胆碱能系统激动药课件

胆碱能系统激动药和阻断药胆碱能系统激动药和阻断药 旷喜胆碱能系统激动药和阻断药1运动运动N N自主自主N N骨心肌平滑肌消化交感副交感运动自主节前突触前膜突触间隙节后纤2交感交感N N副交感副交感N N运动运动N N自主自主N Na a1a a2骨骼肌舒张纤维骨骼肌舒张纤维汗腺汗腺骨平滑肌交感N副交感N运动自主节前突触前膜突触间隙节后纤维突3交感交感N N副交感副交感N N运动运动N N自主自主N Na a1a a2b b1b b2骨心肌平滑肌交感N副交感N运动自主节前突触前膜突触间隙节后纤4乙酰胆碱（乙酰胆碱（Ach)Ach)去甲肾上腺素去甲肾上腺素(NA)(NA)合成合成储存储存释放释放清除清除胆碱、乙酰辅酶胆碱、乙酰辅酶A A 酪氨酸酪氨酸胆碱乙酰化酶胆碱乙酰化酶 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶囊泡囊泡 大囊泡、小囊泡大囊泡、小囊泡 胞裂外排胞裂外排 胞裂外排胞裂外排 胆碱酯酶胆碱酯酶AchEAchE 摄取摄取1 1 摄取摄取2 2 MAO MAO、COMTCOMT乙酰胆碱（Ach)去甲肾上腺素(NA)合成储存释放清除胆碱、5胞裂外排（胞裂外排（exocytosis)exocytosis)的过程的过程神经冲动神经冲动胞裂外排（exocytosis)的过程神经冲动6N N效应：效应：M M效应：效应：胆胆碱碱能能神神经经兴兴奋奋时的效应时的效应去去甲甲肾肾上上腺腺素素能能神神经经兴兴奋时的效应奋时的效应心脏抑制、血管扩张、腺体分泌、心脏抑制、血管扩张、腺体分泌、胃肠和支气管平滑肌收缩、胃肠和支气管平滑肌收缩、瞳孔缩小瞳孔缩小骨骨骼骼肌肌收收缩缩、神神经经节节兴兴奋奋、肾上腺髓质分泌增加肾上腺髓质分泌增加效应效应效应效应心心脏脏兴兴奋奋、骨骨骼骼肌肌血血管管和和冠冠状状动动脉扩张、脉扩张、胃肠道和支气管平滑肌松弛胃肠道和支气管平滑肌松弛皮皮肤肤粘粘膜膜及及内内脏脏血血管管收收缩缩、瞳孔扩大、汗腺分泌瞳孔扩大、汗腺分泌N效应：M效应：胆碱能神经兴奋时的效应去甲肾上腺素能神经兴奋7胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药8第一节胆碱受体激动药第一节胆碱受体激动药n按对胆碱受体亚型的选择性：M、N胆碱受体激动药M胆碱受体激动药N胆碱受体激动药n按作用机制直接作用拟胆碱药（受体）间接作用拟胆碱药（胆碱酯酶）第一节胆碱受体激动药按对胆碱受体亚型的选择性：9一、一、M M、N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药n乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是胆碱能神经的递质，现已能人工合成。其化学性质不稳定，遇水易分解。在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效，故无临床实用价值。目前仅用作药理学及有关学科研究的工具药。n乙酰胆碱不易透过血脑屏障，为什么？一、M、N胆碱受体激动药乙酰胆碱(acetylcholine10（一）血脑屏障功能概述（一）血脑屏障功能概述n血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。n中枢神经的神经元在正常活动时，需要有一个非常稳定的内环境。这个内环境的轻度紊乱，如pH、氧、离子浓度等改变，都能影响神经元的功能活动，而这种稳定性的实现，有赖于血脑屏障的存在。（一）血脑屏障功能概述11（二）血脑屏障的基本结构（二）血脑屏障的基本结构血脑屏障的基本结构特点包括：（1）毛细血管内皮细胞之间 的紧密连接；（2）毛细血管基膜致密；（3）毛细血管基膜外有星形胶质细胞终足围绕形成的胶质膜。（二）血脑屏障的基本结构12（三）决定血脑屏障通透性的因素（三）决定血脑屏障通透性的因素 物质通过血脑屏障的难易取决于两方面的影响因素：n一是物质本身的性质和状态；n另一是血脑屏障的结构和功能（身体发育情况及疾病状态）。（三）决定血脑屏障通透性的因素物质通过血脑屏障的难易取决131、物质的性质和状态n物质脂溶性：脂溶性越高的溶质通过屏障进入脑组织的速度也越快。