COX-2在胃肠道肿瘤发生和预防中的作用课件

COX-2在胃肠道肿瘤发生在胃肠道肿瘤发生和预防中的作用和预防中的作用陈强陈强COX-2在胃肠道肿瘤发生和预防中的作用陈强1Cyclooxygenase，COX环环 加加 氧氧 酶酶环环 氧氧 化化 酶酶环环 氧氧 合合 酶酶 又称又称 prostaglandinendoperoxidesyuthetase Cyclooxygenase，COX环 加 氧 2COX-2在胃肠道肿瘤发生和预防中的作用课件3COX-1和和COX-2的比较的比较(1)COX-1和COX-2的比较(1)4COX-1和和COX-2的比较的比较(2)COX-1和COX-2的比较(2)5已知具有已知具有COX-2过度表达的肿瘤和癌前病变过度表达的肿瘤和癌前病变结、直肠腺瘤和癌结、直肠腺瘤和癌Banetts 食管和食管癌食管和食管癌乳癌乳癌前列腺癌前列腺癌非小细胞性肺癌非小细胞性肺癌肝细胞性肝癌肝细胞性肝癌胰腺癌胰腺癌膀胱癌膀胱癌宫颈发育异常和宫颈癌宫颈发育异常和宫颈癌口腔白班和头颈部癌口腔白班和头颈部癌已知具有COX-2过度表达的肿瘤和癌前病变结、直肠腺瘤和癌6COX-2在肿瘤发生中的作用在肿瘤发生中的作用FAP的动物模型的动物模型APC716小鼠（腺瘤小鼠（腺瘤样样息肉息肉Coli基因突基因突变）被敲除变）被敲除COX-2基因后，肠息肉的数目基因后，肠息肉的数目和大小明显减少。和大小明显减少。Oshima 1996敲除敲除COX-2的小鼠比对照组减少的小鼠比对照组减少75%由化学导致由化学导致的皮肤乳头状瘤。的皮肤乳头状瘤。Tiano 1997选择性选择性COX-2抑制剂，可降低动物实验中结肠、抑制剂，可降低动物实验中结肠、乳腺、皮肤、肺以及膀胱肿瘤形成。速率乳腺、皮肤、肺以及膀胱肿瘤形成。速率大小。大小。COX-2在肿瘤发生中的作用FAP的动物模型APC716小7COX-2过度表达可能促癌的机制过度表达可能促癌的机制外源生物素的代谢外源生物素的代谢 COX有双重功能，过氧化酶活有双重功能，过氧化酶活 性可以促使外来生物素氧化成致突变源。而通常由肝内性可以促使外来生物素氧化成致突变源。而通常由肝内P-450完成。完成。抑制调亡抑制调亡 鼠肠鼠肠COX-2过度表达增高过度表达增高Bcl-2水平，亦可水平，亦可通过通过PGE2促进刺激增殖。促进刺激增殖。促进血管生成促进血管生成 增加基质金属蛋白酶产生，增加基质金属蛋白酶产生，VEGF表表达上调。达上调。林庚金林庚金 2002诱导免疫机制诱导免疫机制 PGE2抑制产生免疫调节淋巴因子、抑制产生免疫调节淋巴因子、T和和B细胞的增殖和自然杀伤细胞的细胞毒作用。亦抑制细胞的增殖和自然杀伤细胞的细胞毒作用。亦抑制TNF产生。产生。COX-2过度表达可能促癌的机制外源生物素的代谢 CO8NSIAD抑制抑制COX业已证明业已证明：Aspirin，Sulindac（舒林舒林酸），酸），Piroxicam（炎痛喜康），炎痛喜康），Ibuprofen（布洛芬），布洛芬），Indomethacin（消炎痛）抑制消炎痛）抑制COX。