白血病总论课件

白血病检验的临床应用白血病检验的临床应用安徽理工大学医学院安徽理工大学医学院陆陆 军军白血病检验的临床应用安徽理工大学医学院1白血病的概述白血病的概述1.白血病的定义白血病的定义白血病(leukemia)是造血干细胞克隆（clonal）性疾病，是一组高度异质性（heterogeneous）的恶性血液病(malignanthematonosis)，其特点为白血白血病细胞异常增生、分化成熟障碍，并伴病细胞异常增生、分化成熟障碍，并伴有凋亡（有凋亡（apoptosis）减少）减少。白血病的概述1.白血病的定义 2 白血病患者白血病患者 白血病患者3白血病细胞有明显的质明显的质(形态和功能)和量量(增多或减少)的异常，而正常造血功能受抑制，由于增殖与分化过程失衡，致使白血病细胞在骨髓中大量积聚、骨髓腔内压力增高，以及白血病细胞浸润，使窦样隙屏障被破坏，各阶段不成熟的细胞进入血液，进入血液的白血病细胞留在血液中的时间也较正常细胞要长，白血病细胞离开血管进入组织也不象正常成熟细胞那样在短期内死亡，而保持继续分裂的能力，形成脏器内白血病细胞浸润。概概 述述:白血病细胞有明显的质(形态和功能)和量(增多或42.白血病的发病情况白血病的发病情况我国各类白血病的发病率为2.67/10万人，急性白血病多于慢性白血病，在全国各年龄恶性肿瘤死亡率（mortality）中白血病占第六位（男性）和第八位（女性），在儿童和35岁以下的人群中占第一位。2.白血病的发病情况 5因民族不同而有差异因民族不同而有差异，如：美国白人8.79.0/10万美国黑人6.8/10万以色列犹太人6.1/10万以色列非犹太人5.3/10万因民族不同而有差异，如：63.临床特征临床特征临床出现不同程度的贫血、出血、发热、胸骨压痛及肝脾、淋巴结肿大，可危及生命。主主主主诉诉诉诉“牙牙牙牙疼疼疼疼”“”“感感感感冒冒冒冒”、月月月月经经经经过过过过多多多多、拔拔拔拔牙牙牙牙后后后后出出出出血血血血不不不不止止止止等。等。等。等。临床四大症状临床四大症状:出血出血 贫血贫血 发热发热 浸润浸润3.临床特征 7发热发热贫血貌贫血貌皮下出血皮下出血发热贫血貌皮下出血8白血病细胞浸润眼球后白血病细胞浸润眼球后白血病细胞浸润皮下组织白血病细胞浸润皮下组织白血病细胞浸润眼球后白血病细胞浸润皮下组织9 (1)贫血、血小板减少和出血贫血、血小板减少和出血急性白血病十分多见，急性髓性白血病出现的机会明显高于急性淋巴细胞性白血病，慢性白血病均不明显。(1)贫血、血小板减少和出血 10贫贫 血血 anemia原因：原因：骨髓白血病细胞抑制幼红细胞生骨髓白血病细胞抑制幼红细胞生成，出血成，出血症状：症状：头晕、乏力、心悸、气短头晕、乏力、心悸、气短体征：体征：脸色、口唇、眼睑、手掌和甲床脸色、口唇、眼睑、手掌和甲床苍白，心率加快，心脏增大，心尖区收苍白，心率加快，心脏增大，心尖区收缩期杂音缩期杂音级级贫 血 anemia原因：骨髓白血病细胞抑制幼红细胞生成11出出 血血 bleeding原因：原因：骨髓白血病细胞抑制巨核细胞，使血骨髓白血病细胞抑制巨核细胞，使血骨髓白血病细胞抑制巨核细胞，使血骨髓白血病细胞抑制巨核细胞，使血小板数量减少；发生小板数量减少；发生小板数量减少；发生小板数量减少；发生DICDIC；纤溶亢进；纤溶亢进；纤溶亢进；纤溶亢进体征：体征：皮肤瘀点、紫癜、瘀斑；牙龈出血、皮肤瘀点、紫癜、瘀斑；牙龈出血、皮肤瘀点、紫癜、瘀斑；牙龈出血、皮肤瘀点、紫癜、瘀斑；牙龈出血、鼻衄、内脏出血（颅内出血、消化道出血、血鼻衄、内脏出血（颅内出血、消化道出血、血鼻衄、内脏出血（颅内出血、消化道出血、血鼻衄、内脏出血（颅内出血、消化道出血、血尿、咯血等）尿、咯血等）尿、咯血等）尿、咯血等）出 血 bleeding原因：骨髓白血病细胞抑制巨核细胞，12出血体征出血体征急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病-皮肤瘀斑皮肤瘀斑出血体征急性粒单核细胞白血病-皮肤瘀斑13急性巨核细胞白血病急性巨核细胞白血病急性巨核细胞白血病急性巨核细胞白血病皮肤出血皮肤出血皮肤出血皮肤出血急性巨核细胞白血病皮肤出血14急性巨核细胞白血病急性巨核细胞白血病急性巨核细胞白血病急性巨核细胞白血病皮肤出血皮肤出血皮肤出血皮肤出血急性巨核细胞白血病皮肤出血15出血体征出血体征出血体征16出血体征出血体征出血体征17出血体征出血体征出血体征18 (2)消耗性症状消耗性症状无论急、慢性白血病均有明显的乏力、消瘦、发热等症状，而慢性白血病往往还伴有高代谢表现，如CML时的类似甲亢、痛风等表现和慢淋时的耐受力下降、免疫功能紊乱等症状。(3)感染发热感染发热由于免疫功能紊乱和正常中性粒细胞减少，白血病均有发热和继发感染，但髓性以皮肤感染为主，慢淋以体液免疫紊乱明显，而急淋则最晚发生中性粒细胞减少。