二级反渗透系统二级反渗透系统一般地说该纯水电阻率将低于一般地说该纯水电阻率将低于0.5Mcm(25 C)，即电导率高于，即电导率高于2uS/cm。3 双级反渗透双级反渗透+加碱加碱以除去一级反渗透纯水中二氧化碳的方法，能确保双级反渗透纯水的电阻率以除去一级反渗透纯水中二氧化碳的方法，能确保双级反渗透纯水的电阻率2s/cm 制药企业制药企业纯化水系统常见配置方法1一级反渗透系统461 1、水质要求：原水符合饮用水标准。、水质要求：原水符合饮用水标准。、水质要求：原水符合饮用水标准。、水质要求：原水符合饮用水标准。22、主要设备、主要设备、主要设备、主要设备原水箱、原水泵、机械过滤器（多介质过滤器）、活性炭过滤器、软水器（如：离子交换柱）、阻原水箱、原水泵、机械过滤器（多介质过滤器）、活性炭过滤器、软水器（如：离子交换柱）、阻原水箱、原水泵、机械过滤器（多介质过滤器）、活性炭过滤器、软水器（如：离子交换柱）、阻原水箱、原水泵、机械过滤器（多介质过滤器）、活性炭过滤器、软水器（如：离子交换柱）、阻垢加药系统、保安过滤器、换热器垢加药系统、保安过滤器、换热器垢加药系统、保安过滤器、换热器垢加药系统、保安过滤器、换热器 预预预预 处处处处 理理理理 单元单元单元单元1、水质要求：原水符合饮用水标准。2、主要设备原水47预预预预 处处处处 理理理理 单元单元单元单元3 主要设备功能1）多介质过滤器工作原理：多介质过滤器（机械过滤器）是以成层状的无烟煤、石英砂、多孔陶瓷、锰砂或其他材料为床层，床的顶层由最轻和最粗品级的材料组成，而最重和最精的材料放在床的低部。其原理为按深度过滤-水中较大的颗粒在顶层被去除，较小的颗粒在过滤器介质的较深处被去除。常用：二层滤料+垫层或三层滤料+垫层 无烟煤+石英砂+锰砂石英砂过滤器（下-上）10mm以上 5-10mm 2-5mm 0.5-1.5mm 性能特点：多介质过滤器能够有效去除原水中悬浮物、机械杂质、有机物、菌藻类，降低水的浊度，保证其出水SDI（污染指数）小于等于4。预处理单元3主要设备功能48预处理单元2）活性炭过滤器 活性炭过滤器是一种内装填粗石英砂垫层及优质活性炭的压力容器。活性炭过滤器是一种内装填粗石英砂垫层及优质活性炭的压力容器。性能特点：能够吸附前级过滤中无法去除的余氯以防止后级反渗透膜受其氧化降能够吸附前级过滤中无法去除的余氯以防止后级反渗透膜受其氧化降解，同时还吸附从前级泄漏过来的小分子有机物等污染性物质，对胶体解，同时还吸附从前级泄漏过来的小分子有机物等污染性物质，对胶体及色素、重金属离子、水中异味、及色素、重金属离子、水中异味、CODCOD等有较明显的去除吸附作用。可等有较明显的去除吸附作用。可以进一步降低以进一步降低RORO进水的进水的SDISDI值，值，TOC2.OppmTOC2.Oppm。余氯余氯 0.05 mg/L 活性碳过滤器为有机物集中地，为防污染除要求能反冲外，还需定期活性碳过滤器为有机物集中地，为防污染除要求能反冲外，还需定期 用蒸汽消毒。用蒸汽消毒。预处理单元49过滤器示意图：过滤器示意图：50预处理单元预处理单元预处理单元预处理单元4）保安过滤器 保安过滤器用来截留预处理系统漏过的少量机械杂质，防止这些颗粒经高压泵加速后可能击穿反渗膜组件，造成大量漏盐的情况。1 1）采用新型聚丙烯为滤材，根据不同精度过滤孔径，截留不同粒）采用新型聚丙烯为滤材，根据不同精度过滤孔径，截留不同粒径的微粒，从而达到过滤的目的。径的微粒，从而达到过滤的目的。