药物对肝脏的毒性作用课件

第三章药物对肝脏的毒性作用第三章药物对肝脏的毒性作用1一、肝脏损伤的组织形态学与生理学基础一、肝脏损伤的组织形态学与生理学基础2药物对肝脏的毒性作用课件3肝的脏面肝的脏面肝门肝门左叶左叶右叶右叶方叶方叶尾叶肝圆韧带肝圆韧带胆囊胆囊下腔静脉下腔静脉肝的脏面肝门左叶右叶方叶尾叶肝圆韧带胆囊下腔静脉4u是是唯一可再生器官唯一可再生器官。对消化对消化系统、免疫功能、血循环及内分泌系统、免疫功能、血循环及内分泌均有均有影响影响u肝主要负责肝主要负责藏血藏血和和疏泄疏泄。像一个物流中心，负责管理身体各种。像一个物流中心，负责管理身体各种物质的流通及运输；情绪、睡眠、饮食甚至药物等，均会影响物质的流通及运输；情绪、睡眠、饮食甚至药物等，均会影响肝的疏泄功能。肝的疏泄功能。u 肝脏是体内肝脏是体内营养物质的代谢中心营养物质的代谢中心，进入体内的营养物质绝大多，进入体内的营养物质绝大多数都在肝内进行不同形式的代谢转化，既供给肝脏本身所需的数都在肝内进行不同形式的代谢转化，既供给肝脏本身所需的营养，也为全身其他组织器官的活动提供营养。营养，也为全身其他组织器官的活动提供营养。是唯一可再生器官。对消化系统、免疫功能、血循环及内分泌均有5肝脏的超微结构肝脏的超微结构1.肝小叶2.肝门管区3.肝内血液循环肝脏的超微结构1.肝小叶6肝小叶模式图肝小叶模式图(一一)肝小叶：肝小叶：肝的基本结构单位肝的基本结构单位肝小叶模式图(一)肝小叶：肝的基本结构单位7猪肝猪肝人肝人肝肝小叶猪肝人肝肝小叶8中央静脉中央静脉1.长轴中央2.肝血窦相通3.汇合成为小叶下静脉中央静脉1.长轴中央9肝板（肝索）肝板（肝索）1.1.肝细胞组成的板状结构2.2.放射状排列放射状排列3.3.有分支，放射成网状有分支，放射成网状“迷宫式结构”肝板（肝索）1.肝细胞组成的板状结构10肝细胞肝细胞n n形态：体积大，多边形，细胞核圆，一到两个核，核仁明显，再生能力强，细胞器丰富n n功能强大，合成和分泌胆汁合成和分泌胆汁.合成血浆蛋白质合成血浆蛋白质.解毒,生物转化；促进脂肪的消化吸收，促进脂溶性维生素的吸收，如维生素A、E。三种功能面三种功能面:血窦面血窦面,胆小管面胆小管面,细胞连接面细胞连接面肝细胞形态：体积大，多边形，细胞核圆，一到两个核，核仁明显，11 肝肝 血血 窦窦1.肝板间的窦状毛细血管2.肝巨噬细胞，（又叫库普弗细胞）有很强的吞噬能力。肝索与肝血窦模式图肝索与肝血窦模式图肝血窦1.肝板间的窦状毛细血管肝索与肝血窦模式图12窦周隙窦周隙（Disse 隙）隙）n n肝血窦内皮和肝板之间的狭窄间隙，宽肝血窦内皮和肝板之间的狭窄间隙，宽0.4um。含血浆、肝细胞微绒毛等。含血浆、肝细胞微绒毛等。n n是肝细胞和血液之间物质交换的场所。是肝细胞和血液之间物质交换的场所。贮脂细胞（贮脂细胞（ItoIto细胞）：细胞）：形态不规则，有突起。形态不规则，有突起。胞质有大脂滴，胞质有大脂滴，C贮存贮存VitA，是贮藏、代谢，是贮藏、代谢VitA的肝脏非实质细细胞，同时合成细胞外基质。的肝脏非实质细细胞，同时合成细胞外基质。窦周隙（Disse隙）肝血窦内皮和肝板之间的狭窄间隙，宽013这位病人为什么会出现这样的症状？14胆小管胆小管n n1.相邻两个肝细胞的质膜局部凹陷而成的微小管道n n2.细胞分泌的胆汁注入胆小管内，若胆道阻塞或细胞分泌的胆汁注入胆小管内，若胆道阻塞或两侧细胞膜破坏，胆汁流入肝血窦内，造成临床两侧细胞膜破坏，胆汁流入肝血窦内，造成临床上常见的症状上常见的症状“黄疸黄疸”胆小管胆小管胆小管1.相邻两个肝细胞的质膜局部凹陷而成的微小管道胆小管15黄疸黄疸:是一种由于血清中是一种由于血清中胆红素胆红素升高致使皮肤、黏膜升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的症状和体征。某些和巩膜发黄的症状和体征。某些肝脏肝脏病、胆囊病和病、胆囊病和血血液病液病经常会引发黄疸的症状经常会引发黄疸的症状 黄疸:是一种由于血清中胆红素升高致使皮肤、黏膜和巩膜发黄的16肝门管区肝门管区n n1.1.