放射性与化疗性肺损伤课件

放射性与化疗性肺损伤放射性与化疗性肺损伤肿瘤医院肿瘤医院放射性与化疗性肺损伤11、NSCLC放疗疗效有限放疗疗效有限 60%伴有局部复发，生存率在伴有局部复发，生存率在0-9%2、加速超分割改善生存率（、加速超分割改善生存率（9%）3、放化疗可改善疗效、放化疗可改善疗效 4、适形放射治疗疗效、适形放射治疗疗效 5、增敏剂、增敏剂6、保护剂、保护剂1、NSCLC放疗疗效有限2化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗 化疗药物本身引起肺损伤化疗药物本身引起肺损伤 回顾性肺损伤回顾性肺损伤 导致肺耐受下降：导致肺耐受下降：接接受受5050GyGy的的潜潜在在治治愈愈肿肿瘤瘤的的剂剂量量时时，并并不不一一定定产产生生严严重重并并发发症症，但但合合用用化化疗疗时时，在在可可耐耐受受的的30-5030-50GyGy剂剂量量将将产产生严重的肺损伤。生严重的肺损伤。化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗3肺泡结构肺泡结构3亿个肺泡，50-100平方米表面积，II型细胞数量占优但仅占4%肺泡结构3亿个肺泡，50-100平方米表面积，II型细胞数量4 放射性肺损伤的病理生理放射性肺损伤的病理生理 1.1.I I、IIII型、血管上皮和成纤维细胞等受损型、血管上皮和成纤维细胞等受损 2.2.表面活性物释放肺泡腔和血液内，肺泡细胞脱落至肺泡表面活性物释放肺泡腔和血液内，肺泡细胞脱落至肺泡 腔，使肺泡张力增加和肺顺应性腔，使肺泡张力增加和肺顺应性，导致塌陷。，导致塌陷。3.3.内皮细胞通透性内皮细胞通透性，血浆蛋白和淋巴细胞渗出到肺泡。，血浆蛋白和淋巴细胞渗出到肺泡。4.4.IIII型细胞增殖替代受损的型细胞增殖替代受损的型细胞增殖替代受损的型细胞增殖替代受损的I I型细胞，形成无功能性修复。型细胞，形成无功能性修复。型细胞，形成无功能性修复。型细胞，形成无功能性修复。6.6.成纤维细胞激活增生成纤维细胞激活增生成纤维细胞激活增生成纤维细胞激活增生,使修复和持续损伤共存，使修复和持续损伤共存，使修复和持续损伤共存，使修复和持续损伤共存，7.7.残存肺泡萎缩，血管增厚阻塞，胶原纤维增多纤维化，残存肺泡萎缩，血管增厚阻塞，胶原纤维增多纤维化，残存肺泡萎缩，血管增厚阻塞，胶原纤维增多纤维化，残存肺泡萎缩，血管增厚阻塞，胶原纤维增多纤维化，5 5GYGY时，可见以上改变时，可见以上改变时，可见以上改变时，可见以上改变放射性肺损伤的病理生理5表表表表1 1 1 1、放射性肺纤维化的实验病理生理学放射性肺纤维化的实验病理生理学放射性肺纤维化的实验病理生理学放射性肺纤维化的实验病理生理学表1、放射性肺纤维化的实验病理生理学6ABCDEGHIFHE染色观察染色观察肺纤维化肺纤维化Masson染色染色观察观察CollagenTGF-免疫组化ABCDEGHIFHE染色观察Masson染色TGF-7 表表2 2、肺组织急慢性反应的、肺组织急慢性反应的/值值表2、肺组织急慢性反应的/值8放射性损伤的病程放射性损伤的病程 潜伏期：常见于更新慢的组织。潜伏期：常见于更新慢的组织。急急性性期期：在在更更新新快快的的组组织织常常有有此此期期，而而更更新新慢的组织不明显。慢的组织不明显。慢慢性性期期：在在更更新新慢慢的的组组织织常常见见，一一般般在在放放射射后后3-63-6月出现。月出现。其时间依赖于细胞周期和处于衰竭的细胞数。其时间依赖于细胞周期和处于衰竭的细胞数。放射性损伤的病程潜伏期：常见于更新慢的组织。9 放射性损伤与修复的条件放射性损伤与修复的条件1 1、有靶细胞、有靶细胞2 2、有能力再生和修复放射性损伤。、有能力再生和修复放射性损伤。靶细胞：实质细胞、血管内皮细胞和结缔组织靶细胞：实质细胞、血管内皮细胞和结缔组织等基质细胞。等基质细胞。更新快的组织：实质细胞更新快的组织：实质细胞 更新慢的组织：血管上皮细胞和结缔组织等基质更新慢的组织：血管上皮细胞和结缔组织等基质细胞细胞放射性损伤与修复的条件10放射性肺损伤放射性肺损伤分子生物学分子生物学放射性肺损伤分子生物学11一、一、放射性损伤敏感性受宿主基因支配放射性损伤敏感性受宿主基因支配1.1.TuressonTuresson等等报报道道：在在乳乳腺腺癌癌病病人人中中，相相似似治治疗疗可见不同的毛细血管扩张。可见不同的毛细血管扩张。2.2.HallHall也报道皮肤受阳光照射后出现不相同结果。也报道皮肤受阳光照射后出现不相同结果。