2 2）滤材可分为线绕滤芯、熔喷滤芯、烧结滤管等，滤材不同，过滤）滤材可分为线绕滤芯、熔喷滤芯、烧结滤管等，滤材不同，过滤孔径也各不相同，是介于砂滤与超滤之间的一种过滤，孔径一般在孔径也各不相同，是介于砂滤与超滤之间的一种过滤，孔径一般在0.01-120m0.01-120m范围。范围。预处理单元51保安过滤器保安过滤器保安过滤器保安过滤器保安过滤器52预预处处理理单元单元3）换热器（板式、列管）对活性炭过滤器进行巴氏消毒。对活性炭过滤器进行巴氏消毒。活性炭过滤器是有机物、微生物、热原物质集中的地方，活性炭吸附了有机物、悬浮粒子，不仅富活性炭过滤器是有机物、微生物、热原物质集中的地方，活性炭吸附了有机物、悬浮粒子，不仅富集了微生物，而且造成了微生物生长的有利条件。巴氏消毒的程序一般为集了微生物，而且造成了微生物生长的有利条件。巴氏消毒的程序一般为8080下下2 2小时，由热交换器将小时，由热交换器将水加热至水加热至8080以上，然后用泵进行局部循环，在以上，然后用泵进行局部循环，在8080以上热水作用下微生物被杀菌，已吸附有机物及细以上热水作用下微生物被杀菌，已吸附有机物及细菌内毒素被解吸附。在消毒程序结束时再进行反冲，不仅有效地消除了微生物的污染，而且起到了将活菌内毒素被解吸附。在消毒程序结束时再进行反冲，不仅有效地消除了微生物的污染，而且起到了将活性炭再生的作用。性炭再生的作用。预处理单元53反渗透系统反渗透系统反渗透系统反渗透系统Reverse Osmosis（RO）定义：定义：用足够压力使溶液中溶剂通过反渗透膜分离出来。和自然渗透方向相反，故称反渗透。作用原理是扩散和筛分，是纯化水系统核心设备。性能特点：它主要负责脱除水中的可溶性盐份、胶体、有机物及微生物等，它可以去除水中的97%以上的离子，还能有效去除TOC及内毒素，TOC去除率达到90%。反渗透膜组件采用芳香族聚酰胺复合膜，孔径很小，大都孔径很小，大都 10 10 10（10埃），埃），它具有极高的脱盐能力。反渗透系统包括高压泵、反渗透膜组、清洗系统及控制仪表反渗透系统ReverseOsmosis（RO）54反渗透系统反渗透系统反渗透系统反渗透系统膜材质：目前市场上，膜材料主要为醋酸纤维CA和芳香聚酰胺PA类 醋酸纤维膜：主要是因为其耐氯，所以还是经久不衰。但是其适合的pH范围小，易水解 芳香聚酰胺膜：进水几乎不能有氯，只能通过各种预处理除氯。反渗透系统膜材质：55反渗透系统反渗透系统反渗透系统反渗透系统膜规格型号：4040 4英寸 40英寸 单膜回收率15%产水0.25T8040 8英寸 40英寸 单膜回收率15%产水1T系统配置：一级多段流程：如果一次过滤达不到回收率要求（一级65-75%二级75-85%），可采用多段串联过滤。每段的有效横截面积递减。2段：2：1 3：2 三段：4：2：1多级流程：当一级流程不能达到出水水质要求（一级一般在20s/cm），将一级流程的产品水再送入另一个反渗透单元。膜组件的排列形式可分为串联式和并联式。反渗透系统膜规格型号：56EDI系统系统定义：定义：EDI即连续电除盐（Electro deionization），是利用混和离子交换树脂吸附给水中的阴阳离子，同时这些被吸附的离子又在直流电压的作用下，分别透过阴阳离子交换膜而被去除的过程。性能特点：把传统的电渗析技术ED和离子交换技术IE有机地结合起来，是一种无需使用酸碱、利用直流电源从原水中连续去除离子，连续制取高品质纯水的过程。EDI技术主要用于反渗透（RO）产水的深度除盐，目前已广泛地应用在电子、电力、生物、制药、化工等诸多领域，是传统混床工艺的最佳取代技术，它的出现是水处理技术的一次革命性的进步，标志着水处理工业最终全面跨入绿色产业的行列。