二甲双胍抗肿瘤机制研究进展

二甲双胍抗肿瘤机制研究进展主要内容主要内容研究背景研究背景抗肿瘤机制抗肿瘤机制研究的局限性与前景研究的局限性与前景二甲二甲双胍双胍 一一 二二 三三1.1 1.1 背景介绍背景介绍 二甲双胍是临床治疗2型糖尿病的常用药物之一。近年来，大量研究表明二甲双胍除具有降糖作用外，还有抑制肿瘤细胞生长的作用，因而可以降低 2 型糖尿病患者恶性肿瘤的发生率和死亡率。这使得二甲双胍成为抗肿瘤的研究热点，但其具体机制却未得到完全阐明。因此，根据最新研究成果，本综述将对二甲双胍的抗肿瘤机制进行说明。3二、抗肿瘤机制2.1 2.1 通过激活通过激活AMPKAMPK途径抗肿瘤途径抗肿瘤腺苷活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白酶，在进化上高度保守，在能量缺乏时被激活，而在能量过度时被抑制。AMPK由三个亚基组成：催化亚基（）和两个调节亚基（和）。AMPK 亚基上第172位苏氨酸残基磷酸化后形成的p-AMPK是AMPK活化的形式。当细胞在代谢应激下，胞内AMP的水平升高或者AMP/ATP的比例上升，AMP通过与亚基结合，促进亚基上第172位苏氨酸残基的磷酸化并抑制其解磷酸化，激活亚基从而激活AMPK。52.1 2.1 通过激活通过激活AMPKAMPK途径抗肿瘤途径抗肿瘤 AMPK的蛋白质结构6 间接激活途径：2.1 2.1 通过激活通过激活AMPKAMPK途径抗肿瘤途径抗肿瘤7 直接激活途径：2.1 2.1 通过激活通过激活AMPKAMPK途径抗肿瘤途径抗肿瘤 激活后的AMPK，使其下游的靶蛋白m TO 活性下降，下游靶分子核糖体蛋白S6 激酶(P70S6K)和真核细胞启动子 4E 结合蛋白 1(4E BP1)等的磷酸化水平，使 mRNA 翻译受抑，使胞内蛋白质合成下降，进而抑制肿瘤细胞多种细胞活动，抑制其生长。8 众所周知，细胞分裂分为如下4期，即G1期、S期、G2期、M期。二甲双胍通过下调细胞周期蛋白D1（cyclin D1）、细胞周期蛋白依赖性激酶4（cyclin-dependent kinase 4,CDK4）和CDK6的表达，以及降低视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein,Rb）磷酸化水平，导致肿瘤细胞阻滞于G0期/G1期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。二甲双胍促使细胞周期停滞二甲双胍促使细胞周期停滞9Tomic等人的研究表明，二甲双胍诱导的抑制黑色素瘤细胞现象中，自噬起到了很大的作用。我们 猜想，二甲双胍能够诱导肿瘤细胞产生自噬效应，在这个过程中，肿瘤细胞代谢过程发生变化，坏死较少，并且对周围释放的炎性因子减少，导致了微环境VEGF 等生长因子释放的减少。从而充当抑癌因子的作用。二甲双胍的自噬抗肿瘤机制二甲双胍的自噬抗肿瘤机制10 大量流行病学调查及实验室数据提示胰岛素抵抗、高胰岛素血症及细胞膜上胰岛素受体异常都可能导致细胞生长异常，从而发生肿瘤。IGFs 是有丝分裂原，与肿瘤的发生有很大关系。而高胰岛素水平会改变 IGF-1轴加速已存在的癌症病灶进展。因此，二甲双胍可以通过降血糖的作用下调胰岛素和 IGF-1的量，从而作用于肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。降低循环中胰岛素和降低循环中胰岛素和IGFsIGFs11 Hadad等在实验中发现二甲双胍加入后仅 2 h，2 种乳腺癌细胞系均出现了 AMPK 和 ACC 磷酸化增多。因此认为，二甲双胍引起乳腺癌细胞生长抑制和细胞周期停在G1期的现象可能部分由于 ACC 磷酸化介导。Bhalla 等在非糖尿病小鼠的肝癌模型研究中观察到，二甲双胍能降低小鼠模型中肝内脂肪的合成，进一步论证了二甲双胍在肝内脂酸合成的多个环节中起重要作用，如抑制 ACC 活性（磷酸化ACC）、抑制脂肪酸合酶等。降低循环中胰岛素和降低循环中胰岛素和IGFsIGFs12肿瘤干细胞假说认为，肿瘤干细胞是一种肿瘤中极少量存在的具有固有抗药性和多向分化能力的细胞，其与肿瘤的侵袭、转移、复发及耐药相关。Shank等的实验表明二甲双胍不仅可有效抑制卵巢癌细胞株和患者瘤体细胞体外形成干细胞球的能力，还能限制小鼠皮下 ALDH(+)的卵巢癌干细胞移植瘤的生长。Gou 等特别研究了低浓度二甲双胍（治疗量的患者血浆和组织中药物浓度）对于胰腺癌细胞及其干细胞（CD133+）的影响，结果显示低浓度二甲双胍对CD133+胰腺癌干细胞的增殖存在抑制效应。基于此，我们认为，二甲双胍确实存在对肿瘤干细胞的抑制作用，且随着认识的深入，该抑制作用将成为抗肿瘤治疗的新手段，具有重要的研究价值。