(2)消耗性症状 19febrile,infections肿瘤性发热肿瘤性发热，T 38.5原因：原因：ANC0.5109/L、白血病细胞抑制中性、白血病细胞抑制中性粒细胞、化疗骨髓抑制、免疫功能下降粒细胞、化疗骨髓抑制、免疫功能下降部位：口腔、上呼吸道部位：口腔、上呼吸道病原菌：病原菌：G+、G-菌，霉菌，其他条件致病菌菌，霉菌，其他条件致病菌febrile,infections肿瘤性发热，T 320 (4)(4)中枢神经系统症状中枢神经系统症状当治疗或尚未治疗的患者出现剧烈头痛或恶心、呕吐时，白血病细胞对中枢神经系统的浸润是不容质疑的，急性白血病的各种类型常见。脑膜浸润：头痛、恶心、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征脑膜浸润：头痛、恶心、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征脑膜浸润：头痛、恶心、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征脑膜浸润：头痛、恶心、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征 颅神经侵犯：周围性面瘫、视力障碍、听力下降颅神经侵犯：周围性面瘫、视力障碍、听力下降颅神经侵犯：周围性面瘫、视力障碍、听力下降颅神经侵犯：周围性面瘫、视力障碍、听力下降 脑实质浸润：头痛、呕吐、中枢性面瘫、一侧肢体偏瘫脑实质浸润：头痛、呕吐、中枢性面瘫、一侧肢体偏瘫脑实质浸润：头痛、呕吐、中枢性面瘫、一侧肢体偏瘫脑实质浸润：头痛、呕吐、中枢性面瘫、一侧肢体偏瘫 (4)中枢神经系统症状 脑膜浸润：头痛、恶心、呕吐21 (5)(5)组织器官浸润组织器官浸润白血病患者肝脾淋巴结肿大和疼痛感都是白血病细胞浸润的证据。但不同类型的白血病各有特点。髓性白血病1/31/2有肝脾肿大。而除单核细胞白血病外，一般无淋巴结肿大；淋巴细胞白血病淋巴结肝脾肿大明显外，1/41/2患者有明显疼痛感和骨骼压痛。淋巴结、肝脾肿大淋巴结、肝脾肿大淋巴结、肝脾肿大淋巴结、肝脾肿大?骨、关节疼痛，胸骨下端压痛骨、关节疼痛，胸骨下端压痛骨、关节疼痛，胸骨下端压痛骨、关节疼痛，胸骨下端压痛?牙龈肿胀、皮肤浸润牙龈肿胀、皮肤浸润牙龈肿胀、皮肤浸润牙龈肿胀、皮肤浸润?特殊特殊特殊特殊:眼眶骨膜绿色瘤眼眶骨膜绿色瘤 睾丸、卵巢浸润睾丸、卵巢浸润 (5)组织器官浸润 淋巴结、肝脾肿大?22急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病-M4-M4急性粒单核细胞白血病-M423急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病急性粒单核细胞白血病-M4-M4急性粒单核细胞白血病-M424浸润体征浸润体征25急性单核细胞白血病急性单核细胞白血病急性单核细胞白血病急性单核细胞白血病(M5)(M5)急性单核细胞白血病(M5)26急性粒细胞性白血病急性粒细胞性白血病急性粒细胞性白血病急性粒细胞性白血病(M2b)(M2b)急性粒细胞性白血病(M2b)27白血病细胞浸润眼球后白血病细胞浸润眼球后白血病细胞浸润皮下组织白血病细胞浸润皮下组织白血病细胞浸润眼球后白血病细胞浸润皮下组织28急性白血病各亚型临床特点急性白血病各亚型临床特点M1 M2 易伴发绿色瘤易伴发绿色瘤M3 常表现出血倾向或并发常表现出血倾向或并发DIC、纤溶亢进纤溶亢进 M4 M5 常表现牙龈肿胀、皮肤浸润常表现牙龈肿胀、皮肤浸润M6 贫血表现较重贫血表现较重M7 易发生急性骨髓纤维化、骨髓干抽易发生急性骨髓纤维化、骨髓干抽L1 L2 L3 易发生肝脾、淋巴结肿大、骨骼疼痛、易发生肝脾、淋巴结肿大、骨骼疼痛、脑膜白血病脑膜白血病急性白血病各亚型临床特点M1 M2 易伴发绿色瘤294.白血病的临床分类白血病的临床分类细胞成熟障碍可阻滞在不同阶段，阻滞发生在较早阶段称为急性白血病（急性白血病（acute leukemia,AL），），阻滞在较晚阶段称为慢慢性白血病（性白血病（chronic leukemia,CL）。）。有时也用自然病病程分类，6个月内个月内为急性白血病，612个月为亚急性白血病，12个月以上个月以上为慢性白血病4.白血病的临床分类细胞成熟障碍可阻滞在不同阶段，阻滞发生在30白血病在发病上和细胞来源白血病在发病上和细胞来源:急髓急髓急髓急髓被认为是造血干细胞的克隆性疾病造血干细胞的克隆性疾病造血干细胞的克隆性疾病造血干细胞的克隆性疾病，以骨髓中异常原始细胞急性增生，正常造血受抑制，导致贫血和血小板减少为特征的恶性血液病。急淋急淋急淋急淋则是骨髓中淋巴前体细胞克隆性增生淋巴前体细胞克隆性增生淋巴前体细胞克隆性增生淋巴前体细胞克隆性增生，以细胞和体液免疫紊乱、造血细胞生长抑制为特征的恶性血液病。区别:前者直接影响骨髓多能干细胞，而后者对多能干细胞的影响是不明显的，或者是间接的和继发性的。同样，慢性白血病不同同样，慢性白血病不同同样，慢性白血病不同同样，慢性白血病不同，慢粒（慢粒（慢粒（慢粒（CMLCML）以造血干细造血干细造血干细造血干细胞克隆性病变胞克隆性病变胞克隆性病变胞克隆性病变为基础，以幼稚血细胞、嗜酸、嗜碱粒细胞增多为特征。而慢淋慢淋慢淋慢淋则以成熟淋巴细胞增生为特征，仅50%患者表现为克隆性增生。前者急变类型广泛，而后者基本局限在淋巴细胞系统。