EDI系统定义：57EDI系统系统EDI系统组成：EDI水泵 EDI模块 控制系统 监控、计量系统 纯水罐EDI模块组成：模块 正负电极 阳离子交换膜 阴离子交换膜 阴阳离子交换树脂 EDI系统EDI系统组成：58EDIEDI系统系统系统系统工作原理：工作原理：阴离子交换膜只允许阴离子透过，不允许阳离子透过；而阳离子交换膜只允许阳离子透过，不允许阴阴离子交换膜只允许阴离子透过，不允许阳离子透过；而阳离子交换膜只允许阳离子透过，不允许阴离子透过。在一对阴阳离子交换膜之间充填混合离子交换树脂就形成了一个离子透过。在一对阴阳离子交换膜之间充填混合离子交换树脂就形成了一个EDI单元。阴阳离子交换单元。阴阳离子交换膜之间由混合离子交换树脂占据的空间被称为淡水室。将一定数量的膜之间由混合离子交换树脂占据的空间被称为淡水室。将一定数量的EDI单元罗列在一起，使阴离子单元罗列在一起，使阴离子交换膜和阳离子交换膜交替排列，并使用网状物将每个交换膜和阳离子交换膜交替排列，并使用网状物将每个EDI单元隔开，形成浓水室。在给定的直流电单元隔开，形成浓水室。在给定的直流电压的推动下，在淡水室中，离子交换树脂中的阴阳离子分别在电场作用下向正负极迁移，并透过阴阳压的推动下，在淡水室中，离子交换树脂中的阴阳离子分别在电场作用下向正负极迁移，并透过阴阳离子交换膜进入浓水室，同时给水中的离子被离子交换树脂吸附而占据由于离子电迁移而留下的空位。离子交换膜进入浓水室，同时给水中的离子被离子交换树脂吸附而占据由于离子电迁移而留下的空位。事实上离子的迁移和吸附是同时并连续发生的。通过这样的过程，给水中的离子穿过离子交换膜进入事实上离子的迁移和吸附是同时并连续发生的。通过这样的过程，给水中的离子穿过离子交换膜进入到浓水室被去除而成为除盐水。到浓水室被去除而成为除盐水。EDI系统工作原理：59后处理单元后处理单元主要设备：主要设备：紫外线杀菌器紫外线杀菌器 微孔过滤器微孔过滤器 列管式换热器（双管板）列管式换热器（双管板）后处理单元主要设备：60后处理单元后处理单元主要设备功能主要设备功能1.紫外线杀菌器紫外线杀菌器 波长在波长在200-300nm紫外线具有灭菌作用，其中波长为紫外线具有灭菌作用，其中波长为254-257nm波段灭菌效果最好，可杀灭纯化水波段灭菌效果最好，可杀灭纯化水中可能余留的细菌中可能余留的细菌特点：紫外杀菌速度快、效率高、效果好，一般经紫外杀菌速度快、效率高、效果好，一般经3kW 的紫外线照射的紫外线照射10s 后，对水中大肠杆后，对水中大肠杆 菌的去除率达菌的去除率达98左右；左右；紫外线照射不会改变水的物理、化学性质，对纯水不会带人附加物所引入的污染；紫外线照射不会改变水的物理、化学性质，对纯水不会带人附加物所引入的污染；能适用于各种水的流量下使用，操作简单，使用方便，只需定期地清洗石英玻璃套管能适用于各种水的流量下使用，操作简单，使用方便，只需定期地清洗石英玻璃套管 即可；即可；体积小，轻便，耗电低，寿命长。体积小，轻便，耗电低，寿命长。后处理单元主要设备功能61后处理单元后处理单元主要设备功能主要设备功能1.紫外线杀菌器紫外线杀菌器 组成部分：紫外线杀菌装置由外筒、杀菌灯、石英套管及电气设施等组成。外筒由铝、镁合金或不紫外线杀菌装置由外筒、杀菌灯、石英套管及电气设施等组成。外筒由铝、镁合金或不 锈钢等材料制成。其圆筒内壁要求有很高的光洁度，要求其对紫外线的反射率达锈钢等材料制成。其圆筒内壁要求有很高的光洁度，要求其对紫外线的反射率达85左右。左右。杀菌灯为高强度低压汞灯，可放射出波长为杀菌灯为高强度低压汞灯，可放射出波长为253.7nm 的紫外线，这种波长紫外线的辐射的紫外线，这种波长紫外线的辐射 能量占灯管总辐射能量的能量占灯管总辐射能量的80以上。