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第第7 7章章联合用药联合用药&药物相互作用药物相互作用2020/11/31第7章联合用药&药物相互作用2020/11/31第一节第一节 联合用药联合用药定义：定义：同时或间隔一定时间、使用同时或间隔一定时间、使用2种或种或2种种以上的药物。以上的药物。联合用药的目的：联合用药的目的：增强疗效，减少增强疗效，减少ADR，延，延缓耐受或耐药性的产生。缓耐受或耐药性的产生。联合用药结果：联合用药结果：协同、拮抗、无关。协同、拮抗、无关。2020/11/32第一节 联合用药定义：同时或间隔一定时间、使用2种或2结果：结果：药物作用药物作用（疗效（疗效、不良反应、不良反应）类型：类型：相加作用（相加作用（addition）：）：合用时的作用合用时的作用 单用时作用之和（单用时作用之和（1+1 2）增强作用（增强作用（pontentiation）：）：合用时的作用合用时的作用 单用时作用之和（单用时作用之和（1+12）增敏作用（增敏作用（sensitization）：）：某药可使组织或受体对另一种药物敏感性某药可使组织或受体对另一种药物敏感性一、协同作用（一、协同作用（synergism）2020/11/33结果：药物作用（疗效、不良反应）一、协同作用（syne一、协同作用（一、协同作用（synergism）机制：机制：两种药物两种药物作用于相同靶点作用于相同靶点受体受体,且作用性质相似且作用性质相似;-相加相加 两种药物两种药物作用于不同靶点作用于不同靶点受体受体,但作用性质相似但作用性质相似;-增强增强 某药某药使组织使组织受体受体对另一种药物对另一种药物敏感性增高敏感性增高；通过通过干扰神经递质的转运干扰神经递质的转运；通过通过改变体液和电解质平衡改变体液和电解质平衡。2020/11/34一、协同作用（synergism）机制：2020/11/34一、协同作用一、协同作用(synergism)l机制：机制：两种药物作用于相同靶点两种药物作用于相同靶点受体，且作用相似。受体，且作用相似。如如2种中种中枢抑制药或枢抑制药或激动药合用激动药合用两种药物作用于不同靶点两种药物作用于不同靶点受体，但作用相似。如受体，但作用相似。如SMZ+TMP某药使组织某药使组织受体对另一种药物敏感性增高受体对另一种药物敏感性增高：如氟烷使心：如氟烷使心脏对脏对CA敏感性敏感性通过干扰神经递质的转运：通过干扰神经递质的转运：如三环类抑制如三环类抑制CA再摄取再摄取Adr升压作用升压作用通过改变体液和电解质平衡：通过改变体液和电解质平衡：排钾利尿药排钾利尿药钙剂钙剂+强心苷强心苷 2020/11/35一、协同作用(synergism)机制：2020/11/35结果：结果：药物作用药物作用（疗效（疗效、不良反应、不良反应）按拮抗结果分类：按拮抗结果分类：(1)相减作用：相减作用：1+11，如部分激动药与完全激动药，如部分激动药与完全激动药 (2)抵消作用：抵消作用：1+10，如受体激动药与拮抗药，如受体激动药与拮抗药 (3)脱敏作用脱敏作用 (4)翻转作用翻转作用机制：机制：作用于同一受体作用于同一受体靶点，但作用性质相反；靶点，但作用性质相反；作用于不同受体作用于不同受体靶点靶点,但效应相反但效应相反,如筒箭毒碱与新斯的明如筒箭毒碱与新斯的明使组织使组织受体对另一种药物敏感性受体对另一种药物敏感性,如琥珀胆碱与乙酰胆碱如琥珀胆碱与乙酰胆碱二、拮抗作用（二、拮抗作用（antagonism）2020/11/36结果：药物作用（疗效、不良反应）二、拮抗作用（ant二、拮抗作用（二、拮抗作用（antagonism）按拮抗机制分类：按拮抗机制分类：生理性拮抗：生理性拮抗：2药作用于同一生理系统，但作用性药作用于同一生理系统，但作用性质相反。如地西泮与咖啡因质相反。如地西泮与咖啡因药理性拮抗：药理性拮抗：2药作用于同一靶点药作用于同一靶点/受体，但作用性受体，但作用性质相反。如受体激动药与阻断药质相反。如受体激动药与阻断药生化性拮抗：生化性拮抗：2药在药动学方面相互影响。如酶诱药在药动学方面相互影响。如酶诱导剂导剂/酶抑制剂酶抑制剂化学性拮抗化学性拮抗：2药通过化学反应而相互拮抗。如肝药通过化学反应而相互拮抗。如肝素与鱼精蛋白。素与鱼精蛋白。2020/11/37二、拮抗作用（antagonism）按拮抗机制分类：2020第二节第二节 药物相互作用药物相互作用 （Drug Interaction）2020/11/38第二节 药物相互作用 （Drug Inter一一、基本概念、基本概念1、药物相互作用、药物相互作用Drug Interaction：广义上广义上是指同时或相继使用是指同时或相继使用2种或种或2种以上的药种以上的药物时，由于药物之间的相互影响，导致其中一物时，由于药物之间的相互影响，导致其中一个或几个个或几个药物作用药物作用（强度、时间、性质）发生（强度、时间、性质）发生不同程度不同程度改变改变的现象。对患者的影响：的现象。对患者的影响：有益，有益，无关紧要，有害。无关紧要，有害。狭义上狭义上是指是指2种或种或2种以上的药物同时或相继使种以上的药物同时或相继使用时用时产生的产生的不良影响不良影响，使药效降低甚至消失，使药效降低甚至消失，或毒性增加。或毒性增加。