晚期非小细胞肺癌患者培美曲塞化疗前后血清肿瘤标志物变化课件

晚期非小细胞肺癌患者培美曲塞化疗前后血清肿晚期非小细胞肺癌患者培美曲塞化疗前后血清肿瘤标志物变化与疗效的相关性分析瘤标志物变化与疗效的相关性分析王增，翁琳，游隽，程斌王增，翁琳，游隽，程斌浙江省肿瘤医院药剂科浙江省肿瘤医院药剂科 晚期非小细胞肺癌患者培美曲塞化疗前后血清肿瘤标志物变化与疗效研究背景研究背景v 肺肺癌癌是是目目前前发发病病率率和和死死亡亡率率最最高高的的恶恶性性肿肿瘤瘤，严严重重威威胁胁着着人人民民的的健健康康及及生生命命。其其中中晚晚期期失失去去手手术术机机会会的的非非小小细细胞胞肺肺癌癌（NSCLC）患患者者的的总总治治愈愈率率仅仅为为14%。而而化化疗疗是是晚晚期期NSCLC综综合合治治疗疗的的重重要要策策略略之之一一，其其主主要要治治疗疗目目标标是最大限度地延长生存期，提高生活质量。是最大限度地延长生存期，提高生活质量。v 培培美美曲曲塞塞(pemetrexed)是是一一类类新新型型的的抗抗代代谢谢类类抗抗肿肿瘤瘤药药物物，它它作作用用于于叶叶酸酸依依赖赖性性代代谢谢途途径径中中的的多多个个酶酶，为为多多靶靶点点抗抗叶叶酸酸药药物物，具具有有较较好好的的临临床床应应用用前前景景，目目前前已已被被FDA批批准准用用于于恶恶性性胸胸膜膜间间皮皮瘤瘤(MPM)和和非非小小细细胞胞肺肺癌癌(NSCLC)的的治治疗。疗。研究背景 肺癌是目前发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，严重威研究背景研究背景v众众所所周周知知，监监测测化化疗疗疗疗效效对对评评价价癌癌症症患患者者的的预预后后及及制制定定后后续续的的治治疗疗方方案是至关重要的。案是至关重要的。v目目前前，国国内内外外均均采采用用世世界界卫卫生生组组织织(WHO)制制定定的的疗疗效效评评价价标标准准，影影像像学学检检查查为为其其主主要要评评价价手手段段。然然而而部部分分NSCLC患患者者经经培培美美曲曲塞塞化化疗疗后后，定定期期复复查查结结果果影影像像学学检检查查没没有有明明显显的的变变化化或或进进展展，肿肿瘤瘤标标志志物物却却呈呈现现不不断断增增高高的的情情况况，患患者者是是否否需需要要再再次次化化疗疗还还是是采采取取其其他他的的治治疗疗，临临床床上上也也甚甚为为困困惑惑。因因此此，近近年年来来肿肿瘤瘤标标志志物物的的应应用用对对于于癌癌症症患患者者治治疗疗效效果果以以及及预预后后的的评评价价日日益益受受到到临临床床工工作作者者的的重重视视。然然而而，众众多多的的肿肿瘤瘤标标志志物物如如CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE等等对对于于肺肺癌癌化化疗疗疗疗效效的监测和评价的临床意义尚无定论的监测和评价的临床意义尚无定论.研究背景众所周知，监测化疗疗效对评价癌症患者的预后及制定后续研究目的研究目的v本研究旨在探讨培美曲塞化疗前后肿瘤标记物本研究旨在探讨培美曲塞化疗前后肿瘤标记物CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC等水平的变化等水平的变化及与化疗疗效相关性的分析，为临床更有效的评价培美及与化疗疗效相关性的分析，为临床更有效的评价培美曲塞化疗的疗效及预后或复发情况评定提供依据。曲塞化疗的疗效及预后或复发情况评定提供依据。研究目的本研究旨在探讨培美曲塞化疗前后肿瘤标记物CEA、CA研究方法研究方法病例选择病例选择102 例晚期肺癌患者选自2008.03-2010.03应用培美曲塞单药或联合铂类化疗2个周期及以上的住院患者，且在半年内未接受序贯或同步放疗。有明确病理组织学诊断，病例资料记录完整，均经临床体检、胸腹部CT、头颅MR I以及全身骨扫描或者PET-CT等检查，无妊娠、糖尿病，无肝、肾功能不全、充血性心力衰竭、高血压等。此外，化疗前所检测的肿瘤标志物中至少有一种高于正常值。化疗方法化疗方法所有患者均经家属签字同意后进行化疗。所有患者运用培美曲塞单药或联合铂类治疗至少两周期。