为保证杀菌效果，要求其紫外线照射量大于以上。为保证杀菌效果，要求其紫外线照射量大于3000 W s/cm ，灯管寿命一般不短于灯管寿命一般不短于7000h。紫外线的灯管是石英套管。这是由于石英的污染系数小，耐高温，且石英套管对紫外线的灯管是石英套管。这是由于石英的污染系数小，耐高温，且石英套管对 253.7nm的透过率高的透过率高达达90以上。价格高，易碎以上。价格高，易碎 紫外线杀菌装置的电气设施包括电源显示、电压指示、灯管显示、事故报警、石英计时紫外线杀菌装置的电气设施包括电源显示、电压指示、灯管显示、事故报警、石英计时 器及开关等。器及开关等。对紫外杀菌器的质量要求有两点，即：对紫外杀菌器的质量要求有两点，即：一定要保证一定要保证99.9的杀菌率；的杀菌率；当纯化水通过当纯化水通过 该装置后，电阻率降低值不得超过该装置后，电阻率降低值不得超过0.5M cm(25)；后处理单元主要设备功能62后处理单元后处理单元后处理单元后处理单元后处理单元63后处理单元后处理单元后处理单元后处理单元主要设备功能主要设备功能2.微孔过滤器0.22m微孔过滤器,目的是过滤被紫外线杀灭的细菌尸体及颗粒。后处理单元主要设备功能64后处理单元后处理单元后处理单元后处理单元主要设备功能主要设备功能3.列管式换热器列管式换热器工作原理：用工作原理：用80以上的热水循环以上的热水循环12小时，采用这一消毒手段的纯化水系统，其微生物污染水平通常能小时，采用这一消毒手段的纯化水系统，其微生物污染水平通常能有效地控制在低于有效地控制在低于50CFU/mL的水平。巴氏消毒能有效地控制系统的内源性微生物污染。设备和管道的水平。巴氏消毒能有效地控制系统的内源性微生物污染。设备和管道 列管式换热器（双管板）其为双管板结构，双管板换热器管子的两端分别连接在两块管板上，两块管板列管式换热器（双管板）其为双管板结构，双管板换热器管子的两端分别连接在两块管板上，两块管板之间留有一定的空间，并装设开孔接管。当管子与一侧管板的连接处发生泄漏时，漏入的流体在此空间内之间留有一定的空间，并装设开孔接管。当管子与一侧管板的连接处发生泄漏时，漏入的流体在此空间内收集起来，通过接管引出，因此可保证壳程流体和管程流体不致相互串漏引起交叉污染。双管板换热器主收集起来，通过接管引出，因此可保证壳程流体和管程流体不致相互串漏引起交叉污染。双管板换热器主要用于严格要求参与换热的两流体不互相串漏的场合。要用于严格要求参与换热的两流体不互相串漏的场合。后处理单元主要设备功能65后处理单元后处理单元后处理单元后处理单元其他消毒方式其他消毒方式臭氧消毒臭氧消毒1原理原理利用臭氧发生器产生的臭氧直接对水系统进行消毒，具有极强氧化能力，对微生物如病毒，芽孢有很强杀利用臭氧发生器产生的臭氧直接对水系统进行消毒，具有极强氧化能力，对微生物如病毒，芽孢有很强杀伤力；臭氧渗入细胞壁破坏细菌有链状结构致细胞死亡。伤力；臭氧渗入细胞壁破坏细菌有链状结构致细胞死亡。2臭氧制取方法臭氧制取方法空气电离空气电离 水电解水电解 紫外线紫外线3缺点缺点臭氧需要消除，否则可能影响产品品质；需要去除臭氧，很难通过臭氧需要消除，否则可能影响产品品质；需要去除臭氧，很难通过FDA 化学消毒：如双氧水，甲醛，次氯酸钠，多用于前处理阶段后处理单元其他消毒方式66系统设备管道系统设备管道1.设备管道的材料设备管道的材料 无毒、耐腐蚀、易于消毒材质无毒、耐腐蚀、易于消毒材质 宜采用内抛光不锈钢管道宜采用内抛光不锈钢管道(304、316L、321 等型号等型号)2.