胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢ppt课件

胆汁酸受体胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢与胆汁酸代谢胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢ppt课件前言前言1胆汁酸受体胆汁酸受体FXR的概述的概述2结语结语4参考文献参考文献5主主 要要 内内 容容胆汁酸受体胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢与胆汁酸代谢3前言1胆汁酸受体FXR的概述2结语4参考文献5主要内容1、前言、前言胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢ppt课件参与脂类物质的消化、吸收胆汁酸淤积会对机体产生各胆作为分子信1957年，已发现胆汁酸受反馈激活或反馈抑制的调节，其机理不清楚。Wang（1999）近年来随着核受体克隆及功能的研究，逐步发现体内多种核受体参与胆汁酸代谢调节。1957年，已发现胆汁酸受反馈激活或反馈抑制的调节，其胆汁酸胆汁酸受体受体FXRFXR肝受体肝受体LXRLXR孕烷孕烷X受体受体PXR 维生素维生素D受体受体VDRFXR胆汁酸肝受体孕烷X维生素DFXR2、FXR的概述的概述胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢ppt课件1995年FXR首次被Forman发现一类配体依赖的核受体转录因子，存在于细胞核内建立信号分子和转录系统间的联系FXRFXR2.1 FXR的结构的结构FXR属于激素核受体超家族的一员,具有典型的核受体结构。包括A、B、C、D、E和F区六个部分。2.1FXR的结构FXR属于激素核受体超家族的一2.1 FXR的结构的结构A/B区：高度可变，包含至少一种本身有活性的区：高度可变，包含至少一种本身有活性的配体非依赖性配体非依赖性的转的转 录激活域录激活域(AF-1)。C 区：区：DNA结合区（结合区（DBD），两个高度保守的锌指结构），两个高度保守的锌指结构决定了受体决定了受体 作用的特异性。作用的特异性。D 区：又称为绞链区区：又称为绞链区，该区含有，该区含有核定位信号肽核定位信号肽(NLS)。E 区：配体结合区区：配体结合区(LBD)，其序列高度保守，决定，其序列高度保守，决定FXR配体特异性配体特异性 F 区：序列高度可变，这个区含一个区：序列高度可变，这个区含一个配体依赖性配体依赖性的转录激活域的转录激活域(AF-2)，在转录调节中非常重要。，在转录调节中非常重要。IR-1胆汁酸等2.1FXR的结构A/B区：高度可变，包含至少一种本身有活2.2 FXR的种类的种类FXR有有FXRl、FXR2、FXR1、FXR2四个亚型四个亚型翻译起始翻译起始位点不同位点不同外显子之间外显子之间剪接方式不同剪接方式不同FXRlFXR2FXR1FXR2同一同一FXR基因基因生成生成4种种mRNA转录体转录体2.2FXR的种类FXR有FXRl、FXR2、F2.3 FXR的分布的分布肝脏小肠、肾、肾上腺心,胃,脂肪卵巢Forman、Zhang、Bishop、OtteK等主要分布于胆汁酸发挥作用的部位主要分布于胆汁酸发挥作用的部位2.3FXR的分布肝脏小肠、肾、肾上腺心,胃,脂肪For2.4 FXR的配体的配体2.4FXR的配体3、FXR与胆汁酸代谢与胆汁酸代谢胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢ppt课件合成合成肠肝肠肝循环循环排泄排泄.胆汁酸代谢平衡3、FXR与胆汁酸代谢与胆汁酸代谢酶蛋白酶蛋白载体蛋白载体蛋白合成肠肝排泄.