肝小叶之间的结肝小叶之间的结缔组织区域缔组织区域n n2.小叶间静脉门静脉分支 小叶间动脉肝动脉分支n n 小叶间胆管胆小管聚集而成小叶间静脉小叶间静脉小叶间动小叶间动脉脉小叶间胆小叶间胆管管肝门管区1.肝小叶之间的结缔组织区域小叶间静脉小叶间动脉小叶17肝腺泡肝腺泡（HepaticacinusHepaticacinus）：）：相邻两个肝小叶之间的小叶相邻两个肝小叶之间的小叶间动脉、小叶间静脉和小叶间动脉、小叶间静脉和小叶间胆管发出的终末支为中轴，间胆管发出的终末支为中轴，两对角为中央静脉构成的椭两对角为中央静脉构成的椭圆形柱状体，是肝的最小圆形柱状体，是肝的最小功功功功能单位能单位能单位能单位。肝腺泡肝腺泡腺泡模式图腺泡模式图 肝腺泡（Hepaticacinus）：相邻两个肝小叶之间的18肝小叶与肝腺泡示意图肝小叶与肝腺泡示意图（6个）个）（中轴）（中轴）门静脉和肝动脉门静脉和肝动脉的终末分支形成的终末分支形成门管区门管区肝小叶与肝腺泡示意图（6个）（中轴）门静脉和肝动脉门管区19解剖学概念功能学概念解剖学概念功能学概念201.肝小叶肝小叶 三区三区 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区带中区 门周区（外周小叶）门周区（外周小叶）2.肝腺泡肝腺泡 三带三带 1带：与血液入口相邻（带：与血液入口相邻（门周区）门周区）2带：过渡区带：过渡区 3带：与中央静脉相邻（带：与中央静脉相邻（小叶中心区）小叶中心区）（四）（四）肝脏的形态学肝脏的形态学肝腺泡肝腺泡（6个）个）、肝细胞、肝细胞（“板块板块样样”结构）结构）、血窦、血窦（放射状排列）、（放射状排列）、中央静脉中央静脉（中轴）（中轴）和毛细胆管组和毛细胆管组成。成。1.肝小叶三区（四）肝脏的形态学肝腺泡（6个）、肝细胞（“21肝腺泡是人体肝脏的最小功能单位，肝腺泡一肝腺泡是人体肝脏的最小功能单位，肝腺泡一般都是卵圆形。般都是卵圆形。肝腺泡有肝腺泡有肝腺泡有肝腺泡有3 3个代谢区：个代谢区：个代谢区：个代谢区：n n1 1带：带：带：带：是指体内最接近门脉终末支中轴肝细胞，此区血是指体内最接近门脉终末支中轴肝细胞，此区血是指体内最接近门脉终末支中轴肝细胞，此区血是指体内最接近门脉终末支中轴肝细胞，此区血液成分近动脉性，氧分压高，细胞代谢十分活跃，抗液成分近动脉性，氧分压高，细胞代谢十分活跃，抗液成分近动脉性，氧分压高，细胞代谢十分活跃，抗液成分近动脉性，氧分压高，细胞代谢十分活跃，抗病能力比较强，再生出现比较早。病能力比较强，再生出现比较早。病能力比较强，再生出现比较早。病能力比较强，再生出现比较早。n n2 2带带带带：1 1带和带和带和带和3 3带的过渡区。带的过渡区。带的过渡区。带的过渡区。n n3 3带：带：带：带：是距门脉终末支最远的边缘部分，即肝静脉终末是距门脉终末支最远的边缘部分，即肝静脉终末是距门脉终末支最远的边缘部分，即肝静脉终末是距门脉终末支最远的边缘部分，即肝静脉终末支周围区，其肝窦内血氧分压最低，细胞营养条件比支周围区，其肝窦内血氧分压最低，细胞营养条件比支周围区，其肝窦内血氧分压最低，细胞营养条件比支周围区，其肝窦内血氧分压最低，细胞营养条件比较差，体内细胞的再生能力与抵抗能力比较弱。较差，体内细胞的再生能力与抵抗能力比较弱。较差，体内细胞的再生能力与抵抗能力比较弱。较差，体内细胞的再生能力与抵抗能力比较弱。肝腺泡是人体肝脏的最小功能单位，肝腺泡一般都是卵圆形。