管道的系统设计要求管道的系统设计要求管道的设计和安装应避免死角、盲管：不循环的支管长度应尽量短，其长度不大于管道的设计和安装应避免死角、盲管：不循环的支管长度应尽量短，其长度不大于 2倍管径。倍管径。保持循环：循环附加水量为使用水量的循环附加水量为使用水量的 30%100%。干管流速为。干管流速为 1.53m/s。管路上有一定的倾斜度，便于排放存水管路上有一定的倾斜度，便于排放存水 0.1-0.3%储罐和管道要规定清洗、灭菌周期储罐和管道要规定清洗、灭菌周期进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2 疏水性呼吸器疏水性呼吸器3.阀门形式要求阀门形式要求因隔膜阀便于去除阀体内的溶解杂质，微生物不易繁殖，应采用隔膜阀、因隔膜阀便于去除阀体内的溶解杂质，微生物不易繁殖，应采用隔膜阀、T型阀。盖米型阀。盖米 系统设备管道1.设备管道的材料67系统设备管道系统设备管道系统设备管道系统设备管道零死水段零死水段使用点死段使用点死段使用点死段使用点死段系统设备管道零死水段使用点死段68纯化水质量标准纯化水质量标准纯化水质量标准纯化水质量标准 纯化水是制药生产及其重要的原料。在制药工业中制备纯化纯化水是制药生产及其重要的原料。在制药工业中制备纯化 水与其他工业制备纯化水的水与其他工业制备纯化水的不同点就是增加了对微生物、不同点就是增加了对微生物、内毒素地控制。制药纯化水的质量指标如下：内毒素地控制。制药纯化水的质量指标如下：1、总有机碳、细菌内毒素、微生物限度、PH、电导、易氧化物、重金属、硝酸盐、亚硝酸盐、氨等。2、其中微生物、细菌内毒素二个指标在设计制水工艺流程时就要给予考虑，通过每一道过滤流程得以减持和抑制，最后在供水循环管道中完全得以控制。纯化水质量标准69纯化水水质标准纯化水水质标准纯化水水质标准纯化水水质标准序号参数名称中国药典(2010年版）欧洲药典(EP6.0)美国药典(USP32)1来源为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。2性状无色澄清液，无臭、无味清澈无色的液体3酸碱度符合规定4硝酸盐0.000006%0.2ppm5亚硝酸盐0.000002%6氨0.00003%7易氧化物符合规定符合规定8不挥发物0.1mg/l9 重金属0.00001%0.1ppm10 微生物限度100个/ml100个/ml100个/ml11 铝盐10ppb(用于生产渗析液时需控制此项目)10ppb(用于生产渗析液时需控制此项目)12 总有机碳0.5mg/l0.5mg/l0.5mg/l13 电导率5.1s/cm(25)5.1s/cm(25)1.3s/cm(25)14 细菌内毒素0.25I.U./ml（生产渗析液时需控制此项）0.25I.U./ml纯化水水质标准序号参数名称中国药典(2010年版）欧洲药典(70新版GMP对纯化水的要求2010版GMP(第5章，第六节制药用水）第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准 及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的 通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯 化水可采用循环，注射用水可采用70C以上保温循环。第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关 记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处 理。