PTHII期临床研究高依从性

PTHII期临床研究高依从性注射用重组人甲状旁腺素（注射用重组人甲状旁腺素（1-34）期临床研究评价期临床研究评价用重组人甲状旁腺素（用重组人甲状旁腺素（1-34）治疗绝经后妇女骨质疏）治疗绝经后妇女骨质疏松症安全性和有效性的随机、开放、阳性药对照、多松症安全性和有效性的随机、开放、阳性药对照、多中心临床研究中心临床研究实施方案实施方案.申办单位：东莞宝丽健生物工程研究开发有限公司申办单位：东莞宝丽健生物工程研究开发有限公司 合同研究组织（合同研究组织（CRO）：上海深久医药生物技术有）：上海深久医药生物技术有 限公司限公司海南省人民医院内分泌代谢科海南省人民医院内分泌代谢科高勇义高勇义骨质疏松概述骨质疏松概述骨质疏松是全球老年化面临的重大公共健康问题骨质疏松是全球老年化面临的重大公共健康问题现在中国现在中国骨质疏松患者大约有骨质疏松患者大约有80008000万以上，骨质疏松前期万以上，骨质疏松前期大约有有大约有有1 1亿左右亿左右,共计共计2 2亿左右亿左右骨质疏松的最大危害是骨折，尤其是骨质疏松的最大危害是骨折，尤其是股骨颈骨折股骨颈骨折，是致残，是致残，甚至致死的重要原因之一；其次为骨质疏松的表现的临床甚至致死的重要原因之一；其次为骨质疏松的表现的临床症状，症状，非常容易漏诊和误诊非常容易漏诊和误诊，如风湿和类风湿。因而导致，如风湿和类风湿。因而导致患者生活质量明显下降患者生活质量明显下降全部仅部分省骨质疏松进入医疗保险，但海南没有全部仅部分省骨质疏松进入医疗保险，但海南没有目前中国治疗骨质疏松目前中国治疗骨质疏松最有效的药物是二膦酸盐最有效的药物是二膦酸盐（海南只（海南只有阿伦膦酸钠即天可）有阿伦膦酸钠即天可）虚假广告太多，误导病人虚假广告太多，误导病人17、参考文献、参考文献1 C.R.Kessenich,Risedronate:a new bisphosphonate for the treatment of osteoporosis,Nurse Pract 25(2000)106-108.2 E.Hefti,U.Trechsel,J.P.Bonjour,H.Fleisch,R.Schenk,Increase of whole-body calcium and skeletal mass in normal and osteoporotic adult rats treated with parathyroid hormone,Clin Sci(Lond)62(1982)389-396.3 H.A.Simmons,C.M.Pirie,D.D.Thompson,H.Z.Ke,Parathyroid hormone(1-34)increased total body bone mass in aged female rats,J Pharmacol Exp Ther 286(1998)341-344.4 D.W.Dempster,F.Cosman,M.Parisien,V.Shen,R.Lindsay,Anabolic actions of parathyroid hormone on bone,Endocr Rev 14(1993)690-709.5 J.M.Hock,Anabolic actions of PTH in the skeletons of animals,J Musculoskelet Neuronal Interact 2(2001)33-47.6 J.Reeve,M.Arlot,M.Bernat,S.Charhon,C.Edouard,D.Slovik,F.J.Vismans,P.J.Meunier,Calcium-47 kinetic measurements of bone turnover compared to bone histomorphometry in osteoporosis:the influence of human parathyroid fragment(hPTH 1-34)therapy,Metab Bone Dis Relat Res 3(1981)23-30.7 J.L.Riond,I.Goliat-von