胆汁酸代谢平衡3、FXR与胆3、FXR与胆汁酸代谢与胆汁酸代谢FXR对胆汁酸的合成酶的作用及机制对胆汁酸的合成酶的作用及机制3.1FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制3.23、FXR与胆汁酸代谢FXR对胆汁酸的合成酶的作用及机制3.3.1.1 调节胆汁酸的合成调节胆汁酸的合成CYP7A1FXR3.1.1FXR对胆汁酸的合成酶的作用对胆汁酸的合成酶的作用3.1.1调节胆汁酸的合成CYP7A1FXR3.1.1FX3.1.1 FXR对胆汁酸的合成酶的作用对胆汁酸的合成酶的作用以人肝脏肿瘤细胞以人肝脏肿瘤细胞HepG2细胞为模型：细胞为模型：没有转染FXR需添加25微摩胆汁酸能抑制CYP7A1的活性转染了FXR质粒时10微摩的浓度就能抑制CYP7A1的活性John等（2000)3.1.1FXR对胆汁酸的合成酶的作用以人肝脏肿瘤3.1.1 FXR对胆汁酸的合成酶的作用对胆汁酸的合成酶的作用Guorong等（2002）去除胆汁酸池测定FXR的mRNA水平，以确定模型是否构建成功。检测CYP7A1的mRNA及蛋白活性。3.1.1FXR对胆汁酸的合成酶的作用雄性：去除胆汁酸酶活性变化新西兰兔：30-98pmol/mg/min(增加3.3倍）渡边兔：15-79pmol/mg/min(增加5.3倍）mRNA变化新西兰兔：29-94单位(增加3.2倍）渡边兔：4-716单位(增加4倍）FXR的mRNA变化新西兰兔：100-26单位(降低74%）渡边兔：100-44单位(降低56%）说明:模型构建成功说明:FXR可以抑制CYP7A1的活性及mRNA的表达酶活性变化mRNA变化FXR的mRNA变化说明:模型构建成功用雄性大鼠为模型也证明FXR可以抑制CYP27A1的转录.Goodwin等（2000）Guorong用雄性新西兰兔和渡边兔为模型，用去除胆汁酸池的方式使FXR去活化，测定FXR和CPY7A1的mRNA和蛋白水平，发现FXR的mRNA水平显著降低而CPY7A1的蛋白及mRNA水平均升高，也表明FXR可以作用于CPY7A1的表达3.1.1 FXR对胆汁酸的合成酶的作用对胆汁酸的合成酶的作用Guorong用雄性新西兰兔和渡边兔为模型，用去除胆CYP7A1(胆汁酸合成经典途径的限速酶)CYP27A(替代途径的限速酶)CYP27A是替代途径的限速酶小结FXR抑抑制胆酸制胆酸 合成合成CYP7A1CYP27ACYP27A是替代途径的限速酶小结1.胆汁酸合成限速酶没有FXR的结合位点，FXR不是直接抑制其转录。John等（2000）2.发现FXR能诱导SHP表达，SHP能与激活CYPT7A1表达的肝受体同源物（LRH-1)形成抑制性复合物，从而阻断CYP7A1及SHP自身的表达。Lu等（2000）3.证明了SHP也可以与肝脏核因子4(HNF4)结合来抑制和CYP27A1的转录Goodwin等（2000）推测：FXR可以通过SHP途径抑制胆汁酸合成酶的表达。3.1.2 FXR抑制合成酶表达的机制抑制合成酶表达的机制小异二聚体小异二聚体SHP:不含DNA结合区的核受体，但能与多种核受体形成二聚体并抑制其活性。肝受体同源物肝受体同源物-1 LRH-1:可激活基因表达的核受体肝脏核因子肝脏核因子4(HNF4):可激活基因表达的核受体胆汁酸合成限速酶没有FXR的结合位点，FXR不是直接抑制其转CYP7A1、CYP27A1胆汁酸胆汁酸肝脏FXR胆汁酸SHPSHPLRH-1SHPHNF4胆固醇胆固醇SHPLRH-1HNF4结合肝肝脏脏可能的机制一：可能的机制一：CYP7A1、CYP27A1胆汁酸肝脏FXR胆汁酸SHPSH研究表明，SHP缺陷的小鼠胆汁酸合成的反馈抑制作用虽然有所减弱，但并没有完全废除。Kerr等（2002）不一致暗示可能还存在独立于SHP的途径抑制胆酸的合成3.1.2 FXR抑制合成酶表达的机制抑制合成酶表达的机制不一致3.1.2FXR抑制合成酶表达的机制成纤维细胞生长因子受体4基因缺失鼠胆汁酸池增大，CYP7A1表达增加，提示了FGFR4在胆汁酸代谢中可能有作用。Yu等（2000）3.1.2 FXR抑制合成酶表达的机制抑制合成酶表达的机制3.1.2FXR抑制合成酶表达的机制在鼠的研究上发现，小肠中的FXR激活可以增强成纤维细胞生长因子15（FGF-15)的转录和分泌。Gutierre等（2006）3.1.2 FXR抑制合成酶表达的机制抑制合成酶表达的机制3.1.2FXR抑制合成酶表达的机制肠道中FXR激活后，直接与FGF的反应元件结合，增加肠道FGF的表达和分泌，通过血液循环到达肝脏，与FGFR4结合，激活JNK途径抑制CYP7A1的表达。Inagaki等（2007）推测：FXR还可能通过FGF途径抑制胆汁酸合成酶的表达。3.1.2 FXR抑制合成酶表达的机制抑制合成酶表达的机制推测：FXR还可能通过FGF途径抑制胆汁酸合成酶的表达。