新版GMP对纯化水的要求2010版GMP(第5章，第六节制71GMP认证检查要求-GMP认证检杳102条款*3401纯化水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和繁殖。-由“一般项”改为“关键项”，可以看出 在符合质量标准的同时，更强调了对微生 物的控制。2010新版药典采用更科学的分析方法来检测水 质质量，引入电导和TOC等检测指标。2010新版GMP引入“质量源于设计”理念。2010新版GMP强调纯化水的制备、储存和分配的 核心是防止微生物的滋生。2010新版GMP强调标准操作规程在系统清洗消毒 和微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时的重 要性。GMP认证检查要求72生产管理卫生管理物料管理设备管理安全生产三、生产过程工艺管理和质量控制三、生产过程工艺管理和质量控制生产管理三、生产过程工艺管理和质量控制73生产管理生产管理74（一）、生产的相关一些要领（一）、生产的相关一些要领1 1、洁净区分为：、洁净区分为：A A、B B、C C、D D四个级别。四个级别。2 2、进入洁净区的更衣室不同级别要分开，并且更衣室气锁间两侧的门采用连锁装置，两侧的门不能同时打开。、进入洁净区的更衣室不同级别要分开，并且更衣室气锁间两侧的门采用连锁装置，两侧的门不能同时打开。3 3、洁净区使用的工具、清具应选择：无脱落、易清洁、易消毒、清洁力强、不生锈、不长霉、洁净区使用的工具、清具应选择：无脱落、易清洁、易消毒、清洁力强、不生锈、不长霉 。4 4、洁净区不得使用固态清洁剂和消毒剂（如洗衣粉等），必须使用液态的如（洗衣液、洗洁精等）。、洁净区不得使用固态清洁剂和消毒剂（如洗衣粉等），必须使用液态的如（洗衣液、洗洁精等）。5 5、洁净区内生产状态下不得将洁具放在生产岗位上。、洁净区内生产状态下不得将洁具放在生产岗位上。6 6、地漏：在生产状态下不得打开地漏罩，洁净区须每天用纯化水液封、地漏：在生产状态下不得打开地漏罩，洁净区须每天用纯化水液封 每周用每周用0.1%0.1%新洁尔灭等消毒剂液封新洁尔灭等消毒剂液封（消毒剂要每月更换防止耐药菌株产生）。（消毒剂要每月更换防止耐药菌株产生）。7 7、传递窗（传递间）：必须互锁，不得两扇门同时开启。、传递窗（传递间）：必须互锁，不得两扇门同时开启。（一）、生产的相关一些要领1、洁净区分为：A、B、C、D四个75（一）、生产的相关一些要领（一）、生产的相关一些要领8 8、进入生产岗位后，、进入生产岗位后，先查看本岗位的“生产”状态牌，再按照交接班记录和生产记录规定的生产任务实施生再按照交接班记录和生产记录规定的生产任务实施生产操作。产操作。9 9、操作工在生产时，应坚守岗位，精心操作，不得随意离岗，不得串岗，、操作工在生产时，应坚守岗位，精心操作，不得随意离岗，不得串岗，不得随意换岗，不得做与生产无关不得做与生产无关的事情的事情。1010、进入生产操作时，应严格遵循操作程序进行操作，不得随意更改操作程序，遗漏操作步骤。1111、不得触动与本岗位无关的其他设备，开关等，不得使用与本人工作无关的计量仪器、生产用具。、不得触动与本岗位无关的其他设备，开关等，不得使用与本人工作无关的计量仪器、生产用具。1212、（一）、生产的相关一些要领8、进入生产岗位后，先查看本岗位的76（二）、操作人员的污染及减少污染的方法和措施（二）、操作人员的污染及减少污染的方法和措施1 1、人是洁净区内最大的污染源，严格控制洁净区人数是控制污染的有效手段之一，故根据洁净厂房设计规范、人是洁净区内最大的污染源，严格控制洁净区人数是控制污染的有效手段之一，故根据洁净厂房设计规范要求对洁净区面积进行计算，按照人员密度不大于规定值的原则设计。