22腺泡分带特点腺泡分带特点1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带的分布特点）肝细胞各组分水平沿腺泡分带的分布特点 肝细胞中氧浓度：肝细胞中氧浓度：1带带2带带3带；带；胆盐浓度：胆盐浓度：1带带2带带3带带2 2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带的分布特点）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带的分布特点 1 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂 肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌；3 3带带细胞色素细胞色素P P450450含量高，该区具有很强含量高，该区具有很强 的脱氧化作用，的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位是肝中毒的主要靶位。腺泡分带特点2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带的分布特点23P450P450酶酶酶酶（细胞色素细胞色素P450P450氧化酶氧化酶）n nn酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可见酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可见酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可见酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可见酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可见酶蛋白中所含血红素与一氧化碳结合后于可见光光光光光光450nm450nm450nm处有最大吸收峰而命名处有最大吸收峰而命名处有最大吸收峰而命名处有最大吸收峰而命名处有最大吸收峰而命名处有最大吸收峰而命名n nn主要位于肝脏，也见于肠道、肾脏和脑内主要位于肝脏，也见于肠道、肾脏和脑内主要位于肝脏，也见于肠道、肾脏和脑内主要位于肝脏，也见于肠道、肾脏和脑内主要位于肝脏，也见于肠道、肾脏和脑内主要位于肝脏，也见于肠道、肾脏和脑内n nn根据氨基酸序列相似程度分类根据氨基酸序列相似程度分类根据氨基酸序列相似程度分类根据氨基酸序列相似程度分类根据氨基酸序列相似程度分类根据氨基酸序列相似程度分类n nn族族族族族族(相似度相似度相似度相似度相似度相似度 40%)40%)40%)，族用阿拉伯数字，如，族用阿拉伯数字，如，族用阿拉伯数字，如，族用阿拉伯数字，如，族用阿拉伯数字，如，族用阿拉伯数字，如CYP1CYP1CYP1、CYP2CYP2CYP2等等等等等等n nn亚族亚族亚族亚族亚族亚族(55%)55%)55%)，亚族用大写英文字母，如，亚族用大写英文字母，如，亚族用大写英文字母，如，亚族用大写英文字母，如，亚族用大写英文字母，如，亚族用大写英文字母，如CYP1ACYP1ACYP1A、CYP2DCYP2DCYP2D等等等等等等n nn具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如具体的酶蛋白基因，用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2CYP1A2CYP1A2、CYP2D6CYP2D6CYP2D6等等等等等等P450酶（细胞色素P450氧化酶）酶蛋白中所含血红素与一氧24还原型还原型251 12 23 3门周区门周区带中区带中区小叶中心区小叶中心区肝小叶三区肝腺泡三带门管区（小叶三联体）中央静脉肝小叶和肝腺泡简图肝小叶和肝腺泡简图中央小叶中央小叶：围绕：围绕肝微肝微V的细胞。的细胞。毒毒性化学物的主要性化学物的主要靶位。靶位。小叶中心区小叶中心区123门周区带中区小叶中心区肝小叶肝腺泡门管区（小叶三联体）26肝脏细胞肝脏细胞：主要由肝细胞和非实质性细胞组成。：主要由肝细胞和非实质性细胞组成。1）肝细胞肝细胞：主要功能细胞，约占：主要功能细胞，约占80%，毒性化学，毒性化学物的主要靶点；物的主要靶点；内皮细胞内皮细胞 库普弗细胞（库普弗细胞（Kupffer cell）：吞噬微小）：吞噬微小2）粒子和外来物；释放活性氧和细胞因子粒子和外来物；释放活性氧和细胞因子 Ito细胞（星形细胞）：参与胶原生成、维细胞（星形细胞）：参与胶原生成、维 生素生素A储存和代谢。