Fischer,B.Kuffer,A.Toromanoff,R.Forrer,Influence of the dosing frequency of parathyroid hormone-(1-38)on its anabolic effect in bone and on the balance of calcium,phosphorus and magnesium,Z Ernahrungswiss 37(1998)183-189.8 F.Cosman,V.Shen,B.Herrington,R.Lindsay,Response of the parathyroid gland to infusion of human parathyroid hormone-(1-34)PTH-(1-34):demonstration of suppression of endogenous secretion using immunoradiometric intact PTH-(1-84)assay,J Clin Endocrinol Metab 73(1991)1345-1351.17、参考文献、参考文献9 H.Dobnig,R.T.Turner,The effects of programmed administration of human parathyroid hormone fragment(1-34)on bone histomorphometry and serum chemistry in rats,Endocrinology 138(1997)4607-4612.10 J.M.Hock,I.Gera,Effects of continuous and intermittent administration and inhibition of resorption on the anabolic response of bone to parathyroid hormone,J Bone Miner Res 7(1992)65-72.11 C.S.Tam,J.N.Heersche,T.M.Murray,J.A.Parsons,Parathyroid hormone stimulates the bone apposition rate independently of its resorptive action:differential effects of intermittent and continuous administration,Endocrinology 110(1982)506-512.12 T.Uzawa,M.Hori,S.Ejiri,H.Ozawa,Comparison of the effects of intermittent and continuous administration of human parathyroid hormone(1-34)on rat bone,Bone 16(1995)477-484.13（Summary of Product Characteristics Forsteo,Eli Lilly June 2003 Micromedex Healthcare evaluation,teriparatide.Accessed 22/4/04.Available from）已具备的资质和经验已具备的资质和经验20062006年年9 9月已获得月已获得国家食品药品监督管理局批准的临床药物国家食品药品监督管理局批准的临床药物试验基地（内分泌专业）试验基地（内分泌专业）20042004年后已完满完成年后已完满完成国际多中心临床药物试验国际多中心临床药物试验4 4多项，正准多项，正准备的备的2 2项项20042004年后已完成国内年后已完成国内IIII期临床药物试验期临床药物试验7 7项项,其中利塞膦酸其中利塞膦酸钠钠IIII期临床试验按期临床试验按20042004年年4 4月月GCPGCP要求，是五家中心完成这要求，是五家中心完成这个好最好最找早（提前个好最好最找早（提前8 