3.3.RubinRubin等等报报道道：在在C57BL/6C57BL/6小小鼠鼠，放放射射后后易易出出现现纤纤维维化化，C3H/HeJC3H/HeJ小小鼠鼠，放放射射后后不不易易出出现现纤纤维维化化一、放射性损伤敏感性受宿主基因支配12二、二、二、二、细胞因子起启动、调节和放大作用细胞因子起启动、调节和放大作用细胞因子起启动、调节和放大作用细胞因子起启动、调节和放大作用1 1、受损伤的细胞释放细胞因子。、受损伤的细胞释放细胞因子。2 2、细细胞胞因因子子与与膜膜受受体体结结合合，传传递递信信号号至至其其它它细细胞胞，导导致致其其他他细细胞参加其过程。胞参加其过程。3 3、细细胞胞改改变变基基因因表表达达，膜膜受受体体和和蛋蛋白白合合成成，导导致致基基质质蛋蛋白白的的大大量合成。量合成。4 4、细胞对细胞因子的反应和释放无潜伏期。、细胞对细胞因子的反应和释放无潜伏期。、细胞对细胞因子的反应和释放无潜伏期。、细胞对细胞因子的反应和释放无潜伏期。5 5、在这过程中，细胞因子间与细胞间可相互作用。、在这过程中，细胞因子间与细胞间可相互作用。、在这过程中，细胞因子间与细胞间可相互作用。、在这过程中，细胞因子间与细胞间可相互作用。6 6、细胞因子同上皮、内皮、巨噬、成纤维细胞相互作用。、细胞因子同上皮、内皮、巨噬、成纤维细胞相互作用。、细胞因子同上皮、内皮、巨噬、成纤维细胞相互作用。、细胞因子同上皮、内皮、巨噬、成纤维细胞相互作用。二、细胞因子起启动、调节和放大作用13放射性肺损伤中细胞因子放射性肺损伤中细胞因子放射性肺损伤中细胞因子14 放射放射线线 靶细胞靶细胞DNA受损受损 细胞细胞mRNA TGF-beta等等 细胞因子合成释放细胞因子合成释放 细胞增生细胞增生 TGF-信息入细胞信息入细胞DNA 细胞膜受体细胞膜受体 mRNA 基质蛋白合成基质蛋白合成放射性与化疗性肺损伤课件15 TGF-1的主要三大生物学功能的主要三大生物学功能1、调节细胞生长作用（抑制与促进）调节细胞生长作用（抑制与促进）1 1）对上皮、内皮和造血细胞等是一抑制因子。）对上皮、内皮和造血细胞等是一抑制因子。2 2）通过受体传导信号，引起可逆转化的）通过受体传导信号，引起可逆转化的G1G1细胞抑制。细胞抑制。3 3）作用于细胞周期调节基因，抑制细胞生长。）作用于细胞周期调节基因，抑制细胞生长。4 4）加速细胞）加速细胞apoptosisapoptosis。5 5）TGF-TGF-1 1有有双双相相功功能能，能能使使成成纤纤维维细细胞胞和和成成骨骨细细胞胞加加速速生生长长，此此功能明显。功能明显。TGF-1的主要三大生物学功能162、抗炎性作用抗炎性作用：1）、抑制、抑制T T和和B B细胞生长和活性，使自然细胞生长和活性，使自然杀伤细胞和杀伤细胞和IGAIGA下降。下降。2）、抑制、抑制NONO产物，调节巨噬细胞的细胞产物，调节巨噬细胞的细胞毒性。毒性。2、抗炎性作用：173、调节细胞外基质含量、调节细胞外基质含量1）增加细胞外基质合成。）增加细胞外基质合成。2）减低和抑制细胞外基质降解酶的含量，使细胞外）减低和抑制细胞外基质降解酶的含量，使细胞外基质降解酶的含量降低。基质降解酶的含量降低。3）TGF-1可导致健康的动物产生纤维化。可导致健康的动物产生纤维化。4）在）在肝、肺发生纤维化者，血浆肝、肺发生纤维化者，血浆TGF-1和组织内和组织内TGF-1表达增加。表达增加。4 4）它与）它与PDGFPDGF、IL-1IL-1、IGF-1IGF-1和和TNF-TNF-相互作用导致肺相互作用导致肺纤维化与损伤的修复。纤维化与损伤的修复。3、调节细胞外基质含量18TGF-1含量与组织损伤的关系含量与组织损伤的关系TGF-1含量与组织损伤的关系19三三.放疗反应是主动免疫反应所致，受野内外放疗反应是主动免疫反应所致，受野内外 的免疫细胞影响的免疫细胞影响 1 1、正常淋巴细胞和巨噬细胞、正常淋巴细胞和巨噬细胞、正常淋巴细胞和巨噬细胞、正常淋巴细胞和巨噬细胞放射野内调节放射野内调节放射野内调节放射野内调节IIII型细胞、型细胞、型细胞、型细胞、淋巴细胞和巨噬细胞淋巴细胞和巨噬细胞淋巴细胞和巨噬细胞淋巴细胞和巨噬细胞激活成纤维细胞。激活成纤维细胞。激活成纤维细胞。激活成纤维细胞。1 1）放射性肺炎是淋巴细胞性肺泡炎，可能是一超敏反）放射性肺炎是淋巴细胞性肺泡炎，可能是一超敏反）放射性肺炎是淋巴细胞性肺泡炎，可能是一超敏反）放射性肺炎是淋巴细胞性肺泡炎，可能是一超敏反应的结果。应的结果。应的结果。应的结果。2 2）BALBAL内发现淋巴细胞和巨噬细胞数，放射后双侧都内发现淋巴细胞和巨噬细胞数，放射后双侧都内发现淋巴细胞和巨噬细胞数，放射后双侧都内发现淋巴细胞和巨噬细胞数，放射后双侧都减少，但不久恢复正常。减少，但不久恢复正常。减少，但不久恢复正常。减少，但不久恢复正常。3 3）恢复后，野外的淋巴细胞和巨噬细胞进入放射肺，）恢复后，野外的淋巴细胞和巨噬细胞进入放射肺，）恢复后，野外的淋巴细胞和巨噬细胞进入放射肺，）恢复后，野外的淋巴细胞和巨噬细胞进入放射肺，扩大炎性表达。