储存和代谢。其他：大颗粒淋巴细胞、成纤维细胞其他：大颗粒淋巴细胞、成纤维细胞非实质性细胞肝脏细胞：主要由肝细胞和非实质性细胞组成。非实质性细胞27肝血窦细胞简图肝血窦细胞简图28（一）肝脏的血液循环肝脏的血液循环肝脏的血液循环（相当于人体总血容量的（相当于人体总血容量的14%）门静脉门静脉(肝血供的肝血供的3/4)3/4)肝动脉肝动脉(肝血供的肝血供的1/4)小叶间小叶间静静 脉脉小叶间小叶间动动 脉脉血窦血窦肝静脉肝静脉下腔静脉下腔静脉营养物质营养物质O O2 2入肝血管入肝血管出肝血管出肝血管物质物质交换交换代谢代谢二、肝脏的生理学基础（一）肝脏的血液循环肝脏的血液循环（相当于人体总血容量的1429（二）肝脏的功能（人体最大的消化腺，也（二）肝脏的功能（人体最大的消化腺，也是新陈代谢的中心部位）是新陈代谢的中心部位）1.1.胆汁分泌作用胆汁分泌作用2.2.糖类的储存和代谢、脂肪代谢糖类的储存和代谢、脂肪代谢3.3.血浆蛋白质的合成、制造凝血因子血浆蛋白质的合成、制造凝血因子4.4.热量的产生热量的产生5.5.维生素、激素、内源性废物和维生素、激素、内源性废物和外来化学物质的代谢外来化学物质的代谢6.6.解毒防御功能解毒防御功能7.7.调节血液循环量调节血液循环量8.8.再生能力再生能力 （二）肝脏的功能（人体最大的消化腺，也是新陈代谢的中心部位）301对药物具有强大的代谢能力对药物具有强大的代谢能力，但是代谢并但是代谢并不总是解毒，还可能使肝脏成为毒作用靶不总是解毒，还可能使肝脏成为毒作用靶。2肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血，相肝脏接受门静脉和肝动脉的双重供血，相对较高浓度地暴露于从胃肠道吸收的毒物。对较高浓度地暴露于从胃肠道吸收的毒物。3肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的易肝脏的胆汁分泌也是药物致肝脏损害的易感因素。感因素。n n高浓度的外源化合物经胆汁排泄，刺激相关细高浓度的外源化合物经胆汁排泄，刺激相关细高浓度的外源化合物经胆汁排泄，刺激相关细高浓度的外源化合物经胆汁排泄，刺激相关细胞；一旦过饱和，可能对胆道系统产生损害胞；一旦过饱和，可能对胆道系统产生损害胞；一旦过饱和，可能对胆道系统产生损害胞；一旦过饱和，可能对胆道系统产生损害n n肝肠循环能引起胆汁排泄的化学物在肝脏中高肝肠循环能引起胆汁排泄的化学物在肝脏中高肝肠循环能引起胆汁排泄的化学物在肝脏中高肝肠循环能引起胆汁排泄的化学物在肝脏中高浓度的时间延长浓度的时间延长浓度的时间延长浓度的时间延长肝脏容易受到药物损伤的主要原因肝脏容易受到药物损伤的主要原因1对药物具有强大的代谢能力，但是代谢并不总是解毒，还可能31表表表表3-1 3-1 3-1 3-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类肝功能种类例子例子功能损害的后果功能损害的后果营养稳态营养稳态葡萄糖合成与储存葡萄糖合成与储存胆固醇摄取胆固醇摄取低血糖、意识模糊低血糖、意识模糊高胆固醇血症高胆固醇血症颗粒滤过颗粒滤过肠道细菌产物，如内毒素肠道细菌产物，如内毒素内毒素血症内毒素血症蛋白质合成蛋白质合成凝血因子凝血因子白蛋白白蛋白转运蛋白转运蛋白出血出血低蛋白血症、腹水低蛋白血症、腹水脂肪肝脂肪肝生物转化与生物转化与解毒解毒胆红素和氨胆红素和氨类固醇激素类固醇激素外源性化学物外源性化学物黄疸、高血氨、肝昏迷黄疸、高血氨、肝昏迷男性第二性征丧失男性第二性征丧失药物代谢减低药物代谢减低胆汁形成与胆汁形成与排泄排泄胆汁酸依赖性食物脂质和维胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取生素摄取胆红素与胆固醇胆红素与胆固醇金属如铜、锰金属如铜、锰外源化学物外源化学物脂肪泻、营养不良、维脂肪泻、营养不良、维生素缺乏生素缺乏黄疸、高胆固醇血症黄疸、高胆固醇血症金属诱发的神经毒性金属诱发的神经毒性药物清除迟缓药物清除迟缓表3-1肝脏的主要功能及功能障碍的后果肝功能种类例子功能损32肝细胞胆小管赫令管（Hering管）肝管小叶间胆管总肝管总胆管（三）胆汁形成肝细胞胆小管赫令管肝管小叶间胆管总肝管总胆管（三）胆汁形成33二、肝损伤类型二、肝损伤类型34表表表表3-2 