8个月），个月），20072007年年重组人甲状旁腺素重组人甲状旁腺素(1-34)(1-34)参加本研究的医生、护士、实验人员和相关科室人员均参参加本研究的医生、护士、实验人员和相关科室人员均参加过上述我科所有药物临床试验，积累了丰富的经验加过上述我科所有药物临床试验，积累了丰富的经验已有设置好受试者接待室，检查了相关设备设施已有设置好受试者接待室，检查了相关设备设施、研究的时间流程、研究的时间流程1周筛选期；周筛选期；12个月治疗期个月治疗期 试验组：注射用重组人甲状旁腺素（试验组：注射用重组人甲状旁腺素（1-34）+钙剂钙剂+维生素维生素D 对照组：益盖宁对照组：益盖宁+钙剂钙剂+维生素维生素D 、入选标准、入选标准符合下列条件者方可入选（1）4679岁女性，且自然停经2年以上（2）腰椎L2-4骨密度（BMD）测量T值的平均值或股骨颈骨密度（BMD）测量T值-2.5SD(DEXA法)；或有一处或多处骨折，且上述T值-1SD（3）自愿并签署知情同意书、排除标准、排除标准凡有下列情况之一者，不作为入选病例凡有下列情况之一者，不作为入选病例（1）已知影响钙或骨代谢疾病患者，如严重吸收不）已知影响钙或骨代谢疾病患者，如严重吸收不良综合征、炎症性肠病、慢性肝病患者、良综合征、炎症性肠病、慢性肝病患者、酒精性肝酒精性肝硬化、未得到有效控制的原发性甲状旁腺功能亢进硬化、未得到有效控制的原发性甲状旁腺功能亢进者或甲状腺疾病、者或甲状腺疾病、Pagets骨病；组织学证实的骨软骨病；组织学证实的骨软化症；（化症；（2）继发性骨质疏松症：如甲状腺功能亢进、）继发性骨质疏松症：如甲状腺功能亢进、骨软化症、类风湿性关节炎、痛风、多发性骨髓瘤骨软化症、类风湿性关节炎、痛风、多发性骨髓瘤等；（等；（3）血清总钙值正常上限者；（）血清总钙值正常上限者；（4）1年内年内应用糖皮质激素（包括全身、外用、关节内、吸入）应用糖皮质激素（包括全身、外用、关节内、吸入），雄激素，二膦酸盐，降钙素，含钙或铝的抗酸剂，雄激素，二膦酸盐，降钙素，含钙或铝的抗酸剂，氟化物（不包括氟化水和局部牙科治疗），雌激素，氟化物（不包括氟化水和局部牙科治疗），雌激素，黄体酮，香豆素类，肝素，抗惊厥药（苯二氮卓类黄体酮，香豆素类，肝素，抗惊厥药（苯二氮卓类除外）以及其他影响骨代谢的药物超过除外）以及其他影响骨代谢的药物超过3月者；月者；、排除标准、排除标准凡有下列情况之一者，不作为入选病例凡有下列情况之一者，不作为入选病例（5）如为糖尿病患者，糖化血红蛋白）如为糖尿病患者，糖化血红蛋白A1c7.5%者；（者；（6）严重的心、肝（）严重的心、肝（AST正常上限的正常上限的2倍）、倍）、肾（血清肌酐浓度肾（血清肌酐浓度177mmol/L）疾病；（）疾病；（7）血）血尿酸正常上限者；（尿酸正常上限者；（8）高危中风、心梗倾向者；）高危中风、心梗倾向者；（9）5年内有恶性肿瘤患者；（年内有恶性肿瘤患者；（10）正在使用或预）正在使用或预计在研究过程中需要应用洋地黄者；（计在研究过程中需要应用洋地黄者；（11）对本研）对本研究用药或其辅料成分过敏者；（究用药或其辅料成分过敏者；（12）给予首剂研究）给予首剂研究用药之前用药之前3个月内参加其他药物临床研究者；个月内参加其他药物临床研究者；（13）2年内有肾或尿路结石病史者；（年内有肾或尿路结石病史者；（14）近）近3年年有不良嗜好如偏食习性、酗酒、吸毒、长期饮用咖有不良嗜好如偏食习性、酗酒、吸毒、长期饮用咖啡因饮料者；（啡因饮料者；（15）精神病患者或无自知能力者；）精神病患者或无自知能力者；（16）研究者认为其他不适合参加本研究者。）研究者认为其他不适合参加本研究者。、中止研究标准、中止研究标准研究过程中发生严重不良事件，应及时中止研究；研究过程中发现临床研究方案有重大失误，或者方案虽好但在实施中发生严重偏差，难以评价药物疗效，应中止研究；申办者要求中止研究；行政主管部门撤销研究。、退出研究标准、退出研究标准出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止研究者；研究过程中病情恶化，根据医生判断应该停止临床研究者；受试者依从性差连续两个随访期依从性80%，或120%，或自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者；任何情况或条件，使受试者置于明显的风险之中；无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床研究，向主管医生提出退出研究要求而中止研究者；受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。