n物质亲水性：溶质所带电荷越多形成氢键的能力越强，水溶性也越强，通过血脑屏障的能力也越差。n与血浆蛋白结合程度：小分子化合物如激素，与血浆蛋白质结合后就不容易透过血脑屏障，因此无从发挥其生理效应，必须待其游离以后才能通过屏障发挥其效应。n载体转运系统：脑血管内皮细胞的特异性载体蛋白，可使一些难于通过血脑屏障的物质顺利转运迅速入脑；n生物转化作用（酶系统）：正常情况下中枢递质几乎都不能通过血脑正常情况下中枢递质几乎都不能通过血脑屏障屏障，这种内皮细胞胞浆内的生物化学转化作用加强了血脑屏障的功能，从而可使脑组织内环境保持稳定，少受一般循环血液中有强烈生理作用的物质含量剧烈变动的干扰。1、物质的性质和状态物质脂溶性：脂溶性越高的溶质通过屏障进入14 （四）乙酰胆碱（四）乙酰胆碱 （AcetylcholineAcetylcholine，AchAch）药理作用药理作用 1 1 M M样样作作用用:M1M1主主要要分分布布于于神神经经节节和和腺腺体体细细胞胞 ,M2,M2主主要要分分布于心脏布于心脏 ,M3,M3主要分布于平滑肌和腺体细胞主要分布于平滑肌和腺体细胞 1 1）心血管系统：心血管系统：EDRFEDRF(内皮细胞释放依赖性内皮细胞释放依赖性舒张因子舒张因子)(NO)(NO)释放释放(+)平滑肌松弛平滑肌松弛(+)M3-R（1 1）舒张血管：）舒张血管：15（2 2）减慢心率）减慢心率：Ach Ach 使舒张期自动除极化延使舒张期自动除极化延 缓，窦性心率缓，窦性心率减慢减慢 （3 3）负负性性传传导导作作用用：延延长长房房室室结结和和普普肯肯野野纤纤维维不不应应期期，减减慢传导慢传导 （4 4）负性肌力作用：）负性肌力作用：心房肌收缩性心房肌收缩性(Ach(Ach 直接作用于直接作用于M M2 2受体受体 心室肌收缩性（心室肌收缩性（Ach Ach 兴奋交感神经突触兴奋交感神经突触 前膜前膜M M1 1 受体受体 ，(-)NE(-)NE释放释放)（5 5）缩短心房不应期）缩短心房不应期;（2）减慢心率：Ach使舒张期自动除极化延缓，窦性心率减16 2 2）胃肠道作用：）胃肠道作用：收缩和频率、收缩和频率、分泌分泌 恶心，呕吐，嗳气，恶心，呕吐，嗳气，腹痛，排便等。腹痛，排便等。3 3）泌尿道：）泌尿道：逼尿肌收缩、括约肌舒张，逼尿肌收缩、括约肌舒张，膀胱排空膀胱排空 4 4）眼：）眼：瞳孔缩小、调节痉挛（近视）瞳孔缩小、调节痉挛（近视）5 5）腺体：）腺体：分泌增加分泌增加 2）胃肠道作用：收缩和频率、分泌恶心，呕吐，嗳气，17 2 2N N 样作用：样作用：1)1)兴奋兴奋N N节的节的N NN N受体受体 2)2)兴兴奋奋肾肾上上腺腺髓髓质质N NM M受受体体，胃胃肠肠道道、膀膀胱胱平平滑滑肌肌收收缩缩，腺腺体体分分泌泌增增加加，心心肌肌收收缩缩力力加加强强，小小血血管管收收缩，血压上升。缩，血压上升。3)3)兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌N NM M受体受体:表现肌肉收缩，甚至颤动表现肌肉收缩，甚至颤动 交感交感N N节后纤维兴奋节后纤维兴奋副交感副交感N N节后纤维兴奋节后纤维兴奋中枢作用：促进学习记忆行为，为新型促智药。外源性Ach不易透过血脑屏障2N样作用：交感N节后纤维兴奋副交感N节后纤维兴奋18 二、二、M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药 按化学结构的不同分为两类：胆碱脂类（乙酰胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱）拟胆碱生物碱类（毛果芸香碱）二、M胆碱受体激动药19（一）卡巴胆碱（一）卡巴胆碱 （carbachol)carbachol)药理作用：药理作用：药理作用：药理作用：基本与基本与基本与基本与AChAChAChACh相同，对相同，对相同，对相同，对M M M M、N N N N胆碱受体均有胆碱受体均有胆碱受体均有胆碱受体均有激动作用激动作用激动作用激动作用不同点：不易被不同点：不易被不同点：不易被不同点：不易被AChEAChEAChEAChE水解，作用较持久。水解，作用较持久。水解，作用较持久。水解，作用较持久。