2020/11/39一、基本概念1、药物相互作用Drug Interactio2、药物、药物相互作用对相互作用对的组成的组成l目标药目标药（object drug 或或 index drug）是指药效发生变化的药物。是指药效发生变化的药物。l相互作用药相互作用药或或促发药促发药（interaction drug 或或precipitating drug）:是指是指促使促使另一种药的药效发生变化的药物。另一种药的药效发生变化的药物。有的药物在某一药物相互作用对中是目标药，有的药物在某一药物相互作用对中是目标药，而在另一药物相互作用对中可能是促发药。如而在另一药物相互作用对中可能是促发药。如苯妥英钠。苯妥英钠。2020/11/3102、药物相互作用对的组成目标药（object drug 或 二、药物相互作用分类二、药物相互作用分类（一）按作用机制分类（一）按作用机制分类1、药剂学药剂学相互作用：相互作用：是指在药物制剂是指在药物制剂进入可利用状进入可利用状态之前态之前相互间发生物理或化学反应，使药物理化相互间发生物理或化学反应，使药物理化性质改变，从而影响药物疗效。性质改变，从而影响药物疗效。2、药动学药动学相互作用：相互作用：是药物合用后在体内过程的任是药物合用后在体内过程的任一环节发生相互影响，使一环节发生相互影响，使血药浆浓度血药浆浓度或在靶位的或在靶位的浓度发生浓度发生变化变化，最终使药效发生改变。，最终使药效发生改变。3、药效学药效学相互作用：相互作用：药物合用后使药理效应发生改药物合用后使药理效应发生改变，变，而而血药浓度无变化血药浓度无变化。2020/11/311二、药物相互作用分类（一）按作用机制分类2020/11/31二、药物相互作用分类二、药物相互作用分类（二）按严重程度分类（二）按严重程度分类1、轻度轻度相互作用：相互作用：药物联用造成的药物联用造成的影响不大影响不大，无需改，无需改变治疗方案。变治疗方案。2、中度中度相互作用：相互作用：药物联用造成的药物联用造成的不良后果确切不良后果确切，但，但仍可仍可在密切观察下使用在密切观察下使用。如异烟肼。如异烟肼+利福平利福平3、重度重度相互作用：相互作用：药物联用药物联用会造成严重的毒性反应会造成严重的毒性反应，需要需要重新选药重新选药，或改变剂量和给药方案或改变剂量和给药方案。如：肌松药如：肌松药+氨基糖苷类抗生素。氨基糖苷类抗生素。（三）按发生概率分（三）按发生概率分五级五级 肯定，很可能，可能，可疑，不可能肯定，很可能，可能，可疑，不可能2020/11/312二、药物相互作用分类（二）按严重程度分类2020/11/31三、药物相互作用的机制三、药物相互作用的机制药剂学相互作用药剂学相互作用药动学相互作用药动学相互作用药效学相互作用药效学相互作用抗生素之间的相互作用抗生素之间的相互作用药物与食物间的相互作用药物与食物间的相互作用2020/11/313三、药物相互作用的机制药剂学相互作用2020/11/313（一）药剂学相互作用（一）药剂学相互作用l药物在体外配伍直接发生理化反应药物在体外配伍直接发生理化反应，使药物疗，使药物疗效降低或消失，称效降低或消失，称药剂学相互作用药剂学相互作用，又称，又称体外体外药物相互作用药物相互作用（in vitro）或）或配伍禁忌配伍禁忌（incompatibility）。l静脉滴注时尤应注意配伍禁忌静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。机制：机制：溶剂改变、溶剂改变、pH值改变、生成新的化合物、值改变、生成新的化合物、混合顺序的影响、离子作用的影响。混合顺序的影响、离子作用的影响。2020/11/314（一）药剂学相互作用药物在体外配伍直接发生理化反应，使药物1、溶剂改变、溶剂改变 注射液的溶剂多用注射液的溶剂多用注射用水注射用水，但有些非水溶性药，但有些非水溶性药物常用乙醇、丙二醇或甘油。如物常用乙醇、丙二醇或甘油。如l氢化可的松溶液氢化可的松溶液+KCl溶液溶液 氢化可的松沉淀氢化可的松沉淀l红霉素粉针剂红霉素粉针剂+NaCl或或GNS 沉淀。沉淀。(先用注射用水溶解，再与上述液体混合不沉淀先用注射用水溶解，再与上述液体混合不沉淀)（一）药剂学相互作用机制（一）药剂学相互作用机制2020/11/3151、溶剂改变（一）药剂学相互作用机制2020/11/3152、pH值改变值改变 pH值相差较大的注射液混合时易发生变化，值相差较大的注射液混合时易发生变化，如如:l硫喷妥钠（偏碱）硫喷妥钠（偏碱）+GS（偏酸）（偏酸）沉淀沉淀lVitC+氨茶碱氨茶碱 沉淀，疗效沉淀，疗效l琥珀胆碱（琥珀胆碱（pH 3.0-4.5）+硫喷妥钠（碱性）硫喷妥钠（碱性）琥珀胆碱水解、失效琥珀胆碱水解、失效2020/11/3162、pH值改变 pH值相差较大的注射液混合时易发生变化，如3、生成新的化合物、生成新的化合物如：如：CaCl2+NaHCO3 CaCO34、药物混合的顺序、药物混合的顺序 有些药物直接混合可发生变化，若改变加有些药物直接混合可发生变化，若改变加药顺序可避免，如：药顺序可避免，如：l氨茶碱氨茶碱+四环素四环素/菸酸菸酸 沉淀沉淀l氨茶碱氨茶碱+输液输液+四环素四环素/菸酸菸酸 澄明澄明2020/11/3173、生成新的化合物如：CaCl2+NaHCO3 C5、离子作用、离子作用l一般情况下，阳离子型一般情况下，阳离子型/阴离子型均可与非离子阴离子型均可与非离子型混合，而阴、阳离子型混合时易发生变化。