已具备的资质和经验已具备的资质和经验 评价注射用重组人甲状旁腺素（评价注射用重组人甲状旁腺素（1-34）治疗绝经后妇女）治疗绝经后妇女骨质疏松症安全性和有效性的随机、开放、阳性药对照、多骨质疏松症安全性和有效性的随机、开放、阳性药对照、多中心临床研究的研究参加单位中心临床研究的研究参加单位 临床研究负责单位：上海长征医院临床研究负责单位：上海长征医院 临床研究参加单位：临床研究参加单位：重庆医科大学附属第二医院重庆医科大学附属第二医院 海南省人民医院海南省人民医院 广西壮族自治区人民医院广西壮族自治区人民医院 广西医科大学第一附属医院广西医科大学第一附属医院 湖北省人民医院湖北省人民医院 河北医科大学第三医院河北医科大学第三医院 安徽省立医院安徽省立医院 山西医科大学第一医院山西医科大学第一医院 无锡市人民医院无锡市人民医院已具备的资质和经验已具备的资质和经验 我们有足够的信心病人和家属在保证质量的前提下按我们有足够的信心病人和家属在保证质量的前提下按方案的要求及时、可靠、高质量地完成该试验方案的要求及时、可靠、高质量地完成该试验,为病人的利为病人的利益（疗效、安全、费用等）提供优质的服务。益（疗效、安全、费用等）提供优质的服务。有信心吗有信心吗?分分 工工主要研究者主要研究者:高勇义，主任医师、教授：高勇义，主任医师、教授：负责全面工作负责全面工作研究者陈道雄研究者陈道雄,主任医师：负责协调、监查工作（是否按方案、主任医师：负责协调、监查工作（是否按方案、GCPGCP和相关法律法规等要求）和相关法律法规等要求）研究者陈开宁研究者陈开宁,副主任医师：副主任医师：负责具体工作（进度、出现问负责具体工作（进度、出现问题题),),全会标副主任医师、刘海蔚医师、方团育医师、林乐伟全会标副主任医师、刘海蔚医师、方团育医师、林乐伟华等全科骨干协助华等全科骨干协助研究者研究者:陈赛语、张燕陈赛语、张燕,护士长：教会受试者注射护士长：教会受试者注射PTH1-34PTH1-34方方法，药品发放、回收等法，药品发放、回收等研究者研究者:张华川负责标本采集后的全过程张华川负责标本采集后的全过程 要要 求求在整个实验期间所有参加人员，包括我院检验科、药剂科在整个实验期间所有参加人员，包括我院检验科、药剂科等多个科室必须熟悉并严格遵守中华人民共和国药物临床等多个科室必须熟悉并严格遵守中华人民共和国药物临床试验的法律、法规及规章制度和我院药物试验机构的有关试验的法律、法规及规章制度和我院药物试验机构的有关规定，充分保证规定，充分保证整个试验过程中保持各方面的信息畅通和交流（电话、手整个试验过程中保持各方面的信息畅通和交流（电话、手机），机），特别是医护人员与病人的及时有效的沟通特别是医护人员与病人的及时有效的沟通查收与本试验有关的药物及相关资料时，如有不清楚，及查收与本试验有关的药物及相关资料时，如有不清楚，及时逐级反应，及时妥善解决，并作相应记录，作好环节管时逐级反应，及时妥善解决，并作相应记录，作好环节管理理 分工和要求是为了相互协作，责任到位，保证病人权益，分工和要求是为了相互协作，责任到位，保证病人权益，保证本试验顺利完成保证本试验顺利完成病人分组病人分组随机分组随机分组，但两种治疗方法对骨质疏松肯定有效，但两种治疗方法对骨质疏松肯定有效对照组：重组人甲状旁腺素钙剂维生素对照组：重组人甲状旁腺素钙剂维生素D（凯思立（凯思立D）实验组：益钙宁钙剂维生素实验组：益钙宁钙剂维生素D（凯思立（凯思立D）重组人甲状旁腺素为蛋白质，必需通过皮下注射才能重组人甲状旁腺素为蛋白质，必需通过皮下注射才能获得最好疗效。获得最好疗效。