NSIAD抑制COX业已证明：Aspirin，Sulinda9根据抑制根据抑制COX同工酶强度分类同工酶强度分类（NSIAD）第一类第一类：抑制：抑制COX-1COX-2 消炎痛、消炎痛、阿司匹林阿司匹林 第二类：非选择性第二类：非选择性 双氯酚酸双氯酚酸第三类：选择性第三类：选择性COX-2抑制剂抑制剂 Celecoxib（Celebrex；Searle）rofecoxib（Vioxx；Merck）NS-398 Se-236 MFtricyclic Nimesulide总体上，总体上，NSIAD是通过是通过COX-2来抑制肿瘤来抑制肿瘤根据抑制COX同工酶强度分类（NSIAD）第一类：抑制CO10COX-2在食管癌中的研究在食管癌中的研究Barretts食管和胃体标本，经食管和胃体标本，经RT-PCR检检测，前者测，前者COX-2mRNA水平增高水平增高80%。一株食管癌细胞系和一株食管癌细胞系和Barrett上皮的器官上皮的器官培养显示胆汁酸可诱导培养显示胆汁酸可诱导COX-2表达。表达。食管鳞癌有食管鳞癌有70%以上表达以上表达COX-2。COX-2在食管癌中的研究Barretts食管和胃体标本，11COX-2在胃癌中研究在胃癌中研究正常胃黏膜专一表达正常胃黏膜专一表达COX-1。胃腺癌有胃腺癌有67%100%的的COX-2 mRNA和蛋白的高表达，和蛋白的高表达，而而COX-1则否。则否。COX-2在在ATP、癌旁组织糜烂和溃疡均有一定癌旁组织糜烂和溃疡均有一定程度表达。程度表达。具有明显癌前病变的肠型胃腺癌具有明显癌前病变的肠型胃腺癌COX-2高表达高表达相反，弥漫型胃癌（印戒细胞特征）仅相反，弥漫型胃癌（印戒细胞特征）仅6%。贲门部癌贲门部癌COX-2表达不明显。表达不明显。COX-2在胃癌中研究正常胃黏膜专一表达COX-1。胃腺癌有12肠化生和慢性萎缩性胃炎的肠化生和慢性萎缩性胃炎的COX-2表达与表达与HP有关。（有关。（sung）在体外在体外HP释放因子对释放因子对MKN-28胃癌细胞株可诱胃癌细胞株可诱导导COX-2表达。表达。在裸鼠模型中，在裸鼠模型中，COX-2选择性抑制剂可抑制选择性抑制剂可抑制COX-2表达胃癌细胞系的血管生成和肿瘤生长。表达胃癌细胞系的血管生成和肿瘤生长。在小鼠中，舒林酸和布洛芬可减少在小鼠中，舒林酸和布洛芬可减少NNK诱导胃诱导胃癌的多发性和发生率。癌的多发性和发生率。肠化生和慢性萎缩性胃炎的COX-2表达与HP有关。（sung13COX-2在肠癌中研究在肠癌中研究除除APC716例子外例子外，Min小鼠（多发性肠道肿瘤）用小鼠（多发性肠道肿瘤）用COX-2基基因阻断亦抑制息肉形成。因阻断亦抑制息肉形成。Steimbach用双盲、安慰对照研究中以用双盲、安慰对照研究中以celecoxib可使可使FAP患者患者地结、直肠癌息肉数量和直径总和（负荷）明显降低。地结、直肠癌息肉数量和直径总和（负荷）明显降低。83例例FAP者者400mg 二二/日。数量减少日。数量减少28%。拒此。拒此FDAe批准批准400mg 二二/日日celecoxib用于用于FAP（N.Engl.J.Med 2000;342:1946）。）。80%结、直肠癌患者，结、直肠癌患者，50%癌前腺瘤样病变中测到癌前腺瘤样病变中测到COX-2 mRNA和蛋白水平增高，而正常黏膜不表达。和蛋白水平增高，而正常黏膜不表达。直肠部位高表达而直肠部位高表达而MSI阳性高的近端结肠肿瘤则阳性高的近端结肠肿瘤则COX-2表达表达少。少。COX-2在肠癌中研究除APC716例子外，Min小鼠（多14胰腺癌与胰腺癌与COX-2正常胰岛细胞中测到正常胰岛细胞中测到COX-2表达，而腺表达，而腺泡、腺管则没有。泡、腺管则没有。