白血病在发病上和细胞来源:31白血病的病因白血病的病因 白血病的病因尚不完全清楚，许多白血病的病因尚不完全清楚，许多因素与其发病有关。其中，病毒可能是因素与其发病有关。其中，病毒可能是主要因素，此外尚有化学因素、遗传等主要因素，此外尚有化学因素、遗传等综合因素。目前，白血病的病因学已从综合因素。目前，白血病的病因学已从群体医学、细胞生物学进入分子生物学群体医学、细胞生物学进入分子生物学的研究领域。的研究领域。白血病的病因 白血病的病因尚不完全清楚，许多因素与32环境因素环境因素环境因素环境因素：射线、苯类化学品、细胞毒药物和某些抗生素；获得性疾病获得性疾病获得性疾病获得性疾病：克隆性造血病变、获得性免疫缺陷症、再生障碍性贫血等；先天性疾病先天性疾病先天性疾病先天性疾病：唐氏综合征、范可尼综合征等；肿瘤基因肿瘤基因肿瘤基因肿瘤基因：myc、erbB、ras等；病毒感染病毒感染病毒感染病毒感染：人类T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、EB病毒等。环境因素：射线、苯类化学品、细胞毒药物和某些 33 virusRNA病毒，也称逆转录病毒，简称逆病毒病毒，也称逆转录病毒，简称逆病毒（retrovirus）DNA宿主细胞宿主细胞RNA病毒病毒RNA前病毒前病毒（provirus)virusRNA病毒，也称逆转录病毒，简称逆病毒（retr34病病 毒毒 在大多数脊椎动物的细胞基因组内发现与病毒性瘤基因同源的基因，称为细胞性癌基因（cellularoncogenes,C-ONC），也称原癌基因（protooncogens）病 毒 在大多数脊椎动物的细胞基因组内发现与病毒性瘤基35病病 毒毒一般认为逆病毒感染在适当条件下能激活C-ONC，使其成为细胞恶变的基因，导致靶细胞恶变。前病毒插入宿主细胞染色体DNA，使抑癌基因失活，致癌基因激活。病 毒一般认为逆病毒感染在适当条件下能激活C-ONC，使其36病病 毒毒人类人类T细胞白血病病毒（细胞白血病病毒（HTLV-1）EB病毒与儿童急性淋巴细胞白血病、病毒与儿童急性淋巴细胞白血病、Burkitt淋巴瘤和传染性单核细胞增多症有关淋巴瘤和传染性单核细胞增多症有关病毒是主要的致病因素病毒是主要的致病因素病 毒人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）37 chemicals苯苯和甲苯和甲苯细胞毒药物细胞毒药物：烷化剂（马利兰、马法兰、苯丁烷化剂（马利兰、马法兰、苯丁烷化剂（马利兰、马法兰、苯丁烷化剂（马利兰、马法兰、苯丁酸氮芥、塞替派、环磷酰胺），其他如丙卡巴肼、酸氮芥、塞替派、环磷酰胺），其他如丙卡巴肼、酸氮芥、塞替派、环磷酰胺），其他如丙卡巴肼、酸氮芥、塞替派、环磷酰胺），其他如丙卡巴肼、亚硝基脲亚硝基脲亚硝基脲亚硝基脲乙双吗啉乙双吗啉氯霉素氯霉素保泰松、消炎痛保泰松、消炎痛 chemicals苯和甲苯38 化学药物致白血病的机理化学药物致白血病的机理:是通过逆转录酶作用合成DNA，并使之整合到宿主细胞DNA中去，从而改变了宿主细胞的生物学特性，使正常干细胞转变为恶性细胞株。化学药物致白血病的机理:39化学物质致病特点化学物质致病特点白血病发生在最初治疗后白血病发生在最初治疗后45年年在白血病出现之前，常先有骨髓增生低在白血病出现之前，常先有骨髓增生低下及下及/或全血细胞减少，常被诊断为骨髓或全血细胞减少，常被诊断为骨髓增生异常综合征增生异常综合征70%80%病例为急性髓细胞白血病病例为急性髓细胞白血病化学物质致病特点白血病发生在最初治疗后45年40radiation一定量的一定量的射线诱发急性白血病射线诱发急性白血病原子弹爆炸的核辐射使白血病发病率增原子弹爆炸的核辐射使白血病发病率增加数十倍加数十倍放射治疗放射治疗100-500 cGY，白血病增加，白血病增加同位素同位素32P 照射使白血病发病率增加照射使白血病发病率增加radiation一定量的射线诱发急性白血病41电离辐射致病特点电离辐射致病特点DNA断裂断裂DNA重组重组DNA不完全修复不完全修复电离辐射致病特点DNA断裂42Genetical Factors单卵孪生比双卵孪生发病率高单卵孪生比双卵孪生发病率高12倍倍染色体异常的先天性遗传病：染色体异常的先天性遗传病：21三体综合征（三体综合征（Down综合征）综合征）20倍倍 先天性全血细胞减少症先天性全血细胞减少症 （Fanconi 综合征）综合征）先天性血管扩张红斑症（先天性血管扩张红斑症（Bloom综合征）综合征）Genetical Factors单卵孪生比双卵孪生发病率高43白血病的发病机制白血病的发病机制就目前所公认的机制，主要包括染色体易位、重组、异常非二倍体染色体等造成的各种融合基因，导致细胞分化、凋亡或增殖的异常。而对染色体的影响可能是上述白血病病因中的任何一种或几种共同作用所造成的。对白血病诊治有价值的是，各种基因都有可能转录一段有功能的肽类或其他蛋白质，使人们对白血病的研究有一个个特定的方向。