型混合，而阴、阳离子型混合时易发生变化。如如-内酰胺类内酰胺类+氨基糖苷类氨基糖苷类 琥珀胆碱琥珀胆碱(pH 3.0-4.5)+硫喷妥钠硫喷妥钠(碱性碱性)2020/11/3185、离子作用一般情况下，阳离子型/阴离子型均可与非离子型混合1、影响药物的吸收、影响药物的吸收 多见于口服多见于口服（1）胃肠）胃肠pH的影响的影响影响药物影响药物溶解度溶解度：需在酸性环境中溶解的需在酸性环境中溶解的药物（如铁剂、伊曲康唑等），与碱性药、药物（如铁剂、伊曲康唑等），与碱性药、抗酸药、制酸药同服可影响吸收。抗酸药、制酸药同服可影响吸收。影响药物影响药物解离度解离度：抗酸药可使弱酸性药物抗酸药可使弱酸性药物的解离度增大。的解离度增大。（二）药动学相互作用（二）药动学相互作用2020/11/3191、影响药物的吸收 多见于口服（二）药动学相互作用202（2）胃肠运动的影响）胃肠运动的影响l改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的吸收速吸收速度度和和程度程度：促进或抑制胃排空的药物促进或抑制胃排空的药物目标药吸收速度目标药吸收速度或或胃肠蠕动快胃肠蠕动快药物起效快药物起效快,但在小肠吸收不全但在小肠吸收不全;相反相反,胃肠蠕动慢胃肠蠕动慢药物起效慢，但在小肠吸收完全。药物起效慢，但在小肠吸收完全。对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言，抑制胃对于易被胃酸或消化道酶灭活的药物而言，抑制胃肠蠕动则可降低生物利用度，如左旋多巴。肠蠕动则可降低生物利用度，如左旋多巴。2020/11/320（2）胃肠运动的影响改变胃排空和肠蠕动的药物可影响其他药的吸（3）结合与吸附的影响）结合与吸附的影响l多价金属离子多价金属离子+四环素类、喹诺酮类四环素类、喹诺酮类络合物络合物l阴离子交换树脂阴离子交换树脂 与与 酸性药物酸性药物 亲和力强；亲和力强；l吸附剂吸附剂 与与 抗生素同服可明显减少吸收。抗生素同服可明显减少吸收。注意：注意：上述情况服用时应间隔上述情况服用时应间隔2-3h以上。以上。2020/11/321（3）结合与吸附的影响多价金属离子+四环素类、喹诺酮类案例一案例一分析下列处方是否合理？分析下列处方是否合理？Rp 硫酸亚铁片硫酸亚铁片 0.3g100 sig.0.3g tid po Tab VitC 100mg20 sig.100mg tid po氧氟沙星胶囊氧氟沙星胶囊 0.1g 24 sig.0.3g bid po 2020/11/322案例一分析下列处方是否合理？2020/11/322分析与小结分析与小结不合理。不合理。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。硫酸亚铁减少喹诺酮类药物的吸收。拒绝调配，建议选用其他抗菌药。拒绝调配，建议选用其他抗菌药。2020/11/323分析与小结不合理。2020/11/323（4）对肠吸收功能的影响）对肠吸收功能的影响细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉素可细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉素可损害肠粘膜，影响肠吸收功能。损害肠粘膜，影响肠吸收功能。（5）肠道菌群的改变）肠道菌群的改变地高辛可被肠道菌群代谢，若同服红霉素则可地高辛可被肠道菌群代谢，若同服红霉素则可使地高辛血浓度增加使地高辛血浓度增加1倍。倍。2020/11/324（4）对肠吸收功能的影响细胞毒类抗肿瘤药、对氨基水杨酸、新霉（6）注射给药时注射给药时对药物吸收的影响对药物吸收的影响l肾上腺素肾上腺素+普鲁卡因普鲁卡因（7）吸入给药时吸入给药时对药物吸收的影响对药物吸收的影响l第二气体效应（第二气体效应（second gas effect）：）：同时吸入高浓度同时吸入高浓度气体（如气体（如N2O）和低浓度气体（如氟烷）时，低浓度气）和低浓度气体（如氟烷）时，低浓度气体的肺泡浓度及血中浓度迅速提高，较单独使用相等体的肺泡浓度及血中浓度迅速提高，较单独使用相等的低浓度气体时快；的低浓度气体时快；高浓度高浓度气体称为气体称为第一气体第一气体，低浓低浓度度气体称为气体称为第二气体第二气体，故称第二气体效应。，故称第二气体效应。机制：高浓度气体使低浓度气体在肺泡产生浓缩效应。机制：高浓度气体使低浓度气体在肺泡产生浓缩效应。2020/11/325（6）注射给药时对药物吸收的影响肾上腺素+普鲁卡因202案例二案例二 分析下面处方是否合理？分析下面处方是否合理？Rp PPA 片片 0.25g10 sig.0.5g bid po 普鲁本辛片普鲁本辛片 15mg10 sig.15mg prn po 吗丁啉片吗丁啉片 10mg 30 sig.10mg bid po案例二案例二2020/11/326案例二 分析下面处方是否合理？案例二2020/11/3261、学生分组讨论、学生分组讨论10min2、小组长汇报讨论结果、小组长汇报讨论结果3、教师点评小结、教师点评小结案例二案例二2020/11/3271、学生分组讨论10min案例二2020/11/327分析与小结分析与小结普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、较持普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、较持久，主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在疼痛时服久，主要用于缓解胃肠痉挛性疼痛。