临床应用：临床应用：临床应用：临床应用：主要外用于青光眼（主要外用于青光眼（主要外用于青光眼（主要外用于青光眼（0.5%-1.5%0.5%-1.5%0.5%-1.5%0.5%-1.5%滴眼液）滴眼液）滴眼液）滴眼液）（二）贝胆碱二）贝胆碱 （bethanechol)bethanechol)药理作用：药理作用：化学性质稳定，兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用较弱。化学性质稳定，兴奋胃肠道和泌尿道平滑肌，对心血管作用较弱。临床应用：临床应用：广泛用于治疗术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留等。广泛用于治疗术后腹气胀、胃张力缺乏症及胃滞留等。（一）卡巴胆碱（carbachol)药理作用：临床应用：主20胆碱能系统激动药课件21 （三）（三）M M胆碱受体激动药（生物碱类）胆碱受体激动药（生物碱类）毛果芸香碱、槟榔碱毛果芸香碱、槟榔碱 毒蕈碱、毒蕈碱、震颤素震颤素（三）M胆碱受体激动药（生物碱类）22毛果芸香碱毛果芸香碱 （polocarpine,polocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)是从毛果芸香属植物是从毛果芸香属植物 pilocarpuspilocarpus植物中提取的植物中提取的生物碱（生物碱（alkaloid)alkaloid)毛果芸香碱（polocarpine,匹鲁卡品)是从毛果芸23Pilocarpine Pilocarpine 来源来源/历史历史来源于南美植物来源于南美植物pilocarpus,pilocarpus,咀嚼会促进唾液分泌咀嚼会促进唾液分泌Amazon18741874年在巴西对其进行了一系列实验年在巴西对其进行了一系列实验,1875,1875年分离年分离得到了毛果芸香碱单体得到了毛果芸香碱单体Pilocarpine来源/历史来源于南美植物pilo24 毛果芸香碱（毛果芸香碱（pilocarpinepilocarpine）为叔胺类化合物，其水溶液稳）为叔胺类化合物，其水溶液稳定。现已能人工合成。定。现已能人工合成。药理作用药理作用 能直接激动能直接激动M M受体，产生受体，产生M M样作用。样作用。对眼和腺体对眼和腺体的的作用最为明显。作用最为明显。1 1对眼的作用：以其溶液滴眼，可引起对眼的作用：以其溶液滴眼，可引起 (1)(1)缩瞳缩瞳：由于由于激动瞳孔括约肌上的激动瞳孔括约肌上的M M受体，使瞳孔括约受体，使瞳孔括约 肌收缩，瞳孔缩小。肌收缩，瞳孔缩小。(2)(2)降低眼内压降低眼内压 ：眼内压眼内压：房水对眼球内具有一定压力，称为眼内压。：房水对眼球内具有一定压力，称为眼内压。胆碱能系统激动药课件25 房水循环过程房水循环过程：房水是由睫状体上皮细胞：房水是由睫状体上皮细胞(箭头所指箭头所指)分泌及虹膜分泌及虹膜后房面血管内的液体渗出而生成，通过瞳孔，前房角间隙，经后房面血管内的液体渗出而生成，通过瞳孔，前房角间隙，经小梁网小梁网(滤帘滤帘)流入巩膜静脉窦而进入血循环。流入巩膜静脉窦而进入血循环。睫状体睫状体巩膜静脉窦巩膜静脉窦房水循环过程：房水是由睫状体上皮细胞(箭头所指)分泌及虹膜26青光眼青光眼：房水回流障碍使眼压升高可导致青光眼。主要特：房水回流障碍使眼压升高可导致青光眼。主要特征是眼内压增高，引起头痛、视力减退等症状，严重时可征是眼内压增高，引起头痛、视力减退等症状，严重时可致失明。致失明。青光眼可分为：青光眼可分为：闭角型闭角型：为急性或慢性充血性青光眼，患者：为急性或慢性充血性青光眼，患者前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高；前房角狭窄，妨碍房水回流，使眼内压增高；开角型开角型：为慢性单纯性青光眼，主要是因小：为慢性单纯性青光眼，主要是因小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压增高。起眼内压增高。闭角型青光眼的闭角型青光眼的前房角前房角正常前房角正常前房角青光眼：房水回流障碍使眼压升高可导致青光眼。主要特征是眼内压27 毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使前房角间隙扩大，眼内压迅速降低。