白血病的发病机制 就目前所公认的机制，主44转录因子受累转录因子受累-与造血细胞发育相关与造血细胞发育相关 AML1相关白血病相关白血病 TEL相关白血病相关白血病-与造血细胞分化相关与造血细胞分化相关 RARa a相关白血病相关白血病-同源盒基因相关同源盒基因相关 MLL、HOX、PBX相关白血病相关白血病-核孔蛋白基因相关核孔蛋白基因相关 NUP 98、NUP 214 相关白血病相关白血病-与细胞凋亡相关与细胞凋亡相关 t(14;18)(q32;q21)Bcl-2 t(17;19)(q22;p13)-与细胞周期相关与细胞周期相关 t(11;14)(q13;q34)Bcl-1编码的编码的CyclinD1 生长因子受体改变生长因子受体改变如如 Stem cell factor receptor(kit)CSF-1 receptor(fms)EGF receptor(erb-B)insulin receptorMM t(4;14)(p16;q32)FGFR-3 CMML t(5;12)(q33;p13)PDGFR 信号传导通路异常信号传导通路异常酪氨酸激酶介导酪氨酸激酶介导t(9;22)(q34;q11)Ras介导的生长因子、介导的生长因子、细胞因子的信号传导细胞因子的信号传导造血生长因子造血生长因子 如如 CSF，EPO，IL3t(5;14)(q31;q32)IL3 白血病发生机制白血病发生机制白血病发生机制白血病发生机制转录因子受累-与造血细胞发育相关生长因子受体改变如 Ste45需要注意的是：需要注意的是：所谓病因只是与白血病发病高度相关的一些因素，并不不一一定定都得到病理生理的证实，而且并不是所有的白血病对这些因素都有对应关系。对某个白血病来说，可能仅仅只有一个已知的病因。如CML与化学品就无关，只是射线的长期辐射会有明显的致病作用。需要注意的是：46病理生理病理生理:白血病是一种白血病是一种干细胞克隆病干细胞克隆病，也见于红系，也见于红系细胞、巨核细胞和淋巴细胞；细胞、巨核细胞和淋巴细胞；白血病细胞增殖失控，分化成熟能力丧失，白血病细胞增殖失控，分化成熟能力丧失，其增殖活力低于正常细胞；其增殖活力低于正常细胞；白血病细胞增殖周期延长（白血病细胞增殖周期延长（65-85h）入血白血病细胞留在血液中的时间延长入血白血病细胞留在血液中的时间延长病理生理:白血病是一种干细胞克隆病，也见于红系细胞、巨核47实验室检查实验室检查 一、血一、血 象象白细胞多数在1050109L，少部分5109L或100109L。“白血病裂孔白血病裂孔”现象（现象（hiatus leukemicus）在急性髓细胞白血病时，仅见原始细胞和成熟细胞，或仅见原始阶段细胞，而中间阶段细胞缺如。实验室检查 一、血 象48二、骨髓象二、骨髓象关键：关键：白血病细胞（原始粒细胞、原单白血病细胞（原始粒细胞、原单幼单或原淋幼淋）幼单或原淋幼淋）30可确诊可确诊。白血病细胞的形态一般与正常原始及幼稚细胞异常。三、细胞化学染色三、细胞化学染色白血病的原始细胞有时形态学难以区分，可借助细胞化学作出鉴别。二、骨髓象49四、生化检查四、生化检查1.溶菌酶 急单和急粒单白血病显著急单和急粒单白血病显著，急粒正常也急粒正常也可可。而急淋则而急淋则。2.末端脱氧核苷酰转移酶末端脱氧核苷酰转移酶 急淋活性，急性髓细胞白血病或。3.尿酸4.电解质及酸碱平衡紊乱低钾/高钾、低钠和（或）低氯、低钙、代酸。四、生化检查50治治 疗疗急性白血病的治疗包括两个重要环节：改善患者一般状况，防治并发症改善患者一般状况，防治并发症改善患者一般状况，防治并发症改善患者一般状况，防治并发症，为抗白血病治疗创造条件；大量杀灭白血病细胞大量杀灭白血病细胞大量杀灭白血病细胞大量杀灭白血病细胞，促进正常造血功能的恢复，具体措施为：一、支持治疗二、化疗化疗是白血病治疗的重要手段三、诱导分化治疗四、骨髓移植（bonemigration，BMT）五、免疫治疗如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、LAK细胞、单克隆抗体等。六、造血因子G-CSF、GM-CSF与化疗同时应用或化疗后应用。七、中枢神经系统白血病的防治治 疗急性白血病的治疗包括两个重要环节：51层流帐层流帐层流病房层流病房层流帐层流病房52G1SG2MG0联联联联 合合合合 化化化化 疗疗疗疗化疗原则：化疗原则：早期、足量、联合、间歇、阶段、个体化早期、足量、联合、间歇、阶段、个体化G1SG2MG0联 合 化 疗化疗原则：53急性白血病急性白血病（1）诱导缓解阶段）诱导缓解阶段 是指从化疗开始到完全缓解的阶段。是指从化疗开始到完全缓解的阶段。迅速杀灭白血病细胞，使白血病的症状、迅速杀灭白血病细胞，使白血病的症状、体征消失，血象和骨髓象基本恢复正常，体征消失，血象和骨髓象基本恢复正常，达到完全缓解。达到完全缓解。