应在疼痛时服用，必要时用，必要时4h后可重复后可重复1次。次。多潘立酮为胃肠动力药，在饭前多潘立酮为胃肠动力药，在饭前15-30min服用。二服用。二者作用拮抗，不宜同时应用。抗酸药和抑制分秘药者作用拮抗，不宜同时应用。抗酸药和抑制分秘药可降低多潘立酮的口服，不宜与本品同时服用。可降低多潘立酮的口服，不宜与本品同时服用。因此，建议两药服用时间间隔因此，建议两药服用时间间隔4h以上。以上。2020/11/328分析与小结普鲁本辛可解除胃肠平滑肌痉挛，作用较强、较持久，主（1 1）竞争血浆蛋白结合部位）竞争血浆蛋白结合部位l近年研究表明，大多数蛋白结合置换性相近年研究表明，大多数蛋白结合置换性相互作用互作用 并不产生严重的临床后果。并不产生严重的临床后果。因为：因为：置换置换目标药游离型药物目标药游离型药物分布及消除比例分布及消除比例也也，故仅引起血药浓度短暂波动。，故仅引起血药浓度短暂波动。l保泰松保泰松+华法林华法林抗凝作用抗凝作用、出血。、出血。2、影响药物的分布、影响药物的分布2020/11/329（1）竞争血浆蛋白结合部位2、影响药物的分布?2020/11现在研究认为：现在研究认为：华法林是华法林是R和和S两种异构体的混合物，两种异构体的混合物，S异构体的活性异构体的活性 较较 R异构体强异构体强5倍；倍；保泰松对华法林的作用：保泰松对华法林的作用：竞争置换竞争置换 抑制抑制S异构体代谢异构体代谢 血中血中S异构体比例异构体比例 促进促进R异构体代谢异构体代谢2020/11/330现在研究认为：华法林是R和S两种异构体的混合物，2020/1改变组织血流量：改变组织血流量：缩血管药或扩血管药缩血管药或扩血管药组织结合点上的竞争置换：组织结合点上的竞争置换：奎尼丁奎尼丁与与地高辛地高辛竞争骨骼肌结合点，竞争骨骼肌结合点，使地高辛血浓度增加使地高辛血浓度增加1倍。倍。（2）改变组织分布量）改变组织分布量2020/11/331改变组织血流量：（2）改变组织分布量2020/11/3313、影响药物的代谢、影响药物的代谢l影响药物代谢的药物相互作用发生率占药动学影响药物代谢的药物相互作用发生率占药动学相互作用的相互作用的40%，最具有临床意义。，最具有临床意义。l药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系药物代谢主要依赖肝微粒体混合功能氧化酶系统，最主要为统，最主要为细胞色素细胞色素P450单氧化酶系单氧化酶系(CYP)。lCYP是一个超家族，依次分为家族、亚家族、是一个超家族，依次分为家族、亚家族、酶个体。酶个体。2020/11/3323、影响药物的代谢影响药物代谢的药物相互作用发生率占药动学相CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP2D6l现已查明现已查明CYP3和和CYP2C与药物与药物代谢有关；代谢有关；l约有约有1/3药物可被药物可被CYP3A4代谢；代谢；lCYP2D6和和CYP2C酶活性和水平酶活性和水平个体差异大。个体差异大。2020/11/333CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2酶诱导促使药物代谢加快，但不一定均导致药效降低。酶诱导促使药物代谢加快，但不一定均导致药效降低。一般而言，酶诱导一般而言，酶诱导目标药代谢目标药代谢药效药效少数情况，酶诱导少数情况，酶诱导目标药代谢目标药代谢药效药效或毒性或毒性.如如:苯巴比妥苯巴比妥 苯妥英钠酶诱导苯妥英钠酶诱导华法林代谢华法林代谢药效药效利福平酶诱导利福平酶诱导环孢素、糖皮质激素代谢环孢素、糖皮质激素代谢药效药效利福平诱导利福平诱导CYP2C9CYP2C9环磷酰胺活化环磷酰胺活化药效药效利福平酶诱导利福平酶诱导异烟肼乙酰化异烟肼乙酰化肝毒性肝毒性长期饮酒诱导长期饮酒诱导CYP2E1CYP2E1对乙酰氨基酚羟化对乙酰氨基酚羟化肝毒性肝毒性（1 1）酶的诱导）酶的诱导2020/11/334酶诱导促使药物代谢加快，但不一定均导致药效降低。（1）酶的诱（2 2）酶的抑制）酶的抑制l酶抑制可使药物消除减慢，血药浓度升高，但能否引起酶抑制可使药物消除减慢，血药浓度升高，但能否引起有临床意义的相互作用取决于多种因素。有临床意义的相互作用取决于多种因素。（1 1）目标药的毒性及治疗窗的大小：）目标药的毒性及治疗窗的大小：红霉素酶抑制红霉素酶抑制阿斯阿斯咪唑代谢咪唑代谢、心脏毒性、心脏毒性（2 2）是否存在其他代谢途径：）是否存在其他代谢途径：如唑吡坦约由如唑吡坦约由5 5种酶代谢种酶代谢（3 3）与能抑制多种）与能抑制多种CYPCYP的药物合用：的药物合用：如西咪替丁，已报道如西咪替丁，已报道有有7070多种药物与之合用后有不同程度的代谢多种药物与之合用后有不同程度的代谢l酶抑制常导致药物作用酶抑制常导致药物作用或毒性或毒性，但也有例外：，但也有例外：奎尼丁酶抑制奎尼丁酶抑制可待因生成吗啡可待因生成吗啡药效药效2020/11/335（2）酶的抑制酶抑制可使药物消除减慢，血药浓度升高，但能否引（3）肠道）肠道CYP和和P-糖蛋白的影响糖蛋白的影响l肠道肠道CYP（主要为（主要为CYP3A4）的主要功能是）的主要功能是参与参与肠道的肠道的首过消除首过消除。