对开角型青光眼也有一定前房角间隙扩大，眼内压迅速降低。对开角型青光眼也有一定疗效，可能是由于其扩张巩膜静脉窦周围的小血管，收缩睫状疗效，可能是由于其扩张巩膜静脉窦周围的小血管，收缩睫状肌，扩大小梁间的空间，导致眼内压降低肌，扩大小梁间的空间，导致眼内压降低 。前房角前房角毛果芸香碱的激动虹膜括约肌上的毛果芸香碱的激动虹膜括约肌上的M M受体，使肌肉收缩，引起受体，使肌肉收缩，引起虹膜虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，房水易于通过巩膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，前房角间隙扩大，房水易于通过巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压降低静脉窦而进入循环，结果使眼内压降低。毛果芸香碱对闭角型青光眼疗效较好，用药后由于缩瞳，使28 治疗青光眼的药物可通过治疗青光眼的药物可通过减少房水生成减少房水生成和和增加房水增加房水流出流出来达到治疗效果来达到治疗效果.毛果芸香碱增加房水的流出毛果芸香碱增加房水的流出.2 2 受体拮抗剂可以减少房水的生成，用于治疗开角型青光眼。受体拮抗剂可以减少房水的生成，用于治疗开角型青光眼。治疗青光眼的药物可通过减少房水生成和增加房水流29(3)(3)调节痉挛调节痉挛 ：晶晶状状体体囊囊富富于于弹弹性性，使使晶晶状状体体略略呈呈球球状状，但但由由于于悬悬韧韧带带向向外外缘缘的的牵牵拉拉，通通常常使使晶晶状状体体维维持持于于比比较较扁扁平平的的状状态态。悬悬韧韧带带受受睫睫状状肌肌控控制制。睫睫状状肌肌由由环环状状和和辐辐射射状状两两种种平平滑滑肌肌纤纤维维组组成成，其其中中以以动动眼眼神神经经（胆碱能神经）支配的环状肌纤维为主。（胆碱能神经）支配的环状肌纤维为主。(3)调节痉挛：30 动眼神经兴奋或用M受体激动药毛果芸香碱时，环状肌上M受体兴奋，睫状肌的环形纤维向瞳孔中心方向收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，曲光度增加，从而使远距离物体不能成像在视网膜上，故视远物时模糊不清，只能视近物，称为调节痉挛。悬韧带悬韧带睫状肌睫状肌动眼神经兴奋或用M受体激动药毛果芸香碱时，环状肌上M受体312 2腺腺体体：本本品品吸吸收收后后，通通过过激激动动腺腺体体的的M M受受体体，使使腺腺体体分分泌泌增增加加，以以汗汗腺腺和和唾唾液液腺腺分分泌增加最为明显。泌增加最为明显。3.3.平平滑滑肌肌：激激动动消消化化道道和和呼呼吸吸道道平平滑滑肌肌，增增加其张力，加其张力，对哮喘病人有危险对哮喘病人有危险。2腺体：本品吸收后，通过激动腺体的M受体，使腺体分泌增加32 临床应用临床应用 主要用于眼科。主要用于眼科。1 1青青光光眼眼 毛毛果果芸芸香香碱碱对对闭闭角角型型青青光光眼眼疗疗效效较较好好，用用药药后后由由于于缩缩瞳瞳，使使前前房房角角间间隙隙扩扩大大，眼眼内内压压迅迅速速降降低低，从从而而缓缓解解或或消消除除青青光光眼眼的的各各种种症状。对开角型青光眼也有一定疗效。症状。对开角型青光眼也有一定疗效。2 2缩缩瞳瞳 术术后后或或验验光光检检查查眼眼底底后后，用用毛毛果芸香碱滴眼以抵消扩瞳药的作用。果芸香碱滴眼以抵消扩瞳药的作用。注注意意事事项项 滴滴眼眼时时应应压压迫迫内内眦眦，避避免免药药液液经经鼻鼻泪泪管管流流人人鼻鼻腔，因吸收而产生副作用。腔，因吸收而产生副作用。不良反应不良反应：过量可出现过量可出现M M受体过度兴奋症状，可用阿托品对症受体过度兴奋症状，可用阿托品对症处理处理临床应用主要用于眼科。不良反应：过量可出现M受33毒蕈碱（毒蕈碱（muscarine)muscarine)存在于某些种类的蕈类中毒蕈碱（muscarine)存在于某些种类的蕈类中34毒蕈碱（毒蕈碱（MuscarineMuscarine）从从捕捕蝇蝇中中提提取取，含含量量低低。某某些些毒毒蕈蕈中中含含量量高。高。如果误食了含毒蕈碱的毒蕈 会出现哪些反应？毒蕈碱（Muscarine）从捕蝇中提取，含量低。