3-2 3-2 3-2 药物引起肝损伤的类型药物引起肝损伤的类型药物引起肝损伤的类型药物引起肝损伤的类型肝损伤类型肝损伤类型典型药物或毒物典型药物或毒物肝细胞死亡肝细胞死亡对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇乙醇脂肪肝脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠胆汁淤积胆汁淤积氯丙嗪、环孢素氯丙嗪、环孢素A A、乙醇乙醇胆道损伤胆道损伤阿莫西林、二苯氨基甲烷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化肝硬化乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素维生素A A血管损伤血管损伤双苄基异喹啉类生物碱双苄基异喹啉类生物碱肿瘤肿瘤雄激素、黄曲霉素雄激素、黄曲霉素表3-2药物引起肝损伤的类型肝损伤类型典型药物或毒物肝细胞35（一）肝细胞死亡（一）肝细胞死亡（一）肝细胞死亡（一）肝细胞死亡（hepatocellular deathhepatocellular death）1.1.死亡模式：凋亡（死亡模式：凋亡（死亡模式：凋亡（死亡模式：凋亡（apoptosisapoptosis）、坏死、坏死、坏死、坏死模式模式形态学标志形态学标志血清酶的测定血清酶的测定凋亡凋亡（生理）（生理）（生理）（生理）细胞萎缩、核染色质密细胞萎缩、核染色质密集、集、质膜保持完整质膜保持完整、形、形成凋亡小体及成凋亡小体及无炎症反无炎症反应应。坏死坏死坏死坏死（病理）（病理）（病理）（病理）细胞肿胀、核解离、质细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入膜碎裂及炎症细胞迁入乳酸脱氢酶、乳酸脱氢酶、ALTALT、ASTAST升高升高（一）肝细胞死亡（hepatocellulardeath）36左：左：正常正常Hela-60细胞，使用凋亡小体细胞，使用凋亡小体/细胞核细胞核DNA染色试剂染色试剂(#C1100)显示正常的蓝染细胞核。显示正常的蓝染细胞核。右：右：药物诱导凋亡的药物诱导凋亡的Hela-60细胞，与完整、圆形、大型的细细胞，与完整、圆形、大型的细胞核相比，单个凋亡小体呈细小不规则颗粒状，同一细胞内胞核相比，单个凋亡小体呈细小不规则颗粒状，同一细胞内可出现大小不等的多个凋亡小体。右图呈现的是典型的凋亡可出现大小不等的多个凋亡小体。右图呈现的是典型的凋亡小体染色。小体染色。左：正常Hela-60细胞，使用凋亡小体/细胞核DNA染色试372.坏死范围坏死范围n n灶状：死亡细胞呈单个或小簇随机分散灶状：死亡细胞呈单个或小簇随机分散n n带状：死亡细胞主要分布在带状：死亡细胞主要分布在1带（少见）带（少见）或或3带（小叶中心区；多见）；如对乙酰带（小叶中心区；多见）；如对乙酰 氨基酚特异性地损伤氨基酚特异性地损伤3带肝细胞。带肝细胞。n n全小叶弥漫状：死亡细胞呈片状全小叶弥漫状：死亡细胞呈片状3.3.药物引起肝细胞死亡的主要靶点药物引起肝细胞死亡的主要靶点 线粒体、质膜、线粒体、质膜、内质网内质网、细胞核、溶酶体；、细胞核、溶酶体；表现为细胞肿胀、内质网膨胀、线粒体和染表现为细胞肿胀、内质网膨胀、线粒体和染 色质浓缩、质膜起泡。色质浓缩、质膜起泡。2.坏死范围3.