扩大炎性表达。扩大炎性表达。扩大炎性表达。三.放疗反应是主动免疫反应所致，受野内外202、细胞因子致敏的淋巴细胞和巨噬细胞细胞因子致敏的淋巴细胞和巨噬细胞正常肺内调节正常肺内调节IIII型细胞、淋巴细胞和型细胞、淋巴细胞和巨噬细胞巨噬细胞激活成纤维细胞激活成纤维细胞导致野外导致野外纤维化。纤维化。1）、）、放射所致的间质巨噬细胞和纵隔结节可在放射所致的间质巨噬细胞和纵隔结节可在野外发现。野外发现。2）、）、野外的淋巴细胞和巨噬细胞在恢复前也减野外的淋巴细胞和巨噬细胞在恢复前也减少。少。2、细胞因子致敏的淋巴细胞和巨噬细胞正常肺内调节II型细胞213 3、放射的野外反应是由于激活的、放射的野外反应是由于激活的巨噬细胞迁移所致巨噬细胞迁移所致1 1）在一侧肺照射后的）在一侧肺照射后的BALBAL研究发现：研究发现：（1）第一周，同侧巨噬细胞减少，第一周，同侧巨噬细胞减少，4 4周后高于正常水平，周后高于正常水平，而后恢复到稍低于正常。而后恢复到稍低于正常。（2 2）激活的巨噬细胞，在同侧可见于任何时间，但在对）激活的巨噬细胞，在同侧可见于任何时间，但在对侧肺，侧肺，8 8周时发现高于正常。周时发现高于正常。2 2）RobertsRoberts：乳腺癌放疗后，双侧肺有淋巴细胞性肺泡乳腺癌放疗后，双侧肺有淋巴细胞性肺泡炎。有双侧淋巴细胞渗出和细胞毒性因子高，纤维化炎。有双侧淋巴细胞渗出和细胞毒性因子高，纤维化重。重。3、放射的野外反应是由于激活的巨噬细胞迁移所致1）在一侧肺22四、晚期肺毒性可被抗细胞毒性因子、抑制剂四、晚期肺毒性可被抗细胞毒性因子、抑制剂 或受体阻断剂缓和、逆转或被预防或受体阻断剂缓和、逆转或被预防1、IL-6IL-6调节免疫和炎性细胞反应，在纤维化中起重要作用，调节免疫和炎性细胞反应，在纤维化中起重要作用，IIII型、淋巴、巨噬、上皮和成纤维等细胞产生，可被抑制和型、淋巴、巨噬、上皮和成纤维等细胞产生，可被抑制和强化。强化。2 2、许多自发免疫可被保护。许多自发免疫可被保护。Fuks:Fuks:内皮细胞释放的内皮细胞释放的bFGFbFGF，通通过保护内皮细胞，预防过保护内皮细胞，预防RPRP。而保护正常肺，使而保护正常肺，使PDGFPDGF和和TGF-TGF-减少。减少。3 3、Chang:Chang:用用-interferoninterferon可增加肺癌细胞的放射敏感性，可增加肺癌细胞的放射敏感性，在可肺组织纤维化期有保护作用，但在放肺炎期增敏作用。在可肺组织纤维化期有保护作用，但在放肺炎期增敏作用。四、晚期肺毒性可被抗细胞毒性因子、抑制剂23临床放射性肺损伤临床放射性肺损伤24肺功能评分肺功能评分0 0级：正常活动时，象正常人。级：正常活动时，象正常人。1 1级：步行或爬二层楼梯有气短。级：步行或爬二层楼梯有气短。2 2级：气短重，步行赶不上正常人。级：气短重，步行赶不上正常人。3 3级：行走时有气短，不能坚持正常工作。级：行走时有气短，不能坚持正常工作。4 4级：日常活动时有气短。级：日常活动时有气短。肺功能评分0级：正常活动时，象正常人。25l RTOG急性放射性肺炎分级标准急性放射性肺炎分级标准l0级：正常无症状，或仅有放射性改变。级：正常无症状，或仅有放射性改变。l1级：轻中度干咳，用力活动时有呼吸困难。级：轻中度干咳，用力活动时有呼吸困难。l2级：持续性咳嗽，需麻醉类镇咳药，轻活动有气短。级：持续性咳嗽，需麻醉类镇咳药，轻活动有气短。l3级：咳嗽重，需要用激素治疗，休息时气短。级：咳嗽重，需要用激素治疗，休息时气短。l4级：肺功能不全，持续吸氧。级：肺功能不全，持续吸氧。l5级：致命级：致命RTOG急性放射性肺炎分级标准26影像学改变影像学改变影像学改变27影像学改变影像学改变影像学改变28影像学改变影像学改变影像学改变29影像学改变影像学改变影像学改变30影像学改变影像学改变影像学改变31影像学改变影像学改变影像学改变32 表表2 2、晚期放射性肺损伤的、晚期放射性肺损伤的SOMASOMA分级分级表2、晚期放射性肺损伤的SOMA分级33表3、放射性肺炎发生情况表3、放射性肺炎发生情况34表表4 4、胸部放疗后的放射影像学改变胸部放疗后的放射影像学改变表4、胸部放疗后的放射影像学改变35表表5、胸部放疗后影像学改变与症、胸部放疗后影像学改变与症状性肺炎的比较状性肺炎的比较表5、胸部放疗后影像学改变与症状性肺炎的比较36表6、胸部放疗后肺功能变化表6、胸部放疗后肺功能变化37 全身或半身照射（全身或半身照射（TBI与与HBI）1）RP的临界值的临界值为为7Gy，TD5为为8.2Gy，TD50为为9.3Gy，而而TD90为为11Gy(肺校正后剂量肺校正后剂量)。