外来人员进入车间，凭要求对洁净区面积进行计算，按照人员密度不大于规定值的原则设计。外来人员进入车间，凭QAQA签发的签发的“非生非生产人员进入洁净区审批表产人员进入洁净区审批表”在车间值班室取参观服装，按人员进入生产区在车间值班室取参观服装，按人员进入生产区SOPSOP进入车间，在相关人员的陪同下，进入车间，在相关人员的陪同下，按已批准的允许人数进入洁净区（为减少污染应该尽可能的让参观人员通过走廊和玻璃墙参观）。按已批准的允许人数进入洁净区（为减少污染应该尽可能的让参观人员通过走廊和玻璃墙参观）。2 2、进入洁净区的人员，不化妆、不佩戴饰物（手表、项链、戒指等），有传染病及体表有伤口等人员不得进、进入洁净区的人员，不化妆、不佩戴饰物（手表、项链、戒指等），有传染病及体表有伤口等人员不得进入洁净区。入洁净区。3 3、人员有身体不适合生产的状况要主动报告。、人员有身体不适合生产的状况要主动报告。（二）、操作人员的污染及减少污染的方法和措施1、人是洁净区77（二）、操作人员的污染及减少污染的方法和措施（二）、操作人员的污染及减少污染的方法和措施（二）、操作人员的污染及减少污染的方法和措施781 1、每个月需对洁净区空间进行臭氧消毒，每年甲醛熏蒸、每个月需对洁净区空间进行臭氧消毒，每年甲醛熏蒸2 2、温湿度要求：文件规定根据产品及操作的性质制定适宜的温湿度。、温湿度要求：文件规定根据产品及操作的性质制定适宜的温湿度。3 3、压差要求：洁净级别要求高的区域对相邻的洁净级别要求低的区域呈相对正压；相邻不同级别空间的、压差要求：洁净级别要求高的区域对相邻的洁净级别要求低的区域呈相对正压；相邻不同级别空间的静压差绝对值、洁净室与非洁净区的压差应静压差绝对值、洁净室与非洁净区的压差应10Pa10Pa，必要时相同洁净级别的不同功能间还应有适当的压差，必要时相同洁净级别的不同功能间还应有适当的压差梯度。梯度。4 4、应对洁净区悬浮粒子、浮游菌、沉降菌进行监控。根据不同级别制定不同监测频次。、应对洁净区悬浮粒子、浮游菌、沉降菌进行监控。根据不同级别制定不同监测频次。（三）洁净区日常监控管理（三）洁净区日常监控管理1、每个月需对洁净区空间进行臭氧消毒，每年甲醛熏蒸（三）洁净79四、生产前确认四、生产前确认（一）生产前确认：关键在于确认无上批遗留物和无与本批生产无关的物品，它可以分为以下六个（一）生产前确认：关键在于确认无上批遗留物和无与本批生产无关的物品，它可以分为以下六个方面的确认：方面的确认：1 1、文件确认、文件确认2 2、物料、中间产品、成品确认、物料、中间产品、成品确认3 3、清场卫生确认、清场卫生确认4 4、设备、仪器、仪表确认、设备、仪器、仪表确认5 5、状态标志确认、状态标志确认 6 6、生产环境确认、生产环境确认四、生产前确认（一）生产前确认：关键在于确认无上批遗留物和无80四、生产前确认四、生产前确认文件确认文件确认：批生产指令已收到 工艺规程已收到 岗位SOP已收到 品种操作卡已收到 