方案：培美曲塞单药化疗培美曲塞500mg/m2 静脉滴注(10min)，d1；培美曲塞联合铂类化疗：培美曲塞500mg/m2 静脉滴注(10min)，d1；铂类：DDP 40mg/m2，静脉滴注，d1-3；或卡铂 400mg/m2，静脉滴注，d1；或奥沙利铂130mg/m2，静脉滴注，d1。化疗前常规给予叶酸、B12 以及地塞米松等预处理，治疗时常规使用止吐补液等支持治疗。21d 为1个疗程。监测及评估指标监测及评估指标1 血清肿瘤标志物观察血清肿瘤标志物观察 2 临床疗效评定标准临床疗效评定标准（Imaging-based response，IBR）3 肿瘤标志物评价疗效标准肿瘤标志物评价疗效标准（Tumor marker response,TMR)研究方法病例选择102 例晚期肺癌患者选自2008.03-研究结果研究结果 病例资料病例资料 102例肺癌患者中，男性例肺癌患者中，男性61例，女性例，女性41例，年龄例，年龄2078 岁，中位年龄岁，中位年龄51岁。按岁。按WHO 的的TNM 分期均为分期均为期患者，期患者，期期26例，例，期期76 例。例。PS 评分评分2。其。其中中0 分分20例，例，1 分分50 例，例，2 分分32例。病理类型：腺癌例。病理类型：腺癌67例，鳞癌例，鳞癌20例。例。已接受化疗的方案数：已接受化疗的方案数：1个化疗方案个化疗方案55例，例，2个化疗方案个化疗方案34例，例，3个及以上化疗方案个及以上化疗方案123例。例。发生转移的器官数：发生转移的器官数：0-1个个69例，例，2个个19例，例，3个及以上个及以上14例。例。研究结果 病例资料研究结果研究结果v治疗前后肿瘤标志物水平的变化治疗前后肿瘤标志物水平的变化 102例患者接受例患者接受2个及以上周期化个及以上周期化疗后，后，40(39.3%)例患者例患者有效有效(CR+PR),25(24.5%)例患者例患者SD。化。化疗前前CEA 阳性阳性72例例(70.5%),CA125阳性阳性65例例(63.7%)、CYFRA21-1 阳性阳性44例例(43.1%)、NSE阳性阳性32例例(31.4%)、SCC阳性阳性11例例(10.8%)。化。化疗后，后，CEA 阳性阳性55例例(53.9%),CA125阳性阳性46例例(45.1%)、CYFRA21-1 阳性阳性12例例(11.8%)、NSE阳性阳性13例例(12.7%)、SCC阳性阳性4例例(3.9%)。与化与化疗前血清前血清肿瘤瘤标记物水平比物水平比较，化，化疗后，后，CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE、SCC的均的均值都有不同程度的下降，其中都有不同程度的下降，其中CEA下降了下降了19.3%（P0.05），），CA125下降了下降了24.8%（P0.05），），CYFRA21-1下降了下降了18.5%（P0.05）。）。研究结果治疗前后肿瘤标志物水平的变化研究结果研究结果v 根据非小细胞肺癌患者病理类型（腺癌和鳞癌）进行分类统计学分析根据非小细胞肺癌患者病理类型（腺癌和鳞癌）进行分类统计学分析,结果结果发现发现CEA、CA125和和CYF21-1在腺癌患者化疗后明显下降在腺癌患者化疗后明显下降,均具有统计学意义均具有统计学意义（P0.05）。）。研究结果 根据非小细胞肺癌患者病理类型（腺癌和鳞癌）进行分类研究结果研究结果v 化疗前后肿瘤标志物水平变化与疗效的相关性化疗前后肿瘤标志物水平变化与疗效的相关性 102 例非小例非小细胞肺癌患者胞肺癌患者经过2个及个及2个周期以上全身化个周期以上全身化疗后后,进行行CT 等影像学等影像学检查评估。估。结果有效率果有效率为39.3%，临床床获益率益率为63.7%。根据。根据临床床疗效效评价价标准准评定的定的结果，果，对102例肺癌患者治例肺癌患者治疗前后前后肿瘤瘤标志物水平志物水平变化与化与临床床疗效的相关性效的相关性进行了分析（表行了分析（表3）。）。结果表明，果表明，CEA、CA125、CYF21-1与与临床床疗效存在一定的相关效存在一定的相关性。其中，性。其中，CEA的的TMR与与IBR呈正相关，相关系数呈正相关，相关系数为0.994（P0.01)；CA125的的TMR与与IBR也呈正相关，相关系也呈正相关，相关系数数为0.998（P0.01)；CYF21-1的的TMR与与IBR呈正相关，相呈正相关，相关系数关系数为0.957（P0.05)。