lP-糖蛋白糖蛋白（P-gp）是一种跨膜转运蛋白，广）是一种跨膜转运蛋白，广泛存在于胃肠上皮、肝肾和血脑屏障的内皮泛存在于胃肠上皮、肝肾和血脑屏障的内皮细胞。其主要功能是通过细胞。其主要功能是通过ATP供能供能外排进入外排进入细胞的异源物质细胞的异源物质。已知现有的。已知现有的90%以上的药以上的药物都可能是物都可能是P-gp的底物。的底物。2020/11/336（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响肠道CYP（主要为CYP3（3）肠道）肠道CYP和和P-糖蛋白的影响糖蛋白的影响目前认为目前认为,口服药物在小肠上段进入吸收细口服药物在小肠上段进入吸收细胞后，有三种去向：胞后，有三种去向：被被P-gp泵回肠腔；泵回肠腔；被肠道细胞中被肠道细胞中CYP代谢；代谢；进一步吸收入门静脉。进一步吸收入门静脉。肠道肠道CYP和和P-gp共同限制药物吸收，二者的共同限制药物吸收，二者的底物、抑制剂、诱导剂也有很大重叠性。底物、抑制剂、诱导剂也有很大重叠性。2020/11/337（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响目前认为,口服药物在小肠（3）肠道）肠道CYP和和P-糖蛋白的影响糖蛋白的影响l共同底物：共同底物：如如 维拉帕米、硝苯地平等钙拮抗剂维拉帕米、硝苯地平等钙拮抗剂l共同抑制剂：共同抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、酮康唑、伊曲康唑、HIV蛋白抑制剂、西柚汁蛋白抑制剂、西柚汁l共同诱导剂：共同诱导剂：利福平、苯巴比妥利福平、苯巴比妥lCYP3A4特异性抑制剂：特异性抑制剂：咪达唑仑咪达唑仑2020/11/338（3）肠道CYP和P-糖蛋白的影响共同底物：如 维拉帕米、硝案例三案例三分析下面处方是否合理？分析下面处方是否合理？Rp 格列吡嗪胶囊格列吡嗪胶囊 5mg10 sig.5mg 早餐前早餐前30min po 氟康唑胶囊氟康唑胶囊 50mg30 sig.150mg qd po2020/11/339案例三分析下面处方是否合理？2020/11/339案例三案例三学生分组讨论学生分组讨论10min小组长汇报讨论结果小组长汇报讨论结果教师点评小结教师点评小结案例三案例三2020/11/340案例三学生分组讨论10min案例三2020/11/340分析与小结分析与小结此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶，此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶，从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血从而使格列吡嗪代谢降低，总清除率下降，血药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖药浓度升高，降血糖作用增强，易发生低血糖反应。反应。因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并因此，建议适当减少格列吡嗪的用药剂量，并严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。严密监测血糖浓度，以避免发生低血糖反应。2020/11/341分析与小结此两药同时合用，氟康唑抑制肝脏微粒体酶，从而使格列案例四案例四 分析下面处方是否合理？分析下面处方是否合理？Rp：克拉霉素片克拉霉素片 0.25g10 sig：0.25g bid po 卡马西平胶囊卡马西平胶囊 0.1g30 sig：0.1g bid po案例四案例四 分析下面处方是否合理？分析下面处方是否合理？Rp 克拉霉素片克拉霉素片 0.25g10 sig.0.25g bid po 卡马西平胶囊卡马西平胶囊 0.1g30 sig.0.1g bid po2020/11/342案例四 分析下面处方是否合理？案例四 分析下面处方是否合理？案例四案例四1、学生分组讨论、学生分组讨论10min2、小组长汇报讨论结果、小组长汇报讨论结果3、教师点评小结、教师点评小结2020/11/343案例四1、学生分组讨论10min2020/11/343分析与小结分析与小结此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率酶，从而使克拉霉素代谢加快，总清除率增高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。增高，血药浓度下降，抗菌作用减弱。若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良若增加克拉霉素的用药剂量，不一定达到良好的抗菌效果。因此，建议选择其他抗菌好的抗菌效果。因此，建议选择其他抗菌药物。药物。