2 2）2Gy变化可导致变化可导致致死性致死性放射性肺炎从放射性肺炎从0到到50%的发生率的发生率3 3）肺校正因子为）肺校正因子为15-20%，如不行校正，临界值也可导致严，如不行校正，临界值也可导致严重并发症。重并发症。4 4）低剂量率（从）低剂量率（从0.5到到0.1Gy/秒）可减少秒）可减少RP的发生（从的发生（从90%到到50%）。）。全身或半身照射（TBI与HBI）38全肺分次照射全肺分次照射儿童儿童 20Gy后，肺体积减少后，肺体积减少60%11-14Gy可发生肺和胸壁发育障碍和纤维化。可发生肺和胸壁发育障碍和纤维化。成人成人 全肺加纵隔全肺加纵隔16-25Gy/1.5-2Gy约约15%发生发生RP 20次照射时，次照射时，DT5为为26.5Gy，TD50为为30.5Gy 全肺分次照射儿童39分次部分肺放疗分次部分肺放疗 肺功能和影像学异常与分次、射野大小有关，肺功能和影像学异常与分次、射野大小有关，50-90%出现影像学异常。出现影像学异常。增加增加5%ED值将导致增加值将导致增加12%RP发生。发生。30GY/10-15天到天到45-50GY/25-30天放疗，天放疗，30 90%有影像学异常。有影像学异常。分次部分肺放疗肺功能和影像学异常与分次、射野大小有关，40Roach（1996）：）：分析分析27治疗组治疗组1911例，发现每日分次剂量例，发现每日分次剂量（2.67Gy）、）、分次（分次（1次次/日与日与2次次/日）与总日）与总剂量与放射性肺炎有关，特别在大剂量加化疗剂量与放射性肺炎有关，特别在大剂量加化疗者明显。者明显。Roach（1996）：41l NTCPNTCP预测放射性肺损伤预测放射性肺损伤l NTCP (Normal tissue complication probability)NTCP=1/（2II）1/2-exp(-x2/2)dx+c T=(NTD mean NTD50)/(m.NTD50)放射性与化疗性肺损伤课件42 Duke大学医学中心和荷兰大学医学中心和荷兰等等研究结研究结DVH DVH（V30V30或或或或V20V20）可用于预测放射性肺损伤，可用于预测放射性肺损伤，可用于预测放射性肺损伤，可用于预测放射性肺损伤，照射体积与放射性肺损伤的程度有一定相关性照射体积与放射性肺损伤的程度有一定相关性照射体积与放射性肺损伤的程度有一定相关性照射体积与放射性肺损伤的程度有一定相关性 *影响因素多：肺功能、合并治疗和个体差异等影响因素多：肺功能、合并治疗和个体差异等影响因素多：肺功能、合并治疗和个体差异等影响因素多：肺功能、合并治疗和个体差异等Duke大学医学中心和荷兰等研究结43DVH值与放射性肺炎的关系值与放射性肺炎的关系(Graham)Graham)DVH值与放射性肺炎的关系(Graham)44 化疗药物对肺组织的损伤化疗药物对肺组织的损伤化疗药物对肺组织的损伤45 化疗药物致肺损伤的作用机理化疗药物致肺损伤的作用机理 1 1、对肺泡细胞、内皮细胞等细胞产生毒性作用、对肺泡细胞、内皮细胞等细胞产生毒性作用2 2、扩大放射性损伤、扩大放射性损伤3 3、使细胞为超免状态、使细胞为超免状态4 4、启动自动免疫系统、启动自动免疫系统化疗药物致肺损伤的作用机理461 1）从微小到致命性的肺毒性，）从微小到致命性的肺毒性，2 2）导致直接和间接的早期与晚期肺毒性）导致直接和间接的早期与晚期肺毒性3 3）不同化疗药物作用不同靶点）不同化疗药物作用不同靶点4 4）可逆和不可逆的肺损伤）可逆和不可逆的肺损伤5 5)一般在疗后的一般在疗后的2 2个月个月1）从微小到致命性的肺毒性，476）一些可修复损伤，合用照射后）一些可修复损伤，合用照射后 可能不可修复的潜在性致死性损伤可能不可修复的潜在性致死性损伤7）化疗药物也可使放疗中可修复）化疗药物也可使放疗中可修复 亚致死性损伤为潜在性致死性损伤亚致死性损伤为潜在性致死性损伤6）一些可修复损伤，合用照射后48急性间质性肺炎：氨甲蝶磷（急性间质性肺炎：氨甲蝶磷（MTXMTX）、）、博来霉博来霉素、平阳霉素和环磷酰胺（素、平阳霉素和环磷酰胺（CTXCTX）急性肺水肿：常见阿糖胞嘧啶类（急性肺水肿：常见阿糖胞嘧啶类（Ara-CAra-C）、）、CTXCTX和可见和可见MTXMTX、CTXCTX和合用长春新碱与丝裂和合用长春新碱与丝裂霉素霉素支气管痉挛：支气管痉挛：CTXCTX，长春新碱、长春新碱、MTXMTX等等急性间质性肺炎：氨甲蝶磷（MTX）、博来霉素、平阳霉素和环磷49胸腔积液：胸腔积液：MTXMTX肺纤维化：肺纤维化：MTXMTX、博来霉素、平阳霉素、博来霉素、平阳霉素、CTXCTX与丝裂霉素与丝裂霉素肺静脉闭塞：肺静脉闭塞：CTXCTX、MTXMTX、博来霉素和平阳霉素博来霉素和平阳霉素支气管梗阻性组织肺炎（支气管梗阻性组织肺炎（BOOPBOOP）：）：博来霉素与博来霉素与CTX CTX 胸腔积液：MTX肺纤维化：MTX、博来霉素、平阳霉素、CT50急性间质性肺炎：急性间质性肺炎：初初期期或或几几个个月月后后，以以气气短短明明显显，干干咳咳少少痰痰多多见见，少数有低热，其症状呈进行性发展。