药物引起肝细胞死亡的主要靶点线粒38有散在的灶性坏死（有散在的灶性坏死（有散在的灶性坏死（有散在的灶性坏死（），较多毛玻璃肝细胞（），较多毛玻璃肝细胞（），较多毛玻璃肝细胞（），较多毛玻璃肝细胞（）有散在的灶性坏死（），较多毛玻璃肝细胞（）39（二）脂肪肝（fatty liver）n n概念 脂质积聚含量超过总重量5的肝脏n n特点n n肝急性中毒的常见反应；n n可逆；n n不引起肝细胞坏死（二）脂肪肝（fattyliver）405.脂肪变性原因脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制：嘌罗霉素）脂蛋白合成抑制：嘌罗霉素 2）三酰甘油与脂蛋白结合降低：四氯化碳）三酰甘油与脂蛋白结合降低：四氯化碳 3）极低密度脂蛋白转运受干扰：四环素）极低密度脂蛋白转运受干扰：四环素 4）抑制线粒体的脂质氧化过程：四氯化碳）抑制线粒体的脂质氧化过程：四氯化碳 5）增加脂肪酸合成：乙醇）增加脂肪酸合成：乙醇4.4.分类分类 大泡脂肪变性：如乙醇等大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等 磷脂变性磷脂变性：磷脂在肝细胞内聚积聚，胺碘酮：磷脂在肝细胞内聚积聚，胺碘酮5.脂肪变性原因4.分类41脂肪变性部位与药物引起坏死相似磷脂变性如胺碘酮、对氯苯丁胺等脂肪变性部位42 脂肪变性脂肪变性43（三）胆汁淤积（三）胆汁淤积（cholestasis）1.1.概念：概念：胆汁形成减少或特殊成分出现在胆汁形成减少或特殊成分出现在 胆汁中造成分泌障碍。胆汁中造成分泌障碍。2.2.生化特征：生化特征：某些正常情况下在胆汁中浓缩某些正常情况下在胆汁中浓缩 的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的血清 含量升高。含量升高。3.3.原因：原因：细胆管系统完整性受损；胆汁形成与细胆管系统完整性受损；胆汁形成与分泌障碍分泌障碍（如肝脏受损可继发胆汁淤积）（如肝脏受损可继发胆汁淤积）4.4.药物：药物：氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨苄西林、巴比妥类、卡马西平等林、巴比妥类、卡马西平等（三）胆汁淤积（cholestasis）3.原因：细胆管系统44胆汁淤积胆汁淤积胆汁淤积45（四）血管损伤（四）血管损伤 1.肝静脉闭塞病变肝静脉闭塞病变：双苄基异喹啉类生物碱、：双苄基异喹啉类生物碱、达卡巴嗪、口服避孕药达卡巴嗪、口服避孕药 2.肝紫癜肝紫癜：为肝实质的腔隙出现大而充满血：为肝实质的腔隙出现大而充满血 液的空腔，导致斑状肝。这些空腔偶尔会液的空腔，导致斑状肝。这些空腔偶尔会 破裂导致血液进入腹腔。如同化激素。破裂导致血液进入腹腔。如同化激素。（四）血管损伤46（五）肝硬化（五）肝硬化 1.1.1.1.概念概念概念概念:慢性肝损伤晚期慢性肝损伤晚期慢性肝损伤晚期慢性肝损伤晚期,纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变纤维组织逐渐增多，肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互形引起细胞缺氧并重建，最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节。连成为重建肝细胞结节。连成为重建肝细胞结节。连成为重建肝细胞结节。不可逆。不可逆。不可逆。不可逆。3.原因原因：长期饮酒（长期饮酒（80g/d 80g/d;20g/d;20g/d）；含砷的药物和甲）；含砷的药物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸可引起慢氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、异烟肼、双氯芬酸可引起慢性活动性肝炎，如不及时停药，可发展为肝硬化。性活动性肝炎，如不及时停药，可发展为肝硬化。2.表现表现：正常肝小叶结构被破坏，代之许多假小叶：正常肝小叶结构被破坏，代之许多假小叶。假小叶。假小叶是由增生的纤维组织分割包绕肝小叶及干细胞结节状再生而是由增生的纤维组织分割包绕肝小叶及干细胞结节状再生而形成的干细胞团。