2020/11/344分析与小结此两药同时合用，卡马西平诱导肝脏微粒体酶，从而使克（1）改变尿液）改变尿液pH值值l碱化尿液碱化尿液弱酸性药物肾排泄弱酸性药物肾排泄，如碳酸氢，如碳酸氢钠解救巴比妥类中毒钠解救巴比妥类中毒l酸化尿液酸化尿液弱碱性尿液肾排泄弱碱性尿液肾排泄l在药物相互作用中，尿液在药物相互作用中，尿液pH改变的临床意改变的临床意义甚小，义甚小，因为小部分药物直接原形肾排，因为小部分药物直接原形肾排，大多数药物经代谢灭活后肾排。大多数药物经代谢灭活后肾排。4、影响药物的排泄、影响药物的排泄2020/11/345（1）改变尿液pH值4、影响药物的排泄2020/11/3454 4、影响药物排泄、影响药物排泄（2 2 2 2）干扰肾小管分泌）干扰肾小管分泌）干扰肾小管分泌）干扰肾小管分泌l酸性药之间、碱性药之间相互竞争酸性酸性药之间、碱性药之间相互竞争酸性(或或碱性碱性)载体载体排泄排泄药效药效不良反应不良反应l丙磺舒丙磺舒竞争性抑制竞争性抑制吲哚美辛吲哚美辛和和青霉素青霉素的肾小的肾小管分泌。管分泌。（3 3 3 3）改变肾血流量）改变肾血流量）改变肾血流量）改变肾血流量l减少肾血流量的药物可妨碍药物经肾排泄，减少肾血流量的药物可妨碍药物经肾排泄，但这种情况不多见。如全麻药改变肾血量但这种情况不多见。如全麻药改变肾血量2020/11/3464、影响药物排泄（2）干扰肾小管分泌2020/11/346（三）药效学相互作用机制（三）药效学相互作用机制1、对神经递质的影响、对神经递质的影响 如：如：三环类抑制三环类抑制CA再摄取再摄取Adr升压作用升压作用2、对受体的直接作用、对受体的直接作用 激动药激动药+激动药；激动药激动药；激动药+阻断药；部分激动药阻断药；部分激动药+激动药激动药3、改变体液和电解质平衡、改变体液和电解质平衡 如：如：排钾利尿药排钾利尿药钙剂钙剂+强心苷强心苷 4、作用于同一生理系统或生化代谢系统、作用于同一生理系统或生化代谢系统 如如 呋塞米呋塞米+氨基糖苷类；氨基糖苷类；SN+TMP2020/11/347（三）药效学相互作用机制1、对神经递质的影响 如：2020案例五案例五Rp沙丁胺醇片沙丁胺醇片 2mg12 sig.2mg t.i.d po 博利康尼片博利康尼片 2.5mg12 sig.2.5mg t.i.d po普萘洛尔片普萘洛尔片 20mg10 sig.20mg t.i.d po案例五案例五2020/11/348案例五Rp案例五2020/11/348【讨论】该处方是否合理？【讨论】该处方是否合理？1、学生分组讨论、学生分组讨论10min2、小组长汇报讨论结果、小组长汇报讨论结果3、教师点评小结、教师点评小结2020/11/349【讨论】该处方是否合理？1、学生分组讨论10min2020/案例五案例五1、不合理。、不合理。2、沙丁胺醇、博利康尼属于重复用药，二、沙丁胺醇、博利康尼属于重复用药，二者均激动者均激动2受体，扩张支气管、平喘；受体，扩张支气管、平喘；3、沙丁胺醇、沙丁胺醇/博利康尼不能与普萘洛尔联合博利康尼不能与普萘洛尔联合使用，因普萘洛尔阻断使用，因普萘洛尔阻断受体，收缩支气受体，收缩支气管，可诱发哮喘。管，可诱发哮喘。4、拒绝调配。、拒绝调配。分析与小结分析与小结2020/11/350案例五1、不合理。分析与小结2020/11/350（四）抗生素之间的相互作用（四）抗生素之间的相互作用抗菌药物按作用方式分类：抗菌药物按作用方式分类：类类 繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂:-内酰胺类内酰胺类类类 静止期杀菌剂：静止期杀菌剂：氨基糖苷类氨基糖苷类,多粘菌素类多粘菌素类类类 速效抑菌剂：速效抑菌剂：四环素、大环内酯、氯霉素四环素、大环内酯、氯霉素类类 慢效抑菌剂：慢效抑菌剂：磺胺类磺胺类2020/11/351（四）抗生素之间的相互作用抗菌药物按作用方式分类：2020/案例六案例六分析下面处方是否合理分析下面处方是否合理?Rp 琥乙红霉素片琥乙红霉素片 0.25g 20 sig.0.25g t.i.d po 青霉素青霉素G钠注射液钠注射液 800万万U 5 0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液 500 ml Sig.iv.gtt.qd2020/11/353案例六分析下面处方是否合理?2020/11/353分析与小结分析与小结不合理。不合理。青霉素为青霉素为-内酰胺类抗生素，可阻碍细菌细胞壁内酰胺类抗生素，可阻碍细菌细胞壁合成，属繁殖期杀菌剂；合成，属繁殖期杀菌剂；琥乙红霉素是大环内酯类抗生素，抑制细菌蛋白琥乙红霉素是大环内酯类抗生素，抑制细菌蛋白质合成，属于速效抑菌剂。质合成，属于速效抑菌剂。因此，二者合用可产生拮抗作用，抗菌效果减弱。因此，二者合用可产生拮抗作用，抗菌效果减弱。2020/11/354分析与小结不合理。2020/11/354（五）药物与食物间相互作用（五）药物与食物间相互作用、食物对药物吸收的影响、食物对药物吸收的影响食物食物影响药物崩解、溶解、防碍药物向胃肠壁影响药物崩解、溶解、防碍药物向胃肠壁的扩散，减少的扩散，减少延缓药物吸收。延缓药物吸收。食物中氨基酸食物中氨基酸可与左旋多巴竞争同一种转运载可与左旋多巴竞争同一种转运载体，从而减少药物吸收。体，从而减少药物吸收。乳类乳类食品可使异烟肼吸收减少。食品可使异烟肼吸收减少。西柚汁西柚汁抑制肠道抑制肠道P-gp环孢素环孢素A吸收明显吸收明显。