急性白血病（1）诱导缓解阶段54急淋白血病化疗急淋白血病化疗VP方案方案:长春新碱长春新碱+泼尼松泼尼松VDP方案方案:长春新碱长春新碱+泼尼松加柔红霉素泼尼松加柔红霉素VLP方案方案:长春新碱长春新碱+泼尼松加门冬酰胺泼尼松加门冬酰胺酶酶VLDP方案方案:四种药物共同组成四种药物共同组成化疗方案化疗方案急淋白血病化疗化疗方案55急非淋白血病化疗：急非淋白血病化疗：DADA方案方案方案方案:柔红霉素或阿霉素柔红霉素或阿霉素柔红霉素或阿霉素柔红霉素或阿霉素+阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷HAHA方案方案方案方案:三尖杉酯碱三尖杉酯碱三尖杉酯碱三尖杉酯碱+阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷HOAPHOAP方案方案方案方案:加入长春新碱及泼尼松加入长春新碱及泼尼松加入长春新碱及泼尼松加入长春新碱及泼尼松急早幼粒白血病化疗急早幼粒白血病化疗:-维甲酸维甲酸急非淋白血病化疗：56（2 2）缓解后治疗阶段）缓解后治疗阶段完全缓解后体内仍有完全缓解后体内仍有108109个白血病个白血病细胞。所以诱导缓解治疗后必须早期进细胞。所以诱导缓解治疗后必须早期进行缓解后治疗。行缓解后治疗。化疗化疗+造血干细胞的移植造血干细胞的移植一般在诱导缓解结束一般在诱导缓解结束2周后进行。每月周后进行。每月强化治疗强化治疗1次，共计治疗时间次，共计治疗时间1年以上。年以上。防止复发，争取治愈。防止复发，争取治愈。（2）缓解后治疗阶段57慢性白血病慢性白血病 慢性白血病一旦急性变，治疗很难奏慢性白血病一旦急性变，治疗很难奏效，因此着重于慢性期的治疗。效，因此着重于慢性期的治疗。慢粒首选羟基尿慢粒首选羟基尿 慢淋首选苯丁酸氮芥慢淋首选苯丁酸氮芥 慢性白血病 慢性白血病一旦急性变，治疗很难奏效，因58防治感染防治感染 病人在放、化疗后，常会出现粒细胞减少病人在放、化疗后，常会出现粒细胞减少 应住进层流病房或消毒隔离病房。应住进层流病房或消毒隔离病房。当病人感染发热时可用广谱抗生素，真菌感染当病人感染发热时可用广谱抗生素，真菌感染可用两性霉素可用两性霉素B，病毒感染用阿昔洛韦等。，病毒感染用阿昔洛韦等。防治感染 病人在放、化疗后，常会出现粒细胞减少59层流帐层流帐层流病房层流病房层流帐层流病房60预预 后后 未作特殊治疗的急性白血病，中数生存期为3个月。儿童急淋完全缓解率达97100%，5年无病生存率为5075%，成人为80、50%，急非淋完全缓解率为7085%。预 后 未作特殊治疗的急性白血病，中数61白血病的分型白血病的分型急、慢性白血病分型，按临床细胞分化特点的分型；各细胞性质的分型，按骨髓细胞类型分型；综合分型，结合临床和细胞类型的分型；形形形形态态态态学学学学（FABFAB）分分分分型型型型，一种对急性白血病的光镜下白血病细胞形态结合细胞化学染色的分型；免疫学分型，对白血病细胞表面免疫标记结果的分型法；形态学、免疫学和细胞遗传学（MIC）分型，在形态学、免疫学基础上，结合核型分析，对白血病和其他恶性血液病的一种新的，正在广泛采用的分型法；形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学（MICM）分型，是对恶性血液病从表型到基因的综合分型，尚未在国内外全面应用，但对疾病发生、发展、治疗和预后判断上都有帮助的全新分型法。白血病的分型急、慢性白血病分型，按临床细胞分化特点的分型；62急性白血病的分型急性白血病的分型1 1FABFAB形态学分型形态学分型形态学分型形态学分型骨髓细胞形态学诊断迄今仍是急性白血病诊断、分型的最主要依据，特别是原始细胞的数量和形态，FAB分型提出以原始细胞30%为急性白血病的诊断标准。以原始细胞形态学特征，将急性白血病分为急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病(acutelymphocyticLeukemia，ALL)、急性髓急性髓急性髓急性髓细胞白血病细胞白血病细胞白血病细胞白血病(acutemyeloblasticleukemia，AML)或称急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病急性非淋巴细胞白血病（acutenon-lymphocyticleukemia，ANLL）两大类及其亚型（见表11-1或表10-2和p6872），以后进行了多次修改补充，由于分型标准明确，目前已被各国广泛采用。急性白血病的分型1FAB形态学分型 632.FAB形态学分型形态学分型利用了造血细胞分化成为成熟细胞过程中会出现一系列的免疫表型的变化，而白血病发生学的成熟遏制学说认为，白白白白血血血血病病病病是是是是造造造造血血血血细细细细胞胞胞胞的的的的某某某某一一一一克克克克隆隆隆隆被被被被阻阻阻阻滞滞滞滞在在在在某某某某一一一一分分分分化化化化阶阶阶阶段段段段上上上上并并并并异异异异常常常常增增增增殖殖殖殖的的的的结结结结果果果果，故白血病细胞往往停滞在细胞分化的某一抗原表达阶段，故利用单克隆抗体检测相应白细胞表面抗原或胞质内的分化抗原进行白血病类型的鉴别、细胞发育阶段的鉴别，从而指导治疗，判断预后。2.FAB形态学分型 64免疫学分型基础免疫学分型基础1.1.白细胞分化抗原白细胞分化抗原白细胞分化抗原白细胞分化抗原（leukocyte differentiation antigen leukocyte differentiation antigen）是指血细胞在分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标记分子。