某些毒蕈35症状：症状：M M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉包括：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉 障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、障碍、腹痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、BPBP下降、休克等。下降、休克等。处理：处理：(1)(1)洗胃洗胃(2)(2)阿托品阿托品1-2mg1-2mg每隔每隔30min30min肌肌 内注射一次。内注射一次。症状：M样症状，胆碱能节后纤维兴奋所产生的症状。处理：(136一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血作用。作用。解救：洗胃、输液、镇静等对症治疗，解救：洗胃、输液、镇静等对症治疗，阿托品无效阿托品无效；特异抗毒；特异抗毒血清有效血清有效。一般毒蕈不含毒蕈碱，而含一种毒性蛋白，刺激胃肠道与溶血作用。37 三、三、N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药 烟碱（烟碱（NicotineNicotine）尼古丁，尼古丁，由烟草中提取由烟草中提取 作用：作用：N N样作用，具毒理学意义。样作用，具毒理学意义。1.1.兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。兴奋神经节受体，先兴奋，后抑制。2.2.兴奋神经肌肉接头兴奋神经肌肉接头N N受体受体。三、N胆碱受体激动药烟碱（Nicotine）38第二节第二节 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药一、乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE)：又称为真性胆碱酯酶，存在于胆碱能神经末梢突触间隙。胆碱酯酶有两个能同乙酰胆碱结合部位，即带负电荷的阴离胆碱酯酶有两个能同乙酰胆碱结合部位，即带负电荷的阴离子部位与酯解部位。能同乙酰胆碱结合，使其迅速水解子部位与酯解部位。能同乙酰胆碱结合，使其迅速水解第二节抗胆碱酯酶药一、乙酰胆碱酯酶（acetylcholi39胆碱酯酶胆碱酯酶（cholinesterasecholinesterase）部部 位位 特特 点点乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 神经末梢、终板神经末梢、终板 特异性高、作用强特异性高、作用强 假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 胶质细胞、肝肾胶质细胞、肝肾 特异性低特异性低 血浆等血浆等胆碱酯酶（cholinesterase）40裂解裂解裂解41 二、抗胆碱酯酶药（间接作用的拟胆碱药）二、抗胆碱酯酶药（间接作用的拟胆碱药）抗胆碱酯酶药能与AChE结合且结合牢固，水解较慢，使AChE活性受抑，胆碱能神经末梢释放的AChE免遭水解而大量堆积，产生拟胆碱作用。根据抗胆碱酯酶药化学结构可将其分为三类：非共价结合的抑制药（与AChE可逆结合）：多奈哌齐 氨甲酰类抑制药：毒扁豆碱 有机磷化合物：（与AChE不可逆的结合）神经毒性 按药理学性质可分为：易逆性抗AChE药（新斯的明）和难逆性抗AChE药（有机磷酸酯类）二、抗胆碱酯酶药（间接作用的拟胆碱药）抗胆碱酯酶药42裂解裂解裂解43 新斯的明与胆碱酯酶形成的复合物水解速度慢，导致胆碱新斯的明与胆碱酯酶形成的复合物水解速度慢，导致胆碱酯酶长时间受抑制，无法分解乙酰胆碱，使酯酶长时间受抑制，无法分解乙酰胆碱，使AchAch累积，出现生累积，出现生理效应。但形成的复合物水解后，理效应。但形成的复合物水解后，酶的活性可恢复酶的活性可恢复。（一）易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明与胆碱酯酶形成的复合物水解速度慢，导致胆碱酯酶44（一）易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药 药理作用药理作用:总体药理作用于直接作用的拟胆碱药相似。