3.CYP7A1、CYP27A1胆汁酸胆汁酸肠道FXR胆汁酸FGF胆固醇胆固醇FGFR4FGFJNK途径肝肝脏脏肠肠道道血液血液可能的机制二：可能的机制二：CYP7A1、CYP27A1胆汁酸肠道FXR胆汁酸FGF胆固3、FXR与胆汁酸代谢与胆汁酸代谢3.2.1对胆汁酸肝脏分泌载体的作用及机制3.2.2对胆汁酸肠道重吸收载体的作用及机制3.2.3对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用及机制FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制3.23、FXR与胆汁酸代谢FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及胆汁酸分泌胆汁酸分泌:胆汁酸由肝细胞进入毛细胆管的过程 FXRMDR3多药耐药蛋白多药耐药蛋白转运磷脂，形成包含胆汁酸混合微团，可排出体内多余胆汁.BABP胆盐输出泵胆盐输出泵分泌单价胆汁酸盐OST/OST杂二聚体有机溶质转运体杂二聚体有机溶质转运体钠离子非依赖性胆盐转运载体，参与胆汁酸的分泌3.2.1.1 FXR对胆汁酸分泌载体的作用对胆汁酸分泌载体的作用胆汁酸分泌:胆汁酸由肝细胞进入毛细胆管的过程FXRMD资料来源资料来源试验模型试验模型试验内容试验内容Yu(2002)人肝细胞和HepG2加入内源性FXR激动剂CDCA3h后发现BSEP的mRNA水平出现升高，且CDCA与BSEP的mRNA水平呈时间及剂量依赖关系。添加50微摩尔的CDCA时，BSEP的mRNA量最大。黄健容(2006)妊娠妇女FXR、BSEP也表达与胎盘，且母体血清胆酸浓度增加可以激活胎盘FXR并诱导BSEP的表达，产生的BSEP可加速胎儿血胆酸向母体侧的转运，维持胎儿正常血胆酸水平。Plass（2002）HepG2细胞发现FXR过量表达可以促进BSEP表达，并且当FXR结合位点IR-1突变能强烈的抑制FXR对BSEP表达的诱导作用。提示：FXR可诱导BSEP表达，而且FXR对激活BSEP的转录至关重要。3.2.1.1 FXR对胆汁酸分泌载体的作用对胆汁酸分泌载体的作用BSEPBSEP资料来源试验模型试验内容FXR、BSEP也表达与胎盘，且母体Huang等（等（2003）在原代培养的人肝细胞的研究中发现：）在原代培养的人肝细胞的研究中发现：MDR3启动子末梢发现FXR反应元件IR-1，当该序列被删除或发生突变时,FXR介导的MDR3启动子激活就消失。MDR3的mRNA表达水平与FXR内源配体CDCA和合成激动剂GW4064呈时间剂量依赖关系提示：FXR可通过与MDR3的IR-1结合，诱导MDR3表达。3.2.1.1 FXR对胆汁酸分泌载体的作用对胆汁酸分泌载体的作用MDR3MDR3Huang等（2003）在原代培养的人肝细胞的研究中发现：M与正常对照者相比,原发性胆汁性肝硬化阶段III和IV患者肝脏OST/mRNA和蛋白水平都上升，OST的增加更为明显。mRNA蛋白质3.2.1.1 FXR对胆汁酸分泌载体的作用对胆汁酸分泌载体的作用Boyer等（2006）OST/OST与正常对照者相比,原发性胆汁性肝硬化阶段III和IV患者Boyer等用FXR（-/-）小鼠证明了OST/的mRNA的升高依赖FXR的作用说明：FXR可以诱导OST、OST蛋白基因的表达3.2.1.1 FXR对胆汁酸分泌载体的作用对胆汁酸分泌载体的作用Boyer等用FXR（-/-）小鼠证明了OST/说明：FXR有促进胆汁酸分泌的作用有促进胆汁酸分泌的作用OSTsMDR3BABP促进表达小结FXR有促进胆汁酸分泌的作用OSTsMDR3BABP促进表达大量试验证明：分泌相关蛋白基因上面具有FXR的结合反应元件IR-1。因此推测FXR可以直接结合到这些蛋白的IR反应元件上面，激活这些蛋白的表达。