20世纪70年代末以来，由于单克隆抗体与流式细胞术的发展，1982年国际上统一使用分化群（clusterofdifferentiation，CD）作为白细胞分化抗原和相应McAb的命名，至今已命名了从CD1CD166CD1CD166。CD抗原开始被发现表达在细胞膜上（mCD），随着细胞分化呈规律性消长，后来又发现在细胞分化过程中，有的CD抗原先出现在细胞质中（CyCD），随后逐渐表达在膜上。CD也可以阶段性形式存在于血清（浆）中（sCD）。LDA除表达在白细胞外，也表达在红细胞系和巨核细胞/血小板谱系，还广泛分布与非造血细胞。免疫学分型基础1.白细胞分化抗原（leukocyte di65 T细胞及其亚群细胞及其亚群:T祖细胞（pro-T）的表型为CD34+、TdT+、CD10+、CD7+、未成熟T细胞标志CD3、CD4和CD8。在T细胞发育过程中，CD7CD7是最早出现的是最早出现的是最早出现的是最早出现的T T细胞标志细胞标志细胞标志细胞标志。CD4-CD8-CD4+CD8+发育CD4+CD8-TCR+和CD4-CD8+TCR+的两群成熟胸腺细胞，进入外周淋巴器官和血液。在 正 常 外 周 血 中 通 常 存 在 CD3+CD4+CD8-（TH/TI），CD3+CD4-CD8+（TS/TC），CD3+CD4+CD8+和CD3+CD4-CD8-四种表型不同的T细胞，它们 分 别 占 T细 胞 总 数 的 60%70%，20%30%，1%3%，1%10%。前三种表型细胞的TCR主要为TCR，而CD4-CD8-T细胞主要表达TCR，他们都执行细胞免疫功能。T细胞及其亚群:66B细胞细胞B细胞分化主要分B祖细胞、前B细胞、未成熟B细胞、成熟B细胞、活化B细胞和浆细胞6阶段。（1 1）B B祖祖祖祖细细细细胞胞胞胞（pro-Bpro-B）：此期最早识别的B细胞特异性抗原是CD19，同时表达CD34、细胞核TdT、HLA-DR、CD40、CyCD22。（2 2）前前前前B B细细细细胞胞胞胞（pre-Bpre-B）：CD34和TdT消失，出现CyCD79、CD10、CD20、CD9、CDw78、CD74，c+（胞浆IgM重链）。（3 3）未未未未成成成成熟熟熟熟（早早早早期期期期）B B细细细细胞胞胞胞（immatureimmatureBBcellcell）：CD9、CD10消失，出现 SIgM、CD22。CD20、CD24、CD40、CD72、CD74、CDw78、CD79表达增 加。其 他 新 的 B抗 原 CD37、CD2、CDw75、CDw76相继出现。B细胞 67 （4 4）成成成成熟熟熟熟B B细细细细胞胞胞胞（mature mature B B cellcell）：SIgM和IgD同时表达，并出现CR、FcR和丝裂原受体，上述B细胞抗原继续存在。（5 5）活活活活化化化化B B细细细细胞胞胞胞（activated activated B B cellcell）：成熟B细胞被抗原或丝裂原刺激后，成为活化B细胞，继之增生和分化。在此过程伴随表达B细胞激活抗原CD23、CD77、CD80、CD86和其他激活相关抗原如CD25、CD26、CD30、CD69、CD70、CD71、CD38等。膜结合型Ig逐渐减少，分泌型Ig逐渐增加，并可发现Ig基因重链类型转换。（6 6）浆浆浆浆细细细细胞胞胞胞（plasma plasma cellcell）：激活B细胞进一步分化成为产生抗体的浆细胞。（4）成熟B细胞（mature B cell）：SI68B B细胞上的细胞上的细胞上的细胞上的CDCD抗原分为：抗原分为：抗原分为：抗原分为：B B细细细细胞胞胞胞限限限限制制制制性性性性（特特特特异异异异性性性性）抗抗抗抗原原原原：CD19、CD20、CD21、CD22、CD77和CD79，它们的表达只限于B细胞上，在鉴别细胞系上是十分重要的标志。B细细胞胞相相关关性性抗抗原原：CD5、CD9、CD10、CD23、CD24、CD37、CD40、CD53、CD72、CD73、CD74、CDw75、CDw76、CDw78、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85、CD86、CD124和CD139。B B细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面的的的的受受受受体体体体SIgSIg，是是是是B B细细细细胞胞胞胞特特特特异异异异性性性性识识识识别别别别抗原的受体，也是抗原的受体，也是抗原的受体，也是抗原的受体，也是B B细胞重要的特征标志。细胞重要的特征标志。细胞重要的特征标志。细胞重要的特征标志。B细胞上的CD抗原分为：69髓系标记髓系标记髓系标记髓系标记从髓系祖细胞终末分化的成熟细胞（粒细胞、单核细胞、血小板和红细胞）间各阶段细胞特征性标志还不十分清楚。