少数有低热，其症状呈进行性发展。阳性体征不明显无脓痰和白细胞明显增高。阳性体征不明显无脓痰和白细胞明显增高。胸部影像学：间质浸润或间质与肺泡浸润。胸部影像学：间质浸润或间质与肺泡浸润。机机理理：机机体体对对化化疗疗药药物物超超敏敏所所致致，一一般般可可恢恢复复，激素治疗疗效好激素治疗疗效好 急性间质性肺炎：51肺水肿：肺水肿：肺水肿：肺水肿：极严重并发症，非心血管病变性肺水肿。极严重并发症，非心血管病变性肺水肿。极严重并发症，非心血管病变性肺水肿。极严重并发症，非心血管病变性肺水肿。临床表现：呼吸憋迫综合征（临床表现：呼吸憋迫综合征（临床表现：呼吸憋迫综合征（临床表现：呼吸憋迫综合征（ARDSARDSARDSARDS）相似，相似，相似，相似，疗后几个月到几年疗后几个月到几年疗后几个月到几年疗后几个月到几年 暴露在高浓度氧治疗易发生，氧治疗浓度不暴露在高浓度氧治疗易发生，氧治疗浓度不暴露在高浓度氧治疗易发生，氧治疗浓度不暴露在高浓度氧治疗易发生，氧治疗浓度不高于高于高于高于30%30%30%30%肺水肿：极严重并发症，非心血管病变性肺水肿。52 晚期肺毒性晚期肺毒性 常为肺纤维化，疗后常为肺纤维化，疗后2 2个月多见个月多见 绝绝大大多多数数化化疗疗药药物物都都可可引引起起肺肺纤纤维维化化，常常见见BCNUBCNU、博博来霉素、平阳霉素、来霉素、平阳霉素、CTXCTX与丝裂霉素等。与丝裂霉素等。博来霉素可引起博来霉素可引起10%10%30%30%的肺纤维化，的肺纤维化，1%1%2%2%的致命性。的致命性。儿童肺纤维化可高达儿童肺纤维化可高达70%70%。影影响响因因素素：总总剂剂量量、年年龄龄、肾肾功功能能状状况况、是是否否同同时时放放射治疗和其他化疗药物射治疗和其他化疗药物晚期肺毒性531）Bleomycin 间质肺炎导致肺纤维化，总发生率为间质肺炎导致肺纤维化，总发生率为2-40%。X片为点片状结节影，有时需与肺转移鉴别。片为点片状结节影，有时需与肺转移鉴别。年龄大、剂量大（年龄大、剂量大（400U U）、）、加胸部放疗、氧疗、加胸部放疗、氧疗、肾功能差或加用其他化疗药物时，增加到肾功能差或加用其他化疗药物时，增加到35-55%。Bleomycin Bleomycin 加放疗，加放疗，19%19%肺毒性，肺毒性，10%10%为致死性。为致死性。500500U U单用时，只见单用时，只见1-2%1-2%的致死性肺毒性，但的致死性肺毒性，但3030U U加放疗加放疗即可有致死性毒性，其损伤与剂量有关，即可有致死性毒性，其损伤与剂量有关，1）Bleomycin542)Alkylating agents 间质性肺炎为最通常的病灶表现。间质性肺炎为最通常的病灶表现。Philips Philips报道报道dactionamycin,CTX and dactionamycin,CTX and vincristinevincristine扩大放疗致死性损伤，扩大放疗致死性损伤，CTXCTX肺损伤与用药肺损伤与用药时间有关。时间有关。BCNU最容易导致肺损伤，约最容易导致肺损伤，约70%70%将发生限制性肺将发生限制性肺功能障碍和减少肺体积与肺泡弥散功能（功能障碍和减少肺体积与肺泡弥散功能（DLDLCOCO）2)Alkylatingagents55BCNUBCNU治疗儿童肿瘤，治疗儿童肿瘤，治疗儿童肿瘤，治疗儿童肿瘤，35%35%存活者死于肺纤存活者死于肺纤存活者死于肺纤存活者死于肺纤维化，其中维化，其中维化，其中维化，其中12%12%在在在在3 3年内，年内，年内，年内，24%24%在在在在7-127-12年间隔后年间隔后年间隔后年间隔后死于肺纤维化进展。死于肺纤维化进展。死于肺纤维化进展。死于肺纤维化进展。结合结合结合结合BCNUBCNU化疗也可导致高的肺部并发症，化疗也可导致高的肺部并发症，化疗也可导致高的肺部并发症，化疗也可导致高的肺部并发症，乳腺癌病人用乳腺癌病人用乳腺癌病人用乳腺癌病人用CTXCTX、BCNUBCNU和顺铂后，和顺铂后，和顺铂后，和顺铂后，80%80%病人病人病人病人有有有有DLCODLCO减少，减少，减少，减少，10%10%病人发生致命性的肺炎。病人发生致命性的肺炎。病人发生致命性的肺炎。病人发生致命性的肺炎。BCNU治疗儿童肿瘤，35%存活者死于肺纤维化563）MTX3-8%肺毒性，停药后恢复。肺毒性，停药后恢复。