1对眼的作用：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛使视力调节在近视状态2.胃肠道：促进胃收缩及胃酸分泌，促进肠内容物排空。3.骨骼肌神经肌肉接头：治疗作用和毒性作用 治疗剂量：抑制AChE,适度增强内源性释放的Ach作用，增强骨骼肌收缩力.(新斯的明-直接兴奋；毒扁豆碱-无）大剂量：体内Ach堆积，肌纤维震颤，肌张力下降4.心血管系统：负性频率，负性传导和负性肌力作用。5.腺体：增加分泌（一）易逆性抗胆碱酯酶药药理作用:总体药理作用于直接作用45 临床应用临床应用 1 1、重症肌无力、重症肌无力重症肌无力最突出的特点为受累骨骼肌的极易疲劳性，经休息后重症肌无力最突出的特点为受累骨骼肌的极易疲劳性，经休息后有不同程度的恢复，常以一组肌肉开始，逐步累及其它，以颅神有不同程度的恢复，常以一组肌肉开始，逐步累及其它，以颅神经支配肌首先受累最常见，眼睑下垂，继之双腿无力经支配肌首先受累最常见，眼睑下垂，继之双腿无力,随着病情随着病情的发展的发展,无力感逐步上升会累及全身骨骼肌。无力感逐步上升会累及全身骨骼肌。治疗后治疗后治疗前治疗前临床应用重症肌无力最突出的特点为受累骨骼肌的极易疲劳性，46重症肌无力重症肌无力-Myasthenia gravisMyasthenia gravis 重症肌无力患者体内产生针重症肌无力患者体内产生针对乙酰胆碱受体的抗体，抗体对乙酰胆碱受体的抗体，抗体结合到乙酰胆碱受体后引起受结合到乙酰胆碱受体后引起受体内吞和降解，这样当神经冲体内吞和降解，这样当神经冲动传导到运动终板时不能产生动传导到运动终板时不能产生肌肉收缩。可以把它看作一种肌肉收缩。可以把它看作一种自身免疫疾病。自身免疫疾病。重症肌无力-Myastheniagravis重症肌47 临床应用临床应用 2.2.术后腹胀气和尿潴留 新斯的明疗效好3.解毒治疗：竞争性神经肌肉阻滞药或M胆碱受体阻断药过量时解毒。不良反应不良反应 胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。临床应用不良反应48常用药物：1.新斯的明(neostigmine)本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。药理作用:重症肌无力，术后腹胀气和尿潴留，阵发性室上性心动过速和对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量。不适用于机械性肠或泌尿道梗阻患者。（一）易逆性抗胆碱酯酶药（一）易逆性抗胆碱酯酶药常用药物：（一）易逆性抗胆碱酯酶药492.毒扁豆碱（physostigmine)叔胺类可通过叔胺类可通过BBBBBB本品从非洲毒扁豆种子中提出本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。的生物碱，现已人工合成。2.毒扁豆碱（physostigmine)叔胺类可通过B502.毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品水溶液不稳定，易氧化成红色，使疗效减弱，而且刺激性大。作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。2.毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eseri51作用特点：1.主要用于治疗青光眼，但不作首选药。2.作用快、强、持久，可维持1-2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4.本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5.本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。作用特点：523.其它胆碱酯酶抑制剂吡斯的明(pyridostigmine)作用弱，维持时间长加兰他敏(galanthmine)作用较弱，也用于老年痴呆3.其它胆碱酯酶抑制剂吡斯的明(pyridostigmine53(二）、难逆性胆碱酯酶抑制剂二）、难逆性胆碱酯酶抑制剂1.1.