批生产记录已收到四、生产前确认文件确认：81四、生产前确认四、生产前确认设备、仪器、仪表确认：设备、仪器、仪表确认：设备完好、运行正常阀门处于正常位置管道无跑冒滴漏计量器具在有效期范围内容器具已准备好四、生产前确认设备、仪器、仪表确认：82四、生产前确认四、生产前确认状态标识的确认：状态标识的确认：生产品种状态标志已换上批清场副本已入批记录设备状态标志已换容器具挂签已准备好四、生产前确认状态标识的确认：83四、生产前确认四、生产前确认物料、中间产品、成品确认物料、中间产品、成品确认品名、规格与生产指令一致原辅料内包装应无污染，外观性状应合格，无异味、结块、发霉，色泽应符合规定、液体应无混浊，有霉斑或异物的应作为不合格品退回仓库，不得投料；应有盖同意使用章的合格检验报告并在有效期内数量能满足本批生产需要四、生产前确认物料、中间产品、成品确认84四、生产前确认四、生产前确认清场确认：清场确认：工作区、容器具及设备处于清洁状态无上批遗留物无任何与本批生产无关的物品或文件四、生产前确认清场确认：85四、生产前确认四、生产前确认生产环境确认：生产环境确认：确认生产区温度符合要求确认生产区相对湿度符合要求确认生产区压差符合要求确认生产区悬浮粒子、沉降菌、浮游菌符合要求四、生产前确认生产环境确认：86五、生产管理要点五、生产管理要点1 1、状态标志管理、状态标志管理2 2、时效管理、时效管理3 3、不合格品管理、不合格品管理4 4、填写生产记录的八大要求、填写生产记录的八大要求5 5、物料平衡、物料平衡6 6、生产过程中可能发生的异常情况或偏差及处理原则、生产过程中可能发生的异常情况或偏差及处理原则五、生产管理要点1、状态标志管理87五、生产管理要点五、生产管理要点(一一)状态标志管理状态标志管理车间内状态标志主要有以下几种：(1).消防安全状态标志:灭火器状态标识、安全门标识、消防栓状态标识(2).区域状态标志：房间和局部区域状态标志两种，局部区域状态标志如洁具的已清洁区与待清洁区、仓库的合格品区和不合格品区，灭菌岗位的已灭菌区和未灭菌区，灯检岗位的已灯检区和未灯检区。(3).设备状态标志：设备状态标志有以下三类：设备铭牌、设备管理卡、运行牌（运行牌分5种：运行中、清洁待用、停用、待维修、消毒）。(4).容器状态标志。(5).仪器仪表、计量器具状态标志、(6).管道状态标志：与设备连接的主要固定管道应有能标明物料名称、流向的状态标志五、生产管理要点(一)状态标志管理88五、生产管理要点五、生产管理要点(7).物料状态标志：物料、中间产品、成品状态标志a、物料状态标志有：原料、辅料货位卡；包材货位卡等b、中间产品状态标志有：已灭菌、未灭菌状态牌；已灯检、未灯检状态牌等c、成品状态标志有：成品货位卡有合格、待检、不合格三种合格状态用绿牌；待检状态用黄牌；不合格状态用红牌。(8).生产品种状态标志：品名、规格、产品批号、计划产量、生产日期 内容应随生产改变而及时更换(9).清洁状态标志：设备上已有外，其他容器具、工具、洁具也应有清洁状态标志，（清洁待用、未清洁、待清洁等）(10).清场状态标志：清场合格后在该功能间内挂上本批清场副本。(11)废弃物状态标志：可回收废弃物、不可回收废弃物、危险废弃物五、生产管理要点(7).物料状态标志：89五、生产管理要点五、生产管理要点（二）、时效管理时效管理（1）纯化水：纯化水：纯化水(从制备到使用静止)保存时间不超过48小时，超时则废弃，纯化水系统在线清洗到使用，不宜超过24小时（2）药液从配制开始到灭菌间隔时间整个过程的每个工序应制定适宜的生产时效，并经过验证。五、生产管理要点（二）、时效管理90五、生产管理要点五、生产管理要点（三）、不合格品管理：（三）、不合格品管理：1、不合格原辅料不准投入生产不合格原辅料不准投入生产2 2、不合格半成品不得流入工序、不合格半成品不得流入工序3 3、不合格成品不准出厂、不合格成品不准出厂4 4、发现不合格原料、辅料包装材料：立即将不合格品隔离于规定的存放区，挂上明显的不合格牌，、发现不合格原料、辅料包装材料：立即将不合格品隔离于规定的存放区，挂上明显的不合格牌，通知生产管理人员会同现场通知生产管理人员会同现场Q