3）MTX574）抗生素类：）抗生素类：Doxorubicin:为一潜在导致放射性肺炎，为一潜在导致放射性肺炎，2424例病人例病人给与低剂量加放疗，给与低剂量加放疗，1313例有放肺炎。例有放肺炎。丝裂霉素：无剂量依赖，丝裂霉素：无剂量依赖，33%为致死性。麻醉和放为致死性。麻醉和放射治疗为其危险因素。射治疗为其危险因素。在美国第二次全国在美国第二次全国Wilms肿瘤研究中，发现肿瘤研究中，发现vincrinstine,doxorubicin and actinomycin D 可致肺可致肺毒性，毒性，当减半量后，治疗并发症死亡从当减半量后，治疗并发症死亡从6%到到0。4）抗生素类：585 5）白消胺：）白消胺：常用于骨髓移植前的准备治疗常用于骨髓移植前的准备治疗 严重进展性的肺纤维化严重进展性的肺纤维化 大剂量后约大剂量后约6%6%可发生，一般在治疗后可发生，一般在治疗后4141个月个月6 6）丝裂霉素：）丝裂霉素：间质性肺炎与肺纤维化间质性肺炎与肺纤维化 发生率约为发生率约为5-10%5-10%，疗后，疗后3-53-5个月多见个月多见5）白消胺：59诊断：诊断：1 1）临床症状：气短明显，咳嗽，无明显吐痰。）临床症状：气短明显，咳嗽，无明显吐痰。2 2）胸部影像学：肺部间质性，少数病人也可能正常。）胸部影像学：肺部间质性，少数病人也可能正常。3 3）肺肺功功能能检检查查：肺肺体体积积减减少少和和弥弥散散功功能能下下降降（DLDLCOCO）4 4）肺肺泡泡灌灌洗洗液液：排排除除肺肺部部感感染染和和化化疗疗后后间间质质性性肺肺炎炎，必要时可进行肺组织活检来排除肺部感染。必要时可进行肺组织活检来排除肺部感染。诊断：60 治治 疗疗1 1）激素治疗：高剂量治疗）激素治疗：高剂量治疗4-64-6周，强的松周，强的松 1 1mg/kg/mg/kg/天，而后逐步减量。天，而后逐步减量。2 2）非常敏感，通常可恢复正常。）非常敏感，通常可恢复正常。3 3）博来霉素引起的肺损伤对激素治疗的反应）博来霉素引起的肺损伤对激素治疗的反应 较差，可能致死。较差，可能致死。4 4）白消胺引起的肺纤维化疗效最差，在肺纤）白消胺引起的肺纤维化疗效最差，在肺纤 维化的病人中，大约维化的病人中，大约80%80%的病人致死。的病人致死。治疗1）激素治疗：高剂量治疗461化疗药物与放射线相互作用化疗药物与放射线相互作用对肺损伤对肺损伤化疗药物与放射线相互作用对肺损伤62WithersWithers等等1 1）约）约10%10%亚临床灶有少于亚临床灶有少于1010个有无限制增殖的肿瘤细胞，个有无限制增殖的肿瘤细胞，20%20%亚临床灶有小于亚临床灶有小于100100个无限制增殖的肿瘤细胞。个无限制增殖的肿瘤细胞。2 2）在放射治疗前给予）在放射治疗前给予1 1或或2 2个周期化疗后可被杀灭。个周期化疗后可被杀灭。3 3）如果治疗的目的是延缓细胞增生数，延长肿瘤细胞的倍）如果治疗的目的是延缓细胞增生数，延长肿瘤细胞的倍增时间也达到了化疗的目的。增时间也达到了化疗的目的。4 4）化疗应在局部治疗前用，才能达到放化疗结合增加疗效）化疗应在局部治疗前用，才能达到放化疗结合增加疗效的目的。的目的。Withers等63 化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗 1、本身的肺损伤本身的肺损伤 2 2、耐受下降：使耐受下降：使30-5030-50GyGy可耐受剂量将产生严重的肺损伤。可耐受剂量将产生严重的肺损伤。原因：与放疗结合时，化疗药物引起的可修复损伤不能修原因：与放疗结合时，化疗药物引起的可修复损伤不能修 复，还使放疗的潜在致死性损伤增加复，还使放疗的潜在致死性损伤增加 3 3、回顾性肺损伤：回顾性肺损伤：放射性肺损伤与修复持续长，化疗使有些放射性肺损伤与修复持续长，化疗使有些 损伤不能修复，加上本身的作用导致化疗中出现放射性肺炎损伤不能修复，加上本身的作用导致化疗中出现放射性肺炎化疗与放射治疗均为细胞毒性治疗64泰素扩大放射性肺损伤的研究泰素扩大放射性肺损伤的研究泰素扩大放射性肺损伤的研究65 实验方法实验方法实验动物：实验动物：1012周雄性周雄性BALB/C小鼠小鼠分组：对照组分组：对照组 单用泰素单用泰素 单纯照射单纯照射 泰素后泰素后1010天加照射天加照射 泰素与照射同时泰素与照射同时 照射后照射后10天加泰素组天加泰素组剂量和体积剂量和体积：21Gy/5f/5d，30mg/kg/2f/5d，双侧全肺双侧全肺观察点：处理后第观察点：处理后第1、2、3、4、5、6个月个月实验终结点：灌洗右肺、保存左肺，检测肺纤维化积分、肺实验终结点：灌洗右肺、保存左肺，检测肺纤维化积分、肺泡壁肿胀和炎性细胞浸润、灌洗液细胞数与分类和蛋白含泡壁肿胀和炎性细胞浸润、灌洗液细胞数与分类和蛋白含量、血浆量、血浆TGF-实验方法66肺纤维化积分评分标准肺纤维化积分评分标准 0分：正常分：正常 1分：肺泡或细支气管壁少许纤维化分：肺泡或细支气管壁少许纤维化 2 3分：中度纤维化而无结构改变分：中度纤维化而无结构改变 4 5分：明确的肺泡结构改变和纤维小结分：明确的肺泡结构改变和纤维小结 6 7分：为严重结肺泡结构改变和大片纤维化分：为严重结肺泡结构改变和大片纤维化 8分：完全纤维化。