有机磷酸酯类有机磷酸酯类 主要用于农业及环境杀虫剂如敌百虫、乐果、敌敌畏等，剧毒类可作神经毒气。体内过程 酯溶性高，易挥发，可经呼吸道、消化道粘膜甚至完整皮肤吸收。体内迅速转化，大部分由肾脏排泄。(二）、难逆性胆碱酯酶抑制剂1.有机磷酸酯类54（二）难逆性胆碱酯酶抑制剂（二）难逆性胆碱酯酶抑制剂-农药与毒气农药与毒气农药农药发展历史农药农药是第二次世界大战的产儿。在化学战发展的过程中，人们发现了一些实验室造出的药物消灭昆虫有效。DDT（氯代烃类)，瑞士的保罗穆勒曾获诺贝尔奖金。特征是高残留性。但由于其对环境污染过于严重，目前很多国家和地区已经禁止使用。有机磷酸酯类：自第二次世界大战后,发展最为突出。高效、低毒和较低毒性的氯硫磷、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷、乐果、二嗪磷、杀螟硫磷等相继问世。（二）难逆性胆碱酯酶抑制剂-农药与毒气农药55最具争议的诺贝尔化学奖最具争议的诺贝尔化学奖获得者（获得者（19181918）化学武器的发明人化学武器的发明人最具争议的诺贝尔化学奖化学武器的发明人56毒气用于战争最早见于一次大战时的德国毒气用于战争最早见于一次大战时的德国毒气用于战争最早见于一次大战时的德国57Chemical Warfare AgentsChemical Warfare Agents 常见毒剂常见毒剂 血液性毒剂血液性毒剂 (使血液失去输氧能力，如氢氰酸等使血液失去输氧能力，如氢氰酸等)窒息性毒剂窒息性毒剂 (如光气等如光气等)糜烂性毒剂糜烂性毒剂 (如芥子气如芥子气)神经毒剂神经毒剂 (如如 sarin,soman,VX)sarin,soman,VX)失能性毒剂失能性毒剂 (如如 CS)CS)主要经吸入产生危害主要经吸入产生危害 也可经接触产生危害也可经接触产生危害 毒性作用可在几秒到几小时发生毒性作用可在几秒到几小时发生ChemicalWarfareAgents常见毒剂58V系列系列10-15mg10-15mg，小于，小于1 1滴的滴的VXVX接触皮肤可杀死一成年人接触皮肤可杀死一成年人神经毒剂一般指不可逆性胆碱酯酶抑制剂神经毒剂一般指不可逆性胆碱酯酶抑制剂V系列10-15mg，小于1滴的VX接触皮肤可杀死一成年人神59Warfare Agent Structures,Warfare Agent Structures,神经毒剂是有机磷酸酯类神经毒剂是有机磷酸酯类Tabun(GA)Sarin(GB)VXNerve AgentsVesicant AgentsSoman(GD)Sulfur Mustard Gas(HD)Lewisite(CX)Phosgene-oxime(CX)ClCH2CH2ClSCH2CH2WarfareAgentStructures,神经毒剂是60东京地铁东京地铁sarinsarin毒气事件毒气事件东京地铁sarin毒气事件61肉毒杆菌毒素破伤风杆菌毒素相思豆毒素水螅毒素蟾毒素蓖麻毒素河豚毒素河蚌毒素不可逆性胆碱酯酶抑制剂属于毒性最大的物质之列不可逆性胆碱酯酶抑制剂属于毒性最大的物质之列肉毒杆菌毒素不可逆性胆碱酯酶抑制剂属于毒性最大的物质之列622.2.有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类为有机磷酸酯类为“不可逆性不可逆性”ChEChE抑制剂，与抑制剂，与ChEChE牢牢固结合并使之失活，导致固结合并使之失活，导致AchAch在突触间隙大量蓄积在突触间隙大量蓄积,引引起一系列中毒症状。起一系列中毒症状。2.有机磷酸酯类中毒机制有机磷酸酯类为“不可逆性”ChE抑63胆碱酯酶胆碱酯酶老化老化（agingaging）后必须等待新生胆碱酯酶）后必须等待新生胆碱酯酶合成。合成。而一旦老化，必须等新生而一旦老化，必须等新生ACEACE形成，才能恢形成，才能恢复复(15-30(15-30天天)。解救原则：解救原则：一旦中毒，尽快！持续抢救！一旦中毒，尽快！持续抢救！“Aged”AChE胆碱酯酶老化（aging）后必须等待新生胆碱酯酶合成。而一旦643.3.中毒症状中毒症状-急性中毒表现急性中毒表现轻轻M M样症状样症状:中中 M M样样+N+N样症状样症状 重重 M M样样+N+N样样+中枢中枢CNSCNS症状症状M M样症状样症状:瞳孔缩小,视物模糊 流涎,大汗,呼吸困难 恶心,呕吐,腹痛,大小便失禁 心率减慢及血压下降。