形成的干细胞团。（五）肝硬化3.原因：长期饮酒（80g/d;20g/47肝硬化肝硬化正常肝正常肝肝硬化正常肝48（六）肿瘤n n有害因素：n n雄激素滥用n n食物被黄曲霉素污染（慢性乙肝患者暴露黄曲霉素后，肝癌风险增加3倍）n n钍造影剂的使用（肝癌危险增加100倍）（六）肿瘤49肝癌肝癌50药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：（1）线粒体（2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚（3）内质网：如对乙酰氨基酚（4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶体肝损伤的有关机制药物对肝细胞内细胞器的主要靶点：肝损伤的有关机制51肝细胞死亡可能的生化机制：（1）脂质过氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地与大分子结合：如对乙酰氨基酚、可卡因肝细胞死亡可能的生化机制：52l对乙酰氨基酚的肝毒性机制细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。对乙酰氨基酚的肝毒性机制53对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生54药物对肝脏的毒性作用课件55（3）钙内环境平衡失调（4）免疫反应：如氟烷、二氯芬酸；共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物（3）钙内环境平衡失调56免疫介导型肝损伤免疫介导型肝损伤57三、肝损伤评价（一）肝毒性综合征如阿司匹林（瑞夷综合征）（二）形态评价肝组织切片急性乙肝病理切片正常人体肝脏切片三、肝损伤评价（一）肝毒性综合征急性乙肝病理切片正常人体肝脏58（三）血液试验1.血清白蛋白2.凝血酶原时间3.血清胆红素4.染料廓清试验5.药物廓清试验6.血清肝脏酶测定（表3-2）（三）血液试验59表表表表3-2 3-2 3-2 3-2 肝脏毒性的血清酶指标肝脏毒性的血清酶指标肝脏毒性的血清酶指标肝脏毒性的血清酶指标酶酶英文缩写英文缩写意义意义丙氨酸氨基转移酶丙氨酸氨基转移酶ALTALT主要存在于肝脏，升高主要反主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤映肝细胞损伤天冬氨酸氨基转移酶天冬氨酸氨基转移酶ASTAST对肝脏特异性相对小，升高主对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤要反映肝细胞损伤碱性磷酸激酶碱性磷酸激酶ALPALP升高主要反映胆汁淤积等损伤升高主要反映胆汁淤积等损伤-谷氨酰转肽酶谷氨酰转肽酶GGLPGGLP升高主要反映胆汁淤积等损伤升高主要反映胆汁淤积等损伤肝损伤也升高肝损伤也升高5-5-核苷酸酶核苷酸酶55 ND ND升高主要反映胆汁淤积等损伤升高主要反映胆汁淤积等损伤山梨醇脱氢酶山梨醇脱氢酶SDHSDH对肝脏具有高度特异性，升高对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤主要反映肝细胞损伤鸟氨酸氨甲基转移酶鸟氨酸氨甲基转移酶OCTOCT对肝脏具有高度特异性，升高对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤主要反映肝细胞损伤表3-2肝脏毒性的血清酶指标酶英文缩写意义丙氨酸氨基转移酶60二、药物性肝损伤的防治-预防1保持高度的警惕性，及早发现肝功能的变化保持高度的警惕性，及早发现肝功能的变化2要注意询问患者的药物过敏史要注意询问患者的药物过敏史3凡用药剂量偏大，疗程过长，产生肝损害可凡用药剂量偏大，疗程过长，产生肝损害可能性亦越多。能性亦越多。4应尽量避免同类药物的重复使用。应尽量避免同类药物的重复使用。5化疗前的准备。