分：完全纤维化。肺纤维化积分评分标准0分：正常67处理后小鼠存活情况对照组放疗加泰素各组与单纯照射 P0.05对照组单纯照射照射加药组加药照射组同步者单纯用药处理后小鼠存活情况对照组放疗加泰素各组与单纯照射P0.068表表1各组小鼠观察期间的死亡情况各组小鼠观察期间的死亡情况*CRT组组*RT组组RT+CTCT+RTCT组组对照组对照组入组总入组总数数545454542424死亡数死亡数1910151731*2=3.84，P0.05表1各组小鼠观察期间的死亡情况*2=3.8469表表2不同处理后小鼠出现胸水情况不同处理后小鼠出现胸水情况观察时间观察时间CRT组组RT组组RT+CT组组CT+RT组组4个月个月71%（5/7）0（0/8）50%（4/8）50%（3/6）5个月个月80%（4/5）80%（4/5）100%（7/7）100%（6/6）6个月个月100%（4/4）100%（6/6）100%（4/4）0（0/0）表2不同处理后小鼠出现胸水情况观察时间CRT组RT70肺泡灌洗液的蛋白含量第4个月各放射加药组与单纯照射组P0.05肺泡灌洗液的蛋白含量第4个月各放射加药组与单纯照射组P071肺泡灌洗液的细胞数肺泡灌洗液的细胞数72肺泡壁肿胀水肿和细胞浸润情况CRT RT RT+CT CT CT+RT Control在RT+CT组与RT组间P0.05肺泡壁肿胀水肿和细胞浸润情况CRTRT73肺纤维化积分在第4个月各放射加药组与单纯照射组P0.05肺纤维化积分在第4个月各放射加药组与单纯照射组P2.67Gy）、）、分次（分次（1次次/日与日与2次次/日）与总剂量与放射性肺炎有关，特日）与总剂量与放射性肺炎有关，特别在大剂量加化疗者明显。别在大剂量加化疗者明显。Willner(2001)Willner(2001)：3838例例例例2 2周期诱导化疗后周期诱导化疗后周期诱导化疗后周期诱导化疗后3 3D D治疗同步加泰素（不同剂量）治疗同步加泰素（不同剂量）治疗同步加泰素（不同剂量）治疗同步加泰素（不同剂量），肺炎为，肺炎为，肺炎为，肺炎为21-36%21-36%，1 1，3 3年率年率年率年率7373与与与与34%34%，肺毒性轻度增加，肺毒性轻度增加，肺毒性轻度增加，肺毒性轻度增加Roach（1996）：844 4、WatanabeWatanabe：57 57例肺癌，例肺癌，例肺癌，例肺癌，35%35%PRPR，与性别、慢性肺疾病和化疗有与性别、慢性肺疾病和化疗有与性别、慢性肺疾病和化疗有与性别、慢性肺疾病和化疗有关。关。关。关。90%90%在治疗中或在治疗中或在治疗中或在治疗中或1 1月内，月内，月内，月内，25%25%位于野内，位于野内，位于野内，位于野内，20%20%复发，复发，复发，复发，10%10%死亡。死亡。死亡。死亡。5 5、MohMoh（19941994）：）：）：）：ABVA ABVA与与与与CAVCAV降低肺对放射线的耐受。降低肺对放射线的耐受。降低肺对放射线的耐受。降低肺对放射线的耐受。4、Watanabe：85临床放射性肺炎的诊断与治疗临床放射性肺炎的诊断与治疗临床放射性肺炎的诊断与治疗861.多发生于放疗后多发生于放疗后1 3月，一般有诱因。月，一般有诱因。2.照射体积与部位比剂量相对更重要。照射体积与部位比剂量相对更重要。3.放射性肺炎的程度与面积相关。放射性肺炎的程度与面积相关。4.一般伴有感染，肺泡炎由淋巴性变为炎性渗出，一般伴有感染，肺泡炎由淋巴性变为炎性渗出，是机体超免反应所致。是机体超免反应所致。5.个体差异，与机体对放射线的敏感有关。个体差异，与机体对放射线的敏感有关。6.有放射性肺炎的病人，肺纤维化重，可至野外纤有放射性肺炎的病人，肺纤维化重，可至野外纤维化。维化。多发生于放疗后13月，一般有诱因。87 临床表现临床表现 咳嗽咳痰：干咳或少量白痰，伴感染明显时有黄痰，咳嗽咳痰：干咳或少量白痰，伴感染明显时有黄痰，少数有血丝痰。少数有血丝痰。发热：可有可无。发热：可有可无。气短：依放射性肺炎的程度而定。气短：依放射性肺炎的程度而定。肺部体征：呼吸粗或少许干湿罗音，如果伴有明显肺部体征：呼吸粗或少许干湿罗音，如果伴有明显感染，则罗音多。感染，则罗音多。临床表现88 胸片：一般在两周左右才出现改变，一般与放射野胸片：一般在两周左右才出现改变，一般与放射野胸片：一般在两周左右才出现改变，一般与放射野胸片：一般在两周左右才出现改变，一般与放射野的大小相关的大小相关的大小相关的大小相关,少数有胸水。