杀伤肿瘤干细胞杀伤肿瘤干细胞13三、研究的局限性与前景三、研究的局限性与前景3.1 研究的局限性研究的局限性15 尽管目前二甲双胍抗肿瘤效应仍处于实验研究及流行病学研究阶段，并未进入临床实验阶段，但随着人们认识和研究的深入，二甲双胍巨大的临床应用价值终会体现，并将有望使其成为新兴的广泛抗肿瘤药物，为广大肿瘤患者带来福音。前景展望前景展望161 Dowling J，Goodwin PJ，Stambolic V Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment J BMC Med，2011，9:332 Vazquez-Martin A，Oliveras-Ferraros C，Cufi S，et al.Metformin activates an ataxia telangiectasia mutated(ATM)/Chk2-regulated DNA damage-like response J.Cell Cycle，2011，10(9):1499 15013 Tomic T，Botton T，Cerezo M，et al Metformin inhibits melanoma development through autophagy and apoptosis mechanismsJ Cell Death Dis，2011，2:e1994 Hadad SM,Hardie DG,Appleyard V,et al.Effects of metformin on breast cancer cell proliferation,the AMPK pathway and the cell cycleJ.Clin Transl Oncol,2014,16(8):746-752.5 Bhalla K,Hwang BJ,Dewi RE,et al.Metformin prevents liver tumorigenesis by inhibiting pathways driving hepatic lipogenesis J.Cancer Prev Res(Phila),2012,5(4):544-552.6 Shank JJ,Yang K,Ghannam J,etal.Metformin targets ovarian cancer stem cells in vitro and in vivoJ.Gynecol Oncol,2012,127(2):390-397.参考文献参考文献177 Gou S,Cui P,Li X,et al.Low concentrations of metformin selectively inhibit CD133+cell proliferation in pancreatic cancer and have anticancer action J.PLoSOne,2013,8(5):e63969.8.Han,B.,et al.,Metformin inhibits thyroid cancer cell growth,migration,and EMT through the mTOR pathway.Tumour Biol,2015.36(8):p.6295-304.9.OBrien,A.J.,et al.,Salicylate activates AMPK and synergizes with metformin to reduce the survival of prostate and lung cancer cells ex vivo through inhibition of de novo lipogenesis.Biochem J,2015.469(2):p.177-87.10.Han,G.,et al.,AMPK/mTOR-mediated inhibition of survivin partly contributes to metformin-induced apoptosis in human gastric cancer cell.Cancer Biol Ther,2015.16(1):p.77-87.11.陈旭,沈宇辉与张伟滨,二甲双胍抗肿瘤效应及其机制的研究进展.诊断学理论与实践,2015(03):第270-274页.12.陈兆煜,王连唐与陈雁扬,二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)的抗肿瘤机制.中国肺癌杂志,2013(08):第427-432页.参考文献参考文献18信管教研室19谢谢观赏谢谢观赏