根据粒细胞和单核细胞上的髓系抗原表达试将其大致分为七种类型:（1 1）粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞和和和和单单单单核核核核细细细细胞胞胞胞上上上上都都都都有有有有较较较较强强强强表表表表达达达达的的的的抗抗抗抗原原原原有有有有：CD13、CDw17、CD32、CD87、CD88、CD89、CDw92、CD93、CD156、CD157、CD163。其中CD13在原粒细胞质中表达比膜上早，在AML诊断上十分重要。（2 2）以以以以粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞为为为为主主主主，但但但但也也也也存存存存在在在在于于于于单单单单核核核核细细细细胞胞胞胞的的的的抗抗抗抗原原原原有有有有：CD15和CD65。CD65是特异性髓系抗原，强表达在成熟粒细胞，弱表达在单核细胞上。（3 3）基本表达在粒细胞上的抗原有：）基本表达在粒细胞上的抗原有：）基本表达在粒细胞上的抗原有：）基本表达在粒细胞上的抗原有：CD16bCD16b和和和和CD66CD66。髓系标记 从髓系祖细胞终末分化的成熟细胞（粒细胞、单70（4 4）以以以以单单单单核核核核细细细细胞胞胞胞为为为为主主主主，但但但但也也也也表表表表达达达达在在在在粒粒粒粒细细细细胞胞胞胞的的的的抗抗抗抗原原原原有有有有：CD14和CD33。CD14主要强表达在单核-巨噬细胞，弱表达在粒细胞上。CD33抗原分布只限于造血系统内，表达在髓系祖细胞CFU-GEMM、CFU-GM、CFU-G、CFU-M以及相应的白血病细胞上。约80%AML原粒细胞表达CD33抗原，而终末分化的粒细胞CD33抗原弱表达。（5 5）基本只表达在单核细胞上的抗原有：）基本只表达在单核细胞上的抗原有：）基本只表达在单核细胞上的抗原有：）基本只表达在单核细胞上的抗原有：CD16、CD64、CD68、CD91、CDw136和CD65。CD68是目前发现可靠的检测造血系统内单核-巨噬细胞系统的特异标志，用CD68单抗可将AML-M1M3与AML-M4及AML-M5区别开来。（4）以单核细胞为主，但也表达在粒细胞的抗原71（6 6）造造造造血血血血干干干干、祖祖祖祖细细细细胞胞胞胞抗抗抗抗原原原原有有有有：CD34和CD90。CD34和CD90虽列在髓系抗原中，但都属于造血干、祖细胞抗原。CD34除表达在早期造血干、祖细胞外，还表达在约40%的AML和60%的ALL上，这些CD34+的白血病细胞可能来自具有多系性分化能力的分化不良的前身细胞。（7 7）其他髓系相关抗原：）其他髓系相关抗原：）其他髓系相关抗原：）其他髓系相关抗原：这些抗原主要存在于其他系细胞上，但在某些髓系细胞上也有表达，如：CD4、CD7、CD9、CD10、CD11b、CD11c、CD31、CD36、CD38等。（6）造血干、祖细胞抗原有：CD34和CD72巨核细胞系巨核细胞系 在巨核细胞系发育过程中依次出现PPO、CD41a（b/a）、CD41b（b）和CD61（a）、CD42（b）。还可表达CD36。血小板具有丰富的胞内颗粒，正常情况下血小板处于静止状态。目前研制出的抗血小板单抗如CD9、CDw17、CD31、CD36、CD41a、CD41b、CD42a、CD42b、CD61，主要都针对静止的血小板。当血小板被激活时，血小板中颗粒内容物释放，整合到活化的血小板质膜内，成为一些激活抗原，如CD62（P-选择素）、CD63及CD107a和CD107b。红细胞系红细胞系血小板GPb（CD36）、血型糖蛋白A、H。巨核细胞系 73 干祖细胞系干祖细胞系 CD34 CD34抗原选择性地表达在不成熟的造血干细胞、祖细胞上，是一个阶段特异而非系特阶段特异而非系特阶段特异而非系特阶段特异而非系特异的抗原异的抗原异的抗原异的抗原。多能造血干细胞（CFU-GEMM）和定向造血干细胞（CFU-GM，CFU-Meg、BFU-E、BFU-Eo、CFU-Bas）、T祖细胞（pro-T）、B祖细胞（pro-B）都在CD34+群内。CD34+抗原在早期造血祖细胞内呈高水平表达，随着细胞成熟其表达呈进化性下降，继而消失。目前CD34已作为能识别人类最早造血干、祖细胞的重要标志。现人们把CD34CD34-、CD90CD90+，LinLin-细胞视为造细胞视为造细胞视为造细胞视为造血干细胞的重要标志。血干细胞的重要标志。血干细胞的重要标志。血干细胞的重要标志。干祖细胞系 74(1)ALL免疫分型免疫分型 急淋分为B细胞型（80%）和T细胞型（20%）。(1)B(1)B细胞型可分为细胞型可分为细胞型可分为细胞型可分为4 4种亚型种亚型种亚型种亚型早B前体-ALL：无标志性急淋（Null-ALL）普通型急淋（Common-ALL）前B急淋（Pre-B-ALL）B细胞急淋（BALL）(2)T(2)T细胞型又分为细胞型又分为细胞型又分为细胞型又分为早T前体-ALLT细胞ALL(1)ALL免疫分型 75 (2)AML(2)AML的免疫学分型的免疫学分型的免疫学分型的免疫学分型 CD34CD34为造血干细胞标志为造血干细胞标志为造血干细胞标志为造血干细胞标志，CD34抗原表达与低分化形式的AML相关，在M0、Ml、和M5a型中往往有较高表达率，而白血病细胞较成熟的亚型M2b、M3及M5b则极少表达或不表达；CD13CD13、CD15CD15和和和和CD33CD33与分化程度相对较高的AML相关，50%M3可阳性；CD14CD14与单核细胞白血病相关(M4、M5)；MPOMPO单抗为AML所特有，比CD33、CD13更敏感。