N N样症状样症状:心率加快,血压升高,并有肌束颤动,无力,甚至呼吸肌麻痹中枢中枢CNSCNS症状症状:先兴奋,后抑制,可因呼吸麻痹死亡3.中毒症状-急性中毒表现轻M样症状:M样症状:65多发生于长期接触农药的人员血中AChE活性持续明显下降临床表现：神经衰弱、腹胀、多汗；偶见肌束颤动及瞳孔缩小3.3.中毒症状中毒症状-慢性中毒表现慢性中毒表现多发生于长期接触农药的人员3.中毒症状-慢性中毒表现664.4.有机磷中毒救治有机磷中毒救治一般处理一般处理:清除毒物清除毒物+支持疗法支持疗法特效治疗特效治疗:阿托品（及早、足量、反复阿托品（及早、足量、反复-阿托品化阿托品化）M M受体阻断剂，可阻断受体阻断剂，可阻断AchAch与与M M受体的结合，竞争性的受体的结合，竞争性的拮抗拮抗AchAch对对M M受体的激动作用受体的激动作用1.1.轻症单用阿托品轻症单用阿托品,反复反复,阿托品化（阻断乙酰胆碱作用）阿托品化（阻断乙酰胆碱作用）2.2.中度以上及早加用解磷定中度以上及早加用解磷定,反复用药反复用药3.3.根据病情调整剂量根据病情调整剂量M症状症状缓解或消失缓解或消失4.有机磷中毒救治一般处理:清除毒物+支持疗法67第三节胆碱酯酶复活药第三节胆碱酯酶复活药作用作用：与磷酰化胆碱酯酶生成一种两者的复合物，该复与磷酰化胆碱酯酶生成一种两者的复合物，该复 合物可进一步裂解，使胆碱酯酶游离出来，恢复其活合物可进一步裂解，使胆碱酯酶游离出来，恢复其活性性使受抑的胆碱酯酶恢复活性使受抑的胆碱酯酶恢复活性应用应用：解救有机磷酸酯类中毒：解救有机磷酸酯类中毒代表药物代表药物：碘解磷定（派姆，：碘解磷定（派姆，PAMPAM）氯磷定（氯磷定（PAM-ClPAM-Cl）中毒症状中毒症状缓解或消失缓解或消失第三节胆碱酯酶复活药作用：与磷酰化胆碱酯酶生成一种两者的复68碘解磷定（碘解磷定（PAMPAM，派姆，派姆)PAMPAMPAMPAM同磷酰化的胆碱酯酶结合后同磷酰化的胆碱酯酶结合后同磷酰化的胆碱酯酶结合后同磷酰化的胆碱酯酶结合后生成磷酰化生成磷酰化生成磷酰化生成磷酰化PAMPAMPAMPAM和复活的胆碱酯酶和复活的胆碱酯酶和复活的胆碱酯酶和复活的胆碱酯酶碘解磷定（PAM，派姆)691.药理作用含含肟基肟基(Oxime),(Oxime),对磷原子等有极强的亲和力对磷原子等有极强的亲和力,可可:使未老化的使未老化的磷酰化胆碱酯酶磷酰化胆碱酯酶复活复活与有机磷形成无毒复合物与有机磷形成无毒复合物但是：过量可与胆碱酯酶结合但是：过量可与胆碱酯酶结合,使之失活使之失活解毒疗效：解毒疗效：N N样症状样症状 中枢症状中枢症状MM样症状样症状剧毒农药剧毒农药 敌敌畏敌敌畏,敌百虫敌百虫 乐果乐果不能直接对抗体内积累的不能直接对抗体内积累的AChACh作用，需用阿托品及时控制作用，需用阿托品及时控制M M症状。症状。不良反应：不良反应：1.1.晕眩晕眩,乏力乏力,恶心恶心,心动过速心动过速2.2.过量引起有机磷中毒症状加重过量引起有机磷中毒症状加重,但肌颤消失但肌颤消失1.药理作用含肟基(Oxime),对磷原子等有极强的亲和力70氯解磷定氯解磷定n溶解度大，稳定无刺激性。n肌注与静注疗效相似。n适用于农村紧急情况。碘解磷定和氯解磷定比较碘解磷定和氯解磷定比较1.1.碘解磷定水溶性差碘解磷定水溶性差,溶液不稳定溶液不稳定,需新鲜配制需新鲜配制2.2.氯解磷定无此缺点氯解磷定无此缺点,作用较强作用较强,可可imim氯解磷定溶解度大，稳定无刺激性。碘解磷定和氯解磷定比较1.碘71生化战防护服生化战防护服士兵必备的解毒剂士兵必备的解毒剂阿托品和阿托品和PAMPAM注射针注射针有机磷酸酯类中毒解救实例有机磷酸酯类中毒解救实例:战争防护战争防护生化战防护服士兵必备的解毒剂有机磷酸酯类中毒解救实例:战争防72学习要求学习要求n1.掌握胆碱能系统激动药的药理作用、机制、药动学特点、主要临床应用和不良反应。n2.掌握抗胆碱酯酶药新斯的明的药理作用、机制、药动学特点、主要临床应用和不良反应n3.掌握有机磷酸酯对胆碱酯酶难逆性抑制作用、中毒机理、急性中毒的症状及解救原则n3.熟悉毛果芸香碱的作用特点与应用。学习要求1.掌握胆碱能系统激动药的药理作用、机制、药动学特点73