三者。三者联合的合的TMR与与IBR呈正相关，呈正相关，相关系数相关系数为0.995（P0.01)。研究结果 化疗前后肿瘤标志物水平变化与疗效的相关性晚期非小细胞肺癌患者培美曲塞化疗前后血清肿瘤标志物变化课件讨论讨论v 目前，肺癌的发生率呈逐年上升的趋势，其中非小细胞目前，肺癌的发生率呈逐年上升的趋势，其中非小细胞肺癌肺癌(NSCLC)约占肺癌的约占肺癌的80%，65%-70%的患者确的患者确诊时为不宜手术的诊时为不宜手术的、期患者，治疗主要依靠以化疗期患者，治疗主要依靠以化疗为主的综合治疗。化疗后效果的评价多依靠影像学检查进为主的综合治疗。化疗后效果的评价多依靠影像学检查进行前后对比来判断，这些方法设备要求高，且增加患者的行前后对比来判断，这些方法设备要求高，且增加患者的经济负担。此外，还存在部分患者的病灶太小或没有，以经济负担。此外，还存在部分患者的病灶太小或没有，以及病灶的边界难以界定，无法用影像学手段来评价的情况。及病灶的边界难以界定，无法用影像学手段来评价的情况。此时，寻找有效且简便易行的检测手段在临床上就显得十此时，寻找有效且简便易行的检测手段在临床上就显得十分迫切，肿瘤标记物水平的监测用于癌症诊断及化疗效果分迫切，肿瘤标记物水平的监测用于癌症诊断及化疗效果的评判已得到公认。的评判已得到公认。讨论 目前，肺癌的发生率呈逐年上升的趋势，其中非小细胞肺癌结论结论v 本研究结果显示，本研究结果显示，102例晚期非小细胞肺癌患者，培美曲塞化疗后，例晚期非小细胞肺癌患者，培美曲塞化疗后，患者血清患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1 水平显著下降，具有统计水平显著下降，具有统计学差异（学差异（P0.05）；而）；而NSE、SCC虽有下降，但没有统计学差异。虽有下降，但没有统计学差异。对于非小细胞肺癌不同的病理类型，培美曲塞化疗后，肿瘤标志物的对于非小细胞肺癌不同的病理类型，培美曲塞化疗后，肿瘤标志物的水平改变存在差异。其中在腺癌患者中，水平改变存在差异。其中在腺癌患者中，CEA、CA125和和CYF21-1化疗后明显下降化疗后明显下降,均具有统计学意义（均具有统计学意义（P0.05），而在鳞癌患者），而在鳞癌患者中却没有明显差异。该结果提示培美曲塞对非小细胞肺癌中腺癌类型中却没有明显差异。该结果提示培美曲塞对非小细胞肺癌中腺癌类型的疗效更显著。此外，对于肺癌患者肿瘤标志物水平变化与临床疗效的疗效更显著。此外，对于肺癌患者肿瘤标志物水平变化与临床疗效的相关性分析结果也表明，的相关性分析结果也表明，CEA、CA125和和CYFRA21-1 的的TMR与与IBR呈正相关，提示呈正相关，提示CEA、CA125和和CA19-9血清水平的血清水平的变化有助于临床疗效的判断。变化有助于临床疗效的判断。v 综上所述，本研究认为在晚期综上所述，本研究认为在晚期NSCLC采用培美曲塞化疗后进行血采用培美曲塞化疗后进行血清肿瘤标志物清肿瘤标志物CEA，CA125，CYFRA21-1等检测有助于评价等检测有助于评价NSCLC的化疗疗效以及指导临床指定治疗方案。的化疗疗效以及指导临床指定治疗方案。但本研究样本量较但本研究样本量较少少,需要通过大样本前瞻性临床研究来进一步研究。需要通过大样本前瞻性临床研究来进一步研究。结论 本研究结果显示，102例晚期非小细胞肺癌患者，培美曲谢谢！B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWoWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!q!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaIaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8J8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E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