少数有胸水。少数有胸水。少数有胸水。CTCT扫描扫描扫描扫描：敏感敏感敏感敏感，能了解放射性肺炎发展的期别，有，能了解放射性肺炎发展的期别，有，能了解放射性肺炎发展的期别，有，能了解放射性肺炎发展的期别，有利于早治与治疗方案选择和了解预后利于早治与治疗方案选择和了解预后利于早治与治疗方案选择和了解预后利于早治与治疗方案选择和了解预后。病人的症状非常重要，病人的症状非常重要，病人的症状非常重要，病人的症状非常重要，CTCT 扫描有助扫描有助扫描有助扫描有助早诊断治疗早诊断治疗早诊断治疗早诊断治疗 。如。如。如。如胸片正常应在胸片正常应在胸片正常应在胸片正常应在7 7 1010后重复或进行后重复或进行后重复或进行后重复或进行CTCT 扫描扫描扫描扫描。胸片：一般在两周左右才出现改变，一般与放射野的大89 放射性肺炎的影象学分期放射性肺炎的影象学分期1、渗出期：淋巴性渗出为主，、渗出期：淋巴性渗出为主，X-ray片片 为射野内斑片状为射野内斑片状改变，持续时间短（改变，持续时间短（2周左右），治疗效果好。周左右），治疗效果好。2、混合实变：、混合实变：渗出与纤维化共存，渗出与纤维化共存，X-ray片可见斑片状片可见斑片状较低密度与肺纤维化改变；较低密度与肺纤维化改变；CT扫描能明显区分和了解扫描能明显区分和了解其程度，其程度，治疗效果与渗出的程度有关。治疗效果与渗出的程度有关。3、实变期：野内或野外大片实变，激素治疗无效。、实变期：野内或野外大片实变，激素治疗无效。放射性肺炎的影象学分期90 诊诊 断断1、诱因、诱因2、症状重，而体征轻、症状重，而体征轻3、X片：与射野相关，片：与射野相关，CT可用于早诊可用于早诊4、生物学指标：、生物学指标：TGF-等等诊断91 治治 疗疗1、足量、足疗程的激素治疗。、足量、足疗程的激素治疗。足量：用激素后的第足量：用激素后的第2-3天，其咳嗽、气短症状应基天，其咳嗽、气短症状应基本消失，体温达到正常，一般剂量为地塞米松本消失，体温达到正常，一般剂量为地塞米松5-10 mg。足疗程：大剂量激素治疗约足疗程：大剂量激素治疗约3周，而后缓减量。周，而后缓减量。2、合用抗菌素，为抗炎与预防感染。、合用抗菌素，为抗炎与预防感染。3、其他治疗。、其他治疗。治疗92 Ward等在大鼠进行了激素治疗等在大鼠进行了激素治疗 放射性肺炎的研究放射性肺炎的研究1、放疗中、放疗中IV用激素：消除间质水肿，延迟肺泡炎发生，减用激素：消除间质水肿，延迟肺泡炎发生，减少肺泡内蛋白渗出，但不减少实变和纤维化。少肺泡内蛋白渗出，但不减少实变和纤维化。2、隔日、隔日 3-4周：抑制蛋白高峰、减少炎性反应和抑制成纤周：抑制蛋白高峰、减少炎性反应和抑制成纤维细胞，但纤维化相同。维细胞，但纤维化相同。3、3次次/周周 3-8周：其结果与以上相同。周：其结果与以上相同。Ward等在大鼠进行了激素治疗93Pagel：52 52例肺癌放疗中，例肺癌放疗中，例肺癌放疗中，例肺癌放疗中，1 1、口服、口服、口服、口服1010mg mg prednisolone/prednisolone/天天天天 或气管内雾化吸入或气管内雾化吸入或气管内雾化吸入或气管内雾化吸入beclomethasonebeclomethasone PR PR分别为分别为分别为分别为8/298/29与与与与 2/28 2/28。Pagel：94lChap等（等（1997）对）对64例乳癌加化疗的病例乳癌加化疗的病 l 人进行肺功能评分加激素的研究人进行肺功能评分加激素的研究l1、减少、减少10%的的DLCO为为3分分l2、步行、步行2分钟后减少分钟后减少O2分压分压 4%为为3分分l3、肺间质渗出为、肺间质渗出为3分分l病人病人 6分时，给予分时，给予30mg,Bid 2个月，个月，37例进行治疗，例进行治疗，无致死性肺并发症发生。无致死性肺并发症发生。Chap等（1997）对64例乳癌加化疗的病95 展展 望望1、减少肺组织照射体积（高、减少肺组织照射体积（高-低）低）2、了解与决定使用化疗剂量，目的远处亚临床、了解与决定使用化疗剂量，目的远处亚临床灶或局部增敏灶或局部增敏3、由于并发症增加，加强对症处理不增加治疗、由于并发症增加，加强对症处理不增加治疗时间时间4、了解放化疗损伤机理、了解放化疗损伤机理展望966、放射保护剂、放射保护剂 阿咪福叮，抗氧化剂阿咪福叮，抗氧化剂7、放射增敏：合并热疗、放射增敏：合并热疗 抗肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成 硝基类硝基类 8、基因治疗、基因治疗9、个体化治疗、个体化治疗6、放射保护剂97各各位位同同仁仁谢谢 谢谢各位同仁谢谢98