除了检查常规、生化外，化疗前的准备。除了检查常规、生化外，还需检查某些常见的病毒指标如还需检查某些常见的病毒指标如HBV血清学血清学指标、指标、HBV DNA 等。等。6化疗过程中监测肝功能的变化化疗过程中监测肝功能的变化二、药物性肝损伤的防治-预防1保持高度的警惕性，及早发现61二、药物性肝损伤的防治-治疗1立即停用与肝损害有关的或可疑的药物立即停用与肝损害有关的或可疑的药物2患者应卧床休息，支持疗法患者应卧床休息，支持疗法3采用保肝药物，维生素类药物，降酶、退黄采用保肝药物，维生素类药物，降酶、退黄药等。药等。4急性肝衰竭的治疗原则基本上同暴发性肝炎，急性肝衰竭的治疗原则基本上同暴发性肝炎，给予促肝细胞生长素和美能等制剂，静脉补给予促肝细胞生长素和美能等制剂，静脉补充新鲜血浆和白蛋白，有条件者可应用人工充新鲜血浆和白蛋白，有条件者可应用人工肝或透析治疗，并积极防治肝昏迷、出血等肝或透析治疗，并积极防治肝昏迷、出血等并发症。并发症。二、药物性肝损伤的防治-治疗1立即停用与肝损害有关的或可62本章小结本章小结一、肝脏损伤的生理学与形态学肝小叶和肝腺泡的联系与区别二、肝损伤的类型肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等肝细胞死亡的生化机制（了解，对乙酰氨基酚的肝毒性机制）三、肝损伤的评价血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP的特异性）本章小结一、肝脏损伤的生理学与形态学631、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。5月-245月-24Friday,May 17,20242、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。18:25:1818:25:1818:255/17/2024 6:25:18 PM3、越是没有本领的就越加自命不凡。5月-2418:25:1818:25May-2417-May-244、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。18:25:1818:25:1818:25Friday,May 17,20245、知人者智，自知者明。胜人者有力，自胜者强。5月-245月-2418:25:1818:25:18May 17,20246、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。17五月20246:25:18下午18:25:185月-247、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。五月246:25下午5月-2418:25May 17,20248、业余生活要有意义，不要越轨。2024/5/1718:25:1818:25:1817 May 20249、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。6:25:18下午6:25下午18:25:185月-2410、你要做多大的事情，就该承受多大的压力。5/17/2024 6:25:18 PM18:25:1817-5月-2411、自己要先看得起自己，别人才会看得起你。5/17/2024 6:25 PM5/17/2024 6:25 PM5月-245月-2412、这一秒不放弃，下一秒就会有希望。17-May-2417 May 20245月-2413、无论才能知识多么卓著，如果缺乏热情，则无异纸上画饼充饥，无补于事。Friday,May 17,202417-May-245月-2414、我只是自己不放过自己而已，现在我不会再逼自己眷恋了。5月-2418:25:1817 May 202418:25谢谢大家谢谢大家1、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。8月-238月-264