经验告诉我们，病人和我们的相互配合完全能够顺利经验告诉我们，病人和我们的相互配合完全能够顺利完成一年的治疗完成一年的治疗知情同意和签署知情同意书知情同意和签署知情同意书根据赫尔辛基宣言和我国根据赫尔辛基宣言和我国GCP的的要求，所有受试者本着要求，所有受试者本着完完全自愿全自愿的原则参加本试验的原则参加本试验签署签署知情同意知情同意书之前，要确保受试者充分知情书之前，要确保受试者充分知情所有参与本研究的医生、护士和相关人员不得以任何方式所有参与本研究的医生、护士和相关人员不得以任何方式诱导或欺骗病人诱导或欺骗病人困难：病人权益的保证困难：病人权益的保证 受试者的权益是关系到本试验是否成功的核心受试者的权益是关系到本试验是否成功的核心所在所在,因为：因为：本试验用药周期较长，为皮下或肌肉注射本试验用药周期较长，为皮下或肌肉注射试验组中确保注射用重组人甲状旁腺素（试验组中确保注射用重组人甲状旁腺素（1-341-34）需每天皮）需每天皮下注射的依从性是最大的难点下注射的依从性是最大的难点对照组中益盖宁每周肌注对照组中益盖宁每周肌注1 1次应该没有问题次应该没有问题,因为我们在临因为我们在临床上已经用了十多年，疗效好，未发现明显的副作用床上已经用了十多年，疗效好，未发现明显的副作用保证受试者权益的措施（）保证受试者权益的措施（）充分知情：充分知情：让受试者充分了解注射用重组人甲状旁腺素让受试者充分了解注射用重组人甲状旁腺素（1-341-34）在防治骨质疏松方面的确切疗效）在防治骨质疏松方面的确切疗效20022002年礼来公司（年礼来公司（LilyLily）在美国上市以来已经有）在美国上市以来已经有国外大量国外大量的大样本临床研究的大样本临床研究表明，重组人甲状旁腺素（表明，重组人甲状旁腺素（1-341-34）是唯）是唯一通过成骨细胞有效促进骨的形成、增加骨密度、改善骨一通过成骨细胞有效促进骨的形成、增加骨密度、改善骨结构、减少脊椎和椎骨外骨折发生率的生物制剂结构、减少脊椎和椎骨外骨折发生率的生物制剂重组人重组人PTH1-34PTH1-34能降低绝经后妇女骨质疏松症新的能降低绝经后妇女骨质疏松症新的脊柱骨脊柱骨折危险的折危险的65%65%。而目前在美国销量最大的骨质疏松药，。而目前在美国销量最大的骨质疏松药，MerckMerck公司的阿伦磷酸只能降低新的公司的阿伦磷酸只能降低新的脊柱骨折危险的脊柱骨折危险的47%47%（海南海灵制药厂天可，即阿伦磷酸）（海南海灵制药厂天可，即阿伦磷酸）重组人甲状旁腺素（重组人甲状旁腺素（1-341-34）由于疗效卓越，副作用最小，）由于疗效卓越，副作用最小，是目前美国治疗是目前美国治疗骨质疏松最大销量的药骨质疏松最大销量的药保证受试者权益的措施（）保证受试者权益的措施（）充分知情充分知情(首先是病人首先是病人,后是医护人员后是医护人员)：重组人甲状旁腺素（重组人甲状旁腺素（1-341-34）在防治骨质疏松适应症）在防治骨质疏松适应症有骨折高风险的绝经后妇女骨质疏松有骨折高风险的绝经后妇女骨质疏松男性原发性或性功能减退性骨质疏松男性原发性或性功能减退性骨质疏松有多重骨折风险或有骨折史的骨质疏松有多重骨折风险或有骨折史的骨质疏松继往治疗失败的或有骨折史继往治疗失败的或有骨折史其它药物治疗不能耐受的骨质疏松其它药物治疗不能耐受的骨质疏松保证受试者权益的措施（）保证受试者权益的措施（）充分知情充分知情定期随访，平均定期随访，平均2 2周一次，电话随诊周一次，电话随诊1 12 2周一次，特别是周一次，特别是针对依从性较差的受试者针对依从性较差的受试者只要受试者要求或研究者认为有必要，我科医生和护士随只要受试者要求或研究者认为有必要，我科医生和护士随时上门为受试者解决受试者技术、咨询服务，并将所获得时上门为受试者解决受试者技术、咨询服务，并将所获得的有关信息记录保存（作为的有关信息记录保存（作为CRFCRF记录和本研究总结）记录和本研究总结）在试验期间，每位研究者应定期或不定期电话或上门了解在试验期间，每位研究者应定期或不定期电话或上门了解受试者的用药情况受试者的用药情况保证受试者权益的措施（）保证受试者权益的措施（）充分知情充分知情医生与受试者一对一、面对面地询问病史并了解他们的心医生与受试者一对一、面对面地询问病史并了解他们的心理状态，详细作相应的记录理状态，详细作相应的记录因研究方案主要和次要指标无临床症状改善或加重，因此因研究方案主要和次要指标无临床症状改善或加重，因此治疗期间要求医生仔细询问、体查，有异常情况应作相应治疗期