2020/11/355（五）药物与食物间相互作用、食物对药物吸收的影响2020/2、食物对药物代谢的影响、食物对药物代谢的影响茶茶中的鞣质与铁剂、生物碱类结合成难溶性化中的鞣质与铁剂、生物碱类结合成难溶性化合物合物葡萄汁葡萄汁抑制肝脏抑制肝脏CYP 环孢素环孢素A、咪达唑仑、咪达唑仑、茶碱、华法林、丙咪嗪等血浓茶碱、华法林、丙咪嗪等血浓西柚汁西柚汁抑制肠道抑制肠道CYP 钙拮抗剂、钙拮抗剂、阻断剂、阻断剂、BZ在肠壁代谢在肠壁代谢，生物利用度明显，生物利用度明显烟草烟草中尼古丁诱导肝脏中尼古丁诱导肝脏CYP 茶碱、普萘洛尔、茶碱、普萘洛尔、氯丙嗪、三环类代谢氯丙嗪、三环类代谢 2020/11/3562、食物对药物代谢的影响茶中的鞣质与铁剂、生物碱类结合成难溶4、烟酒对药效学的影响、烟酒对药效学的影响乙醇乙醇可增强中枢抑制药的作用；可增强中枢抑制药的作用；尼古丁尼古丁促进促进CA释放释放受体阻断剂作用受体阻断剂作用；尼古丁尼古丁兴奋中枢兴奋中枢中枢抑制药作用中枢抑制药作用2020/11/3574、烟酒对药效学的影响乙醇可增强中枢抑制药的作用；2020/三、有害药物相互作用的预测与临床对策三、有害药物相互作用的预测与临床对策2020/11/358三、有害药物相互作用的预测与临床对策2020/11/3581、体外筛查方法、体外筛查方法l用于对用于对CYP介导的药物相互作用进行筛查和评估。介导的药物相互作用进行筛查和评估。l微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的CYP、重、重组人组人CYP均已用于评估候选药物能否影响与之合均已用于评估候选药物能否影响与之合用的药物的代谢。用的药物的代谢。l局限性：局限性：只能评价酶抑制，不能评价酶诱导；只能评价酶抑制，不能评价酶诱导；对多种代谢途径的药物，体外试验结对多种代谢途径的药物，体外试验结果与临床研究的相关性较差。果与临床研究的相关性较差。（一）药物相互作用的预测（一）药物相互作用的预测2020/11/3591、体外筛查方法（一）药物相互作用的预测2020/11/352、患者个体的药物相互作用预测、患者个体的药物相互作用预测（1）根据药物的特性：）根据药物的特性：药效强、量效曲线陡、药效强、量效曲线陡、TI小，小，如地高辛、华法林、降血糖药、细胞毒药物如地高辛、华法林、降血糖药、细胞毒药物（2）根据患者的个体差异：）根据患者的个体差异：遗传、年龄、营养、烟遗传、年龄、营养、烟酒、伴随疾病、重要器官功能等。酒、伴随疾病、重要器官功能等。（3）熟悉影响）熟悉影响CYP的主要药物类别，包括各亚的主要药物类别，包括各亚族的主要底物、抑制剂、诱导剂族的主要底物、抑制剂、诱导剂（P46表表5-2）。）。l药物相互作用能否导致有临床意义的效应，药物相互作用能否导致有临床意义的效应，主要取决于药物的特性和患者的个体差异。主要取决于药物的特性和患者的个体差异。2020/11/3602、患者个体的药物相互作用预测（1）根据药物的特性：药效强、2、患者个体的药物相互作用预测、患者个体的药物相互作用预测（4）应用各种）应用各种CYP探针药（探针药（probe drug）测定）测定患者相应代谢酶的活性患者相应代谢酶的活性（研究中，（研究中，P53表表5-5）。）。（5）展望：展望：测定患者的基因型（测定患者的基因型（genotype），），根据每一位患者对特定药物的消除和反应的遗根据每一位患者对特定药物的消除和反应的遗传能力，选择药物和决定用药剂量。传能力，选择药物和决定用药剂量。2020/11/3612、患者个体的药物相互作用预测（4）应用各种CYP探针药（p（二）药物相互作用的临床对策（二）药物相互作用的临床对策l合并用药的目的：提高疗效，减少不良反应。应尽量避免合并用药的目的：提高疗效，减少不良反应。应尽量避免不合理的合并用药导致有害药物相互作用。不合理的合并用药导致有害药物相互作用。1、将已明确的有害药物相互作用、将已明确的有害药物相互作用纳入国家药品不良纳入国家药品不良反应信息库，查阅药品相互作用的详细信息反应信息库，查阅药品相互作用的详细信息（权（权威药品信息库如威药品信息库如Micromedex数据库），对患者的数据库），对患者的药物相互作用作出的预测和评价。药物相互作用作出的预测和评价。2、掌握重要的药物相互作用发生机制掌握重要的药物相互作用发生机制，对确定和处，对确定和处理临床药物相互作用十分重要。理临床药物相互作用十分重要。2020/11/363（二）药物相互作用的临床对策合并用药的目的：提高疗效，减少不（二）药物相互作用的临床对策（二）药物相互作用的临床对策3、警惕发生药物相互作用的高风险人群：、警惕发生药物相互作用的高风险人群：大剂量用药大剂量用药的患者、需长期用药维持治疗的患者、患各种慢性病的老的患者、需长期用药维持治疗的患者、患各种慢性病的老年人、多脏器功能障碍者、接受多个医疗单位或多名医师年人、多脏器功能障碍者、接受多个医疗单位或多名医师治疗的患者。治疗的患者。4、应用应用易发生相互作用的药物易发生相互作用的药物时，注意密切观察。时，注意密切观察。5、详细了解和记录患者用药史详细了解和记录患者用药史，包括中药、非处方，包括中药、非处方药、诊断用药。药、诊断用药。2020/11/364（二）药物相互作用的临床对策3、警惕发生药物相互作用的高风险（二）药物相互作用的临床对策（二）药物相互作用的临床对策6、尽量减少用药数量，尽量选择药物相互作用可尽量减少用药数量，尽量选择药物相互作用可能性小的药物。