3.2.1.2 FXR促进分泌载体表达的机制促进分泌载体表达的机制大量试验证明：分泌相关蛋白基因上面具有FXR的结合反应元件I IR-1BSEPMRR2MDR3OSTsFXR胆汁酸胆汁酸促进胆汁酸分泌促进胆汁酸分泌可能的机制：可能的机制：IR-1BSEP3、FXR与胆汁酸代谢与胆汁酸代谢3.2.1对胆汁酸分泌载体的作用及机制3.2.2对胆汁酸肠道重吸收载体的作用及机制3.2.3对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用及机制FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制3.23、FXR与胆汁酸代谢FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及被动吸收主动吸收胆汁酸胆汁酸肠道重吸收肠道重吸收IBABPFXR3.2.2.1 FXR对胆汁酸肠道重吸收载体的作用对胆汁酸肠道重吸收载体的作用被动吸收主动吸收胆汁酸IBABPIBABPFXR3.2Sinal（2000）Hwang（2002）Hwang等发现激活FXR可以提高了哺乳小鼠IBABP的mRNA和蛋白水平表达，且当IR-1突变会降低或消除CDCA对IBABP启动子的诱导作用。Sinal等报道，FXR(-/-)小鼠的外观与野生型小鼠一样,但不能诱导回肠胆汁酸结合蛋白IBABP的表达。提示：激活的FXR可以诱导IBABP的表达。3.2.2.1 FXR对胆汁酸肠道重吸收载体的作用对胆汁酸肠道重吸收载体的作用Hwang等发现激活FXR可以提高了哺乳小鼠IBABP提示：IBABP启动子上也发现了启动子上也发现了IR-1位点，推测位点，推测FXR促进胆促进胆汁酸肠道重吸收机汁酸肠道重吸收机 制与促进分泌的机制一致。制与促进分泌的机制一致。Makisima（1999）3.2.2.2 FXR促进肠道重吸收载体表达的机制促进肠道重吸收载体表达的机制 IR-1IBABPFXR胆汁酸胆汁酸促进胆汁促进胆汁酸重吸收酸重吸收3.2.2.2FXR促进肠道重吸收载体表达的机制3、FXR与胆汁酸代谢与胆汁酸代谢3.2.1对胆汁酸分泌载体的作用及机制3.2.2对胆汁酸肠道重吸收载体的作用及机制3.2.3对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用及机制FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及机制3.23、FXR与胆汁酸代谢FXR对胆汁酸肠肝循环相关载体的作用及胆汁酸肝脏重吸收胆汁酸肝脏重吸收:是将胆汁酸由门静脉吸收进入肝细胞的过程FXRNTCP3.2.3.1 FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用FXRNTCP3.2.3.1FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的野生小鼠和FXR(-/-)小鼠为模型研究发现：FXR(-/-)小鼠与野生型小鼠相比没有降低NTCP、OATP1B1表达。Sinal（2000）3.2.3.1 FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用野生小鼠和FXR(-/-)小鼠为模型研究发现：3.2.3.1FXR(-/-)FXR(+/+)胆管结扎术胆酸(CA)喂养测量FXR(+/+)、FXR(-/-)Ntcp的mRNA水平Zollner(2005)3.2.3.1 FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用FXR(-/-)FXR(+/+)胆管结扎术胆酸(CA)喂养56%58%88%101%FXR(+)鼠的NtcpmRNA表达明显下调FXR(-/-)鼠NtcpmRNA表达改变不明显3.2.3.1 FXR对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用对胆汁酸肝脏重吸收载体的作用提示：激活的FXR能抑制Ntcp、OATP1B1的表达Zollner(2005)56%58%88%101%FXR(+)鼠的NtcpmR小结NTCPOATPFXR对肝脏重吸收有抑制作用小结由于胆汁酸摄取相关的蛋白基因上不含有FXR的直接结合位点，FXR通过间接方式抑制这些蛋白的表达。3.2.3.2 FXR抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制3.2.3.2FXR抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制研究发现，肝脏核因子HNF1、HNF4都可以调控NTCP表达，但后者作用是前者的7倍，SHP主要通过HNF4发挥作用。