54%100%胰腺癌患胰腺癌患者测到者测到COX-2 mRNA和蛋白水平增高。和蛋白水平增高。舒林酸、消炎痛、舒林酸、消炎痛、NS-398均可抑制胰腺均可抑制胰腺癌细胞系的细胞增殖，但不论癌细胞系的细胞增殖，但不论COX-2表表达与否。达与否。胰腺癌与COX-2正常胰岛细胞中测到COX-2表达，而腺泡、15肝癌与COX-2肝硬化、癌前肝硬化、癌前ATP、以及肝细胞癌均以及肝细胞癌均有有COX-2表达。分化好的高表达。表达。分化好的高表达。肝癌与COX-2肝硬化、癌前ATP、以及肝细胞癌均有CO16COX-2作为靶分子在肿瘤治疗作为靶分子在肿瘤治疗和预防中的作用和预防中的作用理想中的靶分子：理想中的靶分子：专一地在肿瘤中表达；专一地在肿瘤中表达；与功能有关；与功能有关；可测定；可测定；可调节。可调节。COX-2是有希望的靶分子是有希望的靶分子COX-2作为靶分子在肿瘤治疗和预防中的作用理想中的靶分子：17NASID预防预防12000名瑞士类风关患者长期应用名瑞士类风关患者长期应用NSAI者者胃、肠癌危险降低。胃、肠癌危险降低。Gridley 199325篇回顾和前瞻性流行病学研究篇回顾和前瞻性流行病学研究Aspirin或或NSAID服用者降低结肠腺瘤、结肠癌以及服用者降低结肠腺瘤、结肠癌以及结肠癌死亡率结肠癌死亡率40%至至50%。Gioranmicci 1999 NASID预防12000名瑞士类风关患者长期应用NSAI者胃18NSIAD作为预防作为预防8000多多Celecoxib应用者比非选择者溃疡发应用者比非选择者溃疡发生减少生减少50%Ruffin：Aspirin 81-160mg/日最易耐受且日最易耐受且 达到达到PGE2抑制。抑制。(J.Natl.Cancer Inst.89:1152,1997)Calaluce:炎痛喜康炎痛喜康 7.5mg/日日 NSIAD作为预防8000多Celecoxib应用者比非选择19COX-2抑制剂的治疗作用抑制剂的治疗作用(一一)实验结果实验结果:SC-236明显增强明显增强射线对哺射线对哺乳乳 动物肉瘤模型的延迟生长，并动物肉瘤模型的延迟生长，并 使瘤内使瘤内PGE2水平降低。水平降低。Kishi：Cacer Res.60:1326,2000 COX-2抑制剂的治疗作用(一)实验结果:SC-2320COX-2抑制剂的治疗作用抑制剂的治疗作用(二二)在人的肺癌和白血病细胞株，在人的肺癌和白血病细胞株，NSIAD增加增加蒽环类和某些长春碱类的细胞毒作用。但蒽环类和某些长春碱类的细胞毒作用。但对对5-Fu，喜树碱类则否。喜树碱类则否。Duffy：Eur，J Cancer 34:1250，1998 COX-2抑制剂的治疗作用(二)在人的肺癌和白血病细胞株，N21COX-2抑制剂的治疗作用抑制剂的治疗作用(三三)临床实验尚在进行中：临床实验尚在进行中：Blank：5-Fu+Irinotecan加或不加加或不加 Celecoxib对未经治疗的已转移的结肠对未经治疗的已转移的结肠 癌患者。癌患者。MD Anderson：局部进展期胰腺癌以局部进展期胰腺癌以 Celecoxib+放疗。放疗。COX-2抑制剂的治疗作用(三)临床实验尚在进行中：22一种肿瘤靶分子的药物一种肿瘤靶分子的药物选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂谢谢一种肿瘤靶分子的药物选择性COX-2抑制剂谢谢23