能性小的药物。如阿奇霉素不被如阿奇霉素不被CYP代谢，也代谢，也不具有其他大环内酯类的酶抑制作用；氟康唑不具有其他大环内酯类的酶抑制作用；氟康唑也较酮康唑或伊曲康唑的药物相互作用少。也较酮康唑或伊曲康唑的药物相互作用少。7、多数药物相互作用通常只需对给药时间、剂量、多数药物相互作用通常只需对给药时间、剂量稍作调整，稍作调整，有时需进行血药浓度监测，根据药有时需进行血药浓度监测，根据药动学原理调整给药方案。动学原理调整给药方案。2020/11/365（二）药物相互作用的临床对策6、尽量减少用药数量，尽量选择药相互作用发生频率最高的药物相互作用发生频率最高的药物抗癫痫药：苯妥英钠抗癫痫药：苯妥英钠心血管系统药：地高辛、奎尼丁、普萘洛尔心血管系统药：地高辛、奎尼丁、普萘洛尔口服抗凝药：双香豆素、华法林口服抗凝药：双香豆素、华法林口服降血糖药：格列本脲口服降血糖药：格列本脲抗微生物药：红霉素、利福平、酮康唑抗微生物药：红霉素、利福平、酮康唑消化道用药：西咪替丁、西沙必利消化道用药：西咪替丁、西沙必利抗艾滋病毒蛋白酶抑制剂：利托那韦抗艾滋病毒蛋白酶抑制剂：利托那韦2020/11/366相互作用发生频率最高的药物抗癫痫药：苯妥英钠2020/11/结语结语医药科学的发展使药物不断翻新，故医师在用医药科学的发展使药物不断翻新，故医师在用药时不仅要考虑药物的药理作用，还应考虑药物药时不仅要考虑药物的药理作用，还应考虑药物相互间的作用以及可能发生的情况。相互间的作用以及可能发生的情况。要熟知药物的药效学和药动学，掌握对人体潜要熟知药物的药效学和药动学，掌握对人体潜在的、不易察觉且有较大危害的作用，避免对病在的、不易察觉且有较大危害的作用，避免对病人造成不可逆的损害。人造成不可逆的损害。2020/11/367结语医药科学的发展使药物不断翻新，故医师在用药时不仅要考虑药思考题思考题1.1.药物相互作用的定义、分类。药物相互作用的定义、分类。2.2.药剂学、药动学、药效学药物相互作用的机制药剂学、药动学、药效学药物相互作用的机制3.3.影响药物代谢的药物相互作用机制。影响药物代谢的药物相互作用机制。4.4.药物相互作用的预测方法和临床对策。药物相互作用的预测方法和临床对策。5.5.书面作业：案例分析。书面作业：案例分析。2020/11/368思考题药物相互作用的定义、分类。2020/11/368案例七案例七 分析下面处方是否合理分析下面处方是否合理?Rp 5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 250 ml 阿米卡星注射液阿米卡星注射液 0.4 g Sig.iv.gtt.qd 呋塞米注射液呋塞米注射液 40mg5 Sig.iv qd2020/11/369案例七 分析下面处方是否合理?2020/11/369案例分析案例分析l不合理的。不合理的。l阿米卡星属氨基糖苷类抗生素，可致前庭阿米卡星属氨基糖苷类抗生素，可致前庭功能失调，损害近端肾小管，引起蛋白尿、功能失调，损害近端肾小管，引起蛋白尿、管型尿、血尿及肾功能减退，具有肾毒性管型尿、血尿及肾功能减退，具有肾毒性及耳毒性。及耳毒性。l呋塞米为强利尿剂，可引起听力减退或暂呋塞米为强利尿剂，可引起听力减退或暂时性耳聋，合用时耳毒性增加。时性耳聋，合用时耳毒性增加。2020/11/370案例分析不合理的。2020/11/370案例八案例八Rp奥美拉唑胶囊奥美拉唑胶囊 20mg14 sig.20mg b.i.d po普普 鲁鲁 本本 辛辛 片片15mg15 sig.15mg t.i.d po 吗吗 丁丁 啉啉 片片 10mg15 sig.10mg t.i.d po2020/11/371案例八Rp2020/11/371分析讨论分析讨论1、上述处方是否合理？为什么？、上述处方是否合理？为什么？2、请提出用药建议。、请提出用药建议。2020/11/372分析讨论1、上述处方是否合理？为什么？2020/11/372案例九案例九l患者，女，患者，女，20岁，弥慢性上腹部灼痛、隐痛、岁，弥慢性上腹部灼痛、隐痛、胀痛胀痛2个月。常因进冷食、硬食、辛辣或其他个月。常因进冷食、硬食、辛辣或其他刺激性食物而症状加重，经胃镜检查诊断为刺激性食物而症状加重，经胃镜检查诊断为慢性浅表性胃炎。慢性浅表性胃炎。l医生开具以下处方，请分析该处方是否合理，医生开具以下处方，请分析该处方是否合理，为什么为什么?2020/11/374案例九患者，女，20岁，弥慢性上腹部灼痛、隐痛、胀痛2个月。案例九案例九Rp 雷尼替丁胶囊雷尼替丁胶囊 150mg30 sig.150mg bid po硫酸庆大霉素缓释片硫酸庆大霉素缓释片 40 mg60 sig.80mg bid 心心 痛痛 定片定片 10 mg12 sig.10 mg prn 舌下含服舌下含服2020/11/375案例九Rp 2020/11/375案例十案例十Rp 氧氟沙星胶囊氧氟沙星胶囊 0.1g24 sig.0.3g bid po 氨氨 茶茶 碱碱 片片 40 mg30 sig.0.1g tid po 2020/11/377案例十Rp 2020/11/3772020/11/379Thanks for 2020/11/379
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