间要求医生仔细询问、体查，有异常情况应作相应处理和作好记录处理和作好记录BMD检查应说明放射线的剂量仅为普通检查应说明放射线的剂量仅为普通X线的线的1/10，告之，告之受试者不存在放射线危险，有必要给受试者解释清楚受试者不存在放射线危险，有必要给受试者解释清楚可能时，解释可能时，解释“代谢记忆代谢记忆”在我们提供足够方面的前提下，要求病人良好合作在我们提供足够方面的前提下，要求病人良好合作保证受试者权益的措施（）保证受试者权益的措施（）在受试者用药前，两位护士长及其他参与本研究的两位护在受试者用药前，两位护士长及其他参与本研究的两位护士，务必教会每位受试者注射器的使用方法，如何用砂轮士，务必教会每位受试者注射器的使用方法，如何用砂轮划开安瓿，抽取药液，正确地把药液注射到肌肉或皮下，划开安瓿，抽取药液，正确地把药液注射到肌肉或皮下，同时避免锐器伤同时避免锐器伤如合并其他记并而经济确有困难的受试者者可提供帮助如合并其他记并而经济确有困难的受试者者可提供帮助（减免检查费用）（减免检查费用）不良事件与严重不良事件本试验过程中可能出现的不良事件与严重不良事件，每位本试验过程中可能出现的不良事件与严重不良事件，每位医护人员已经具备预知能力医护人员已经具备预知能力如果发生应逐级上报当地伦理委员会，申办方，以便及时如果发生应逐级上报当地伦理委员会，申办方，以便及时有效地解决随时发生的问题有效地解决随时发生的问题全程质量控制全程质量控制(1)执行方案的每一步必须严格遵循执行方案的每一步必须严格遵循SOP要求要求，充分保证全程质，充分保证全程质量控制量控制双能双能X线骨密密度在每批病人作前必须做校对线骨密密度在每批病人作前必须做校对,并作相应记并作相应记录（为了数据可靠，必要时可能需要复查）录（为了数据可靠，必要时可能需要复查）试验的全过程必须按设计方案严格执行，做到收集的资料和试验的全过程必须按设计方案严格执行，做到收集的资料和数据真实、准确、可靠数据真实、准确、可靠一经发现主观违反本研究方案的任何行为，取消其研究资一经发现主观违反本研究方案的任何行为，取消其研究资希望广大病人朋友监督希望广大病人朋友监督全程质量控制全程质量控制()医生和护士在需要时上门随访抽查，核查是否按时、按量医生和护士在需要时上门随访抽查，核查是否按时、按量使用试验用药和药物不良反应，评估病人依从性使用试验用药和药物不良反应，评估病人依从性病例出现中止、脱落等情况，应及时向上级报告病例出现中止、脱落等情况，应及时向上级报告全程质量控制全程质量控制()试验用生物制剂（试验用生物制剂（PTH134)必须保存在必须保存在28，受试者带受试者带药回家必须具备此条件药回家必须具备此条件用于用于I 型胶原交取型胶原交取C-末端酞末端酞(CTX)和骨源性硷性磷酸酶和骨源性硷性磷酸酶(BSAP)测定的血标本因为是酶。因此，从病人准备，标本测定的血标本因为是酶。因此，从病人准备，标本采取，采取，28冰壶暂保存即送内分泌研究室马上分离后冻存冰壶暂保存即送内分泌研究室马上分离后冻存在在-40到到-80 冰箱，再次转运到组长单位检测冰箱，再次转运到组长单位检测,但须注意酶但须注意酶的冻融问题的冻融问题常规检查项目常规检查项目:当日检验科应在当日检验科应在11：30前出报告前出报告，病人中，病人中午前即可领药。保证了质量，也提高了依从性午前即可领药。保证了质量，也提高了依从性 因为海南气热，采血标本易受影响，因此作上述要术因为海南气热，采血标本易受影响，因此作上述要术致致谢谢首先感谢参与本研究的全体病人和工作人员首先感谢参与本研究的全体病人和工作人员海南省人民医院临床药物试验机构的领导和同仁和伦理委海南省人民医院临床药物试验机构的领导和同仁和伦理委员会林员会林该研究的负责单位，特别是刘志民教授等其他四个中心该研究的负责单位，特别是刘志民教授等其他四个中心东莞宝丽健生物工程研究开发有限公司东莞宝丽健生物工程研究开发有限公司合同研究组织（合同研究组织（CRPCRP）上海深久医药生物技术有限公司）上海深久医药生物技术有限公司是他们、您们和我们共同的多年努力才有了这次难得的机是他们、您们和我们共同的多年努力才有了这次难得的机会会Thank you Thank You!不尽之不尽之处，恳请指正！指正！