Andreas（2008）FXR通过诱导SHP与肝脏核因子4结合来抑制OATP1B1表达Jung（2004）3.2.3.2 FXR抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制抑制胆汁酸肝脏重吸收载体表达的机制研究发现，肝脏核因子HNF1、HNF4都可以调控NTCCYP7A1、CYP27A1胆汁酸胆汁酸肝脏FXR胆汁酸SHPSHPHNF1SHPHNF4胆固醇胆固醇NTCP、OATP1B1可能的机制：可能的机制：CYP7A1、CYP27A1胆汁酸肝脏FXR胆汁酸SHPSHFXR胆汁酸胆汁酸胆固醇胆固醇 CYP7A1、CYP27A1SHPSHPLRH-1SHPHNF4FGFFGFR4FGFJNK途径BSEP、MDR3、MPR2、OSTs、IBABPSHPSHPHNF4/1NTCP、OATP1B1总结：总结：维持器官维持器官(肝脏肝脏)胆汁酸浓度正常，保障动物健康胆汁酸浓度正常，保障动物健康FXR胆汁酸胆固醇四、结语四、结语胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢ppt课件4、结语、结语FXR作为一种胆汁酸受体，激活后可以调节胆汁作为一种胆汁酸受体，激活后可以调节胆汁酸代谢。酸代谢。FXR激活对胆汁酸代谢调节作用主要有激活对胆汁酸代谢调节作用主要有(1)抑制胆汁酸合成 (2)促进胆汁酸肝脏分泌 (3)促进胆汁酸肠道重吸收 (4)抑制胆汁酸肝脏重吸收4、结语FXR作为一种胆汁酸受体，激活后可以调节胆汁酸代谢。4、结语、结语目前，在FXR的研究中仍存在一下问题：仍有一些和FXR作用相关的靶基因尚待进一步被发现。FXR作用于一些靶基因的具体途径还不清楚需要进一步研究。参与胆汁酸调节的核受体除了FXR还有其它核受体,在探讨胆汁酸代谢时还应考虑FXR与其它的核受体之间的相互作用。4、结语目前，在FXR的研究中仍存在一下问题：参考文献JohnY.L.Chiang,RhondaKimmel,CaryWeinberger,andDianeStroup.FarnesoidXReceptorRespondstoBileAcidsandRepressesCholesterol7-HydroxylaseGene(CYP7A1)Transcription J.Biol.Chem.,Apr2000;275:10918.GuorongXu,Lu-xingPan,SandraK.Ericksoneta1Removalofthebileacidpoolupregulatescholesterol7-hydroxylasebydeactivatingFXRinrabbits.JournalofLipidResearch2002.43.45-50GoodwinB,JonesSA,PriceRR,WatsonMA,McKeeDD,MooreLB,GalardiC,WilsonJG,LewisMC,RothME,MaloneyPR,WillsonTM,KliewerSA.AregulatorycascadeofthenuclearreceptorsFXR,SHP-1,andLRH-1repressesbileacidbiosynthesis.MolCell.2000;6:517526.ZollnerG,WagnerM，FickertP，eta1Roleofnuclearreceptorsandhepatocyte-enrichedtranscriptionfactorsforNtcprepressioninbiliaryobstructioninmouseliverJAmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol，2005，289(5)：G798SinalCJ，TohkinMMiyataM，eta1TargeteddisruptionofthenuclearreceptorFXRRXRimpairsbileacidandlipidhomeostasisJCell，2000，102：73JungD,Kullak-UblickGA.Hepatocytenuclearfactor1alpha:akeymediatoroftheeffectofbileacidsongeneexpression.Hepatology37:622631,2003.AnanthanarayananM，BalasubramanianN，MakishimaM，eta1HumanbilesaltexportpumppromoteristransactivatedbythefarnesoidXreceptorbileacidreceptorJJBiolChem，2001，276(31)：28857参考文献JohnY.L.Chiang,RhondaPlassJR，MolO，HeegsmaJ，eta1FarnesoidXreceptorandbilesaltsareinvolvedintranscriptiona1regulationofthegeneencodingthehumanbilesaltexportpumpJHepatology，2002，35：589YuJ，LoJL，HuangL，eta1LithocholicaciddecreasesexpressionofbilesaltexportpumpthroughfarnesoidXreceptorantagonistactivity1,2JBiolChem，2002，277(35)：31441黄健容，刘建，常淑芳FXR、BSEP在ICP胎盘胆酸转运中的作用机制研究重庆医学2006.11.(35)21.1949-1953KastHR,GoodwinB,TarrPT,eta1.Regulationofmultidrugresistance-associatedprotein2(ABCC2)bythenuclearreceptorspregnaneXreceptor,farnesoidX-activatedreceptor,andconstitutiveandrostanereceptor.JBiolChem277:29082915,2002.HuangL，ZhaoA，LewJL，eta1FarnesoidXreceptoractivatestranscriptionofthephospholipidpumpMDR3JJBiolChem，2003，278(51)：51085BoyerJL，TraunerM，MennoneA，eta1UpregulationofabasolateralFXR-dependentbileacideffluxtransporterOSTMphaOSTbetaineholestasisinhumansandrodentsJAmJPhysiol，2006，290(6)：G1124一G1130HwangST，UrizarNL，MooreDD，eta1BileacidsregulatetheontogenicexpressionofilealbileacidbindingproteinintheratviathefarnesoidXreceptor1JGastroenterology，2002，122(5)：1483LuTT,MakishimaM,RepaJJ,SchoonjansK,KerrTA,AuwerxJ,MangelsdorfDJ.Molecularbasisforfeedbackregulationofbileacidsynthesisbynuclearreceptors.MolCell.2000;6:507515.WangS,LaiK,MoyFJ,BhatA,HartmanHB,EvansMJ.ThenuclearhormonereceptorfarnesoidXreceptor(FXR)isactivatedbyandrosterone.Endocrinology147:40254033,2006.KerrTA,SaekiS,SchneiderM,SchaeferK,BerdyS,RedderT,ShanB,RussellDW,SchwarzM.LossofnuclearreceptorSHPimpairsbutdoesnoteliminatenegativefeedbackregulationofbileacidsynthesis.DevCell2:713720,2002.PlassJR，MolO，HeegsmaJ，eta1YuC，WangF，KanM，eta1ElevatedcholesterolmetabolismandbileacidsynthesisinmicelackingmembranetyrosinekinasereceptorFGFR4JJBiolChem，2000.275(20)：1548215489InagakiT,ChoiM,MoschettaA,PengL,CumminsCL,McDonaldJG,LuoG,JonesSA,GoodwinB,RichardsonJA,GerardRD,RepaJJ,MangelsdorfDJ,KliewerSA.Fibroblastgrowthfactor15functionsasanenterohepaticsignaltoregulatebileacidhomeostasis.CellMetab2:217225,2005.JohnY.L.Chiang.BileAcidRegulationofGeneExpression:RolesofNuclearHormoneReceptorsEndocr.Rev.,2002;8(23):443-463.YuC，WangF，KanM，eta1Elevat请批评指正！请批评指正！ThankYou!请批评指正！四、结语四、结语胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢ppt课件请批评指正！请批评指正！请批评指正！ThankYou!3.1 FXR抑制胆汁酸合成及机制抑制胆汁酸合成及机制CYP7A1胆固醇71-羟化酶是胆汁酸合成经典途径的限速酶CYP8B1固醇12-羟化酶控制胆汁酸CA转化为脱氧胆汁酸CDA的速率CYP27A固醇27羟化酶替代途径的限速酶3.1FXR抑制胆汁酸合成及机制CYP7A1胆固醇71四、四、FXR调节胆汁调节胆汁 酸代谢的机制酸代谢的机制胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢ppt课件4、FXR调节胆汁酸代谢的机制调节胆汁酸代谢的机制FXR就是通过激活或者抑制胆汁酸代谢所必须的合成、摄取、分泌的蛋白质的表达，从而在整体上调节胆汁酸代谢。4、FXR调节胆汁酸代谢的机制胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢ppt课件3.1 抑制胆汁酸的合成及机制抑制胆汁酸的合成及机制经典途径替代途径CYP7A1CYP27A3.1抑制胆汁酸的合成及机制胆固醇胆酸、鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆3.2.2促进胆汁酸肠道重吸收及机制促进胆汁酸肠道重吸收及机制IBABP和FXR之间也是相互作用的，胆汁酸借助I-BABP进入肠道细胞激活肠道细胞中FXR，FXR又可上调I-BABP，使IBABP提高结合肠腔胆汁酸的能力，促进胆汁酸的重吸收，可以限制小肠细胞中胆汁酸的浓度，从而减少胆汁酸的毒性作用对肠道的损害FXRIBABP3.2.2促进胆汁酸肠道重吸收及机制IBABP和FXR之间也小异二聚体小异二聚体SHP：能与核受体形成二聚体并制其活性。肝受体同源物（肝受体同源物（LRH-1）肝脏核因子（肝脏核因子（HNF4）小异二聚体SHP：能与核受体形成二聚体并制其活性。与正常对照者相比,原发性胆汁性肝硬化患者肝脏OST/mRNA分别上升了3倍和32倍,研究发现OST/的mRNA的升高依赖FXR的作用BoyerRenner以女性非肥胖胆结石患者为研究对象的实验结果也表明：FXR的表达降低将伴随着回肠组织OST和OST的表达也降低3.2.1 3.2.1 OST/OST3.2 介导胆汁酸肠肝循环及机制介导胆汁酸肠肝循环及机制3.2.1.1 FXR介导胆汁酸分泌介导胆汁酸分泌3.2.1 介导胆汁酸分泌及机制介导胆汁酸分泌及机制BoyerRenner以女性非肥胖胆结石患3.2.1O胆汁酸受体FXR与胆汁酸代谢ppt课件 3.2.1促进胆汁酸分泌及机制促进胆汁酸分泌及机制胆汁酸由肝细胞进入毛细胆管的过程胆汁酸由肝细胞进入毛细胆管的过程 OST/OST:杂二聚体有机溶质转运体MDR3：多药耐药蛋白MPR2多药耐药相关蛋白BSEP:胆盐输出泵FXRBSEPMPR2MDR3OSTOST3.2.1促进胆汁酸分泌及机制胆汁