GPb/a(CD41a)GPb/a(CD41a)、bb（CD41bCD41b）、）、）、）、aa（CD61CD61）、）、）、）、bb（CD42bCD42b）的单抗被认为是分别鉴定M6、M7敏感。CD34CD34阳性AML缓解率明显低于，CD13阳性预后差、生存期短。(2)AML的免疫学分型 763.细胞遗传学分型细胞遗传学分型特异性染色体的异常是恶性血液病发生过程中的重要环节，更代表疾病的本质，细胞染色体分析已成为研究和诊断白血病的重要方法之一。AML核型异常检出率达93%，一类是平衡型畸变，是和FAB亚型相关的特异性染色体结构重排，主要是相互易位或倒位主要是相互易位或倒位主要是相互易位或倒位主要是相互易位或倒位，其结果产生融合基因，约占60%。另一类是和FAB亚型不相关的异常，多数为数目异常的不平衡畸变，表现为染色体整条或部分增加或丢失，最多见是+8，其次为5/del（5q），7/del（7q）和+21。3.细胞遗传学分型77 4.分子生物学分型分子生物学分型 白血病的这些特异性染色体易位在分子水平的改变，表现为与白血病发病机制有关的基因重排（rearranged）及各种融融融融合合合合基基基基因因因因（fusiongene）的形成，在病程中比较稳定，是可靠的分子标志（moleculartarget）(见表11-7)。ALL为单克隆淋巴细胞的恶性增殖，产生大量单一和特定的DNA重排片段，故可显示与胚系带位置不同的独特的重排带型，成为该恶性克隆的分子基因标志。白血病总论课件785.WHO急性白血病分类急性白血病分类建议建议 2001年，造血组织肿瘤新的WHO分类方案建议中将骨骨骨骨髓髓髓髓原原原原始始始始细细细细胞胞胞胞数数数数30%30%作作作作为为为为诊诊诊诊断断断断急急急急性性性性白白白白血血血血病病病病的的的的标标标标准准准准，并且将骨髓原始细胞20%、但伴有重现性遗传学异常者均诊断为急性白血病。新分型方案结合临床、结合染色体核型改变及其受累基因的异常表达，将急性白血病分类与发病机制、靶基因治疗相结合，具有重要的临床和研究价值。新方案比FAB分型更为全面、合理，对治疗的选择与预后判断有更大的指导意义。开展新方案每例白血病均要进行遗传学和分子生物学检验，全面普及有一定难度，此外还有些看法，专家们尚未统一，值得进一步商榷。5.WHO急性白血病分类建议 79急性白血病的诊断和急性白血病的诊断和FAB+immunology分型分型1.诊断思路诊断思路2.临床特点临床特点临床起病多急骤，常见症状为发热，进行性贫血、出血、和多种浸润表现，多见骨关节疼痛，较明显的肝脾、淋巴结肿大，甚至中枢神经系统浸润的表现3.实验室诊断实验室诊断急性白血病的诊断和FAB+immunology分型诊断思路 80（1 1）形态学诊断）形态学诊断 血象：血象：大多数患者的白细胞数增多，甚至可高达100109/L，亦出现较多的原始及幼稚细胞，此称为“白血性白血病白血性白血病”（leukemicleukemia）；部分患者白细胞数正常或减少，未发现幼稚细胞可称为“非白血性白血病非白血性白血病”（aleukemicleukemia）。红细胞和血小板进行性减少，幼红细胞可见。（1）形态学诊断 81 骨髓象：是诊断本病的主要依据。骨髓象：是诊断本病的主要依据。骨髓象：是诊断本病的主要依据。骨髓象：是诊断本病的主要依据。骨髓增生明显活跃或极度活跃，白血病性原始细胞原始细胞原始细胞原始细胞30%30%（ANCANC），），），），多伴有恶性肿瘤细胞形态学特征，细胞大小相差较大，胞质量少，胞核大，形态不规则，常有扭曲、折叠、切迹、分叶或双核等。核染色质粗糙，核仁明显、数目多，核质发育不平衡，胞核发育往往落后于胞质。胞质内易见空泡，出现Auer小体有助于AML的诊断。核分裂相多见。篮细胞篮细胞篮细胞篮细胞（basketcell）等退行性变多见。正常幼红细胞（除M6外）和巨核细胞减少（除M7外）。AML可出现“白血病裂孔白血病裂孔白血病裂孔白血病裂孔”（hiatusleukemicus）现象，即较成熟的中间阶段细胞缺如，亦残留少量成熟粒细胞。少数病例骨髓增生低下，但白血病性原始细胞仍30%，可诊断为低增生性急性白血病。骨髓象：是诊断本病的主要依据。82（2）其他诊断）其他诊断免疫学检验免疫学检验免疫标记诊断及鉴别T系-ALL、B系-ALL和AML，并可进一步鉴别亚型。（2）其他诊断83遗传及分子生物学检验遗传及分子生物学检验 某些类型的急性白血病亚型之间与免疫表型、染色体核型及分子基因标志的关系密切，有助于类型诊断和鉴别诊断。骨髓细胞培养骨髓细胞培养正常CFU-CM严重受抑或不生长，而白血病祖细胞集落生成单位（CFU-L）却明显增多。缓解时，CFU-L不生长或极少成集落，而CFU-CM恢复到正常水平。遗传及分子生物学检验 某些类型的急性白84谢 谢！thank you!85