遗传病的治疗

第13 章 遗传病的治疗龚平原2014-11-24治疗原则治疗原则 单基因病中的先代病主要采用内科疗法；单基因病中的先代病主要采用内科疗法；禁其所忌、去其所余、补其所缺。禁其所忌、去其所余、补其所缺。多基因病的发病由于环境因素起重要作用，多基因病的发病由于环境因素起重要作用，因而药物、外科手术治疗有一定的疗效。因而药物、外科手术治疗有一定的疗效。染色体病则无法根治，仅改善其症状都很难。染色体病则无法根治，仅改善其症状都很难。一、手术治疗一、手术治疗（外科治疗）即手术矫正：（外科治疗）即手术矫正：对遗传病所造成的畸形可采用手术进行矫正对遗传病所造成的畸形可采用手术进行矫正或修补。或修补。例如修补和缝合唇裂、腭裂；矫正先心病、例如修补和缝合唇裂、腭裂；矫正先心病、高脂蛋白血症高脂蛋白血症型患者进行回肠型患者进行回肠空肠旁路手空肠旁路手术，使肠道中胆固醇吸收减少，使患者体内胆固术，使肠道中胆固醇吸收减少，使患者体内胆固醇水平下降；又如对多发性结肠息肉切除。醇水平下降；又如对多发性结肠息肉切除。二、器官和组织移植二、器官和组织移植 根据遗传病患者受累器官或组织的不同情根据遗传病患者受累器官或组织的不同情况，有针对性地进行组织或器官移植是治疗某况，有针对性地进行组织或器官移植是治疗某些遗传病的有效方法。些遗传病的有效方法。例如例如对重型对重型地中海贫血和某些遗传性免疫缺陷患地中海贫血和某些遗传性免疫缺陷患者施行骨髓移植术；者施行骨髓移植术；对胰岛素依赖性糖尿病进行胰岛对胰岛素依赖性糖尿病进行胰岛素细胞移植术；素细胞移植术；对家族性多囊肾、遗传性肾炎进行肾对家族性多囊肾、遗传性肾炎进行肾移植；移植；抗胰蛋白酶缺乏患者进行肝移植后。抗胰蛋白酶缺乏患者进行肝移植后。症状已经出现，对症治疗。症状已经出现，对症治疗。（一）、去其所余：（一）、去其所余：因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代因酶促反应障碍，导致体内贮积过多的代谢谢产物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或产物，可使用各种理化方法将过多的毒物排除或抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善，称抑制其生成，使患者的症状得到明显的改善，称为为去余去余。三、药物和饮食治疗（内科治疗）三、药物和饮食治疗（内科治疗）1 1、应用螯合剂：、应用螯合剂：如肝豆状核变性是一种铜代谢障碍性疾病，给患者如肝豆状核变性是一种铜代谢障碍性疾病，给患者服用青霉素胺，除去体内细胞堆积的铜离子，又如地服用青霉素胺，除去体内细胞堆积的铜离子，又如地中海贫血患者因长期输血，易发生含铁血黄素沉积症，中海贫血患者因长期输血，易发生含铁血黄素沉积症，使用去铁胺使用去铁胺B B与铁蛋白形成螯合物可去除多余的铁。与铁蛋白形成螯合物可去除多余的铁。2 2、应用促排泄剂：、应用促排泄剂：家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺治疗，消胆家族性高胆固醇血症患者可口服消胆胺治疗，消胆胺不被肠道吸收，可结合肠道中的胆酸排出体外，从胺不被肠道吸收，可结合肠道中的胆酸排出体外，从而阻止了胆酸的再吸收，并可促使胆固醇更多地转化而阻止了胆酸的再吸收，并可促使胆固醇更多地转化为胆酸排出体外，使患者血中胆固醇水平降低。为胆酸排出体外，使患者血中胆固醇水平降低。3 3、利用代谢抑制剂、利用代谢抑制剂 由于酶活性过高造成的生产过剩病：由于酶活性过高造成的生产过剩病：可用代谢抑制剂抑可用代谢抑制剂抑制酶活性，降低代谢率；如用别嘌呤抑制黄嘌呤氧化酶可制酶活性，降低代谢率；如用别嘌呤抑制黄嘌呤氧化酶可减少体内尿酸的形成，可用于治疗原发性痛风和自毁容貌减少体内尿酸的形成，可用于治疗原发性痛风和自毁容貌综合症综合症。4 4、血浆置换和血浆过滤：、血浆置换和血浆过滤：血浆置换法：血浆置换法：可除去大量含有毒物的血液，此法主要用可除去大量含有毒物的血液，此法主要用于重型高胆固醇血症、溶酶体累积病等。于重型高胆固醇血症、溶酶体累积病等。血浆过滤：血浆过滤：是将患者的血液引入含有特定的亲和剂容器内，是将患者的血液引入含有特定的亲和剂容器内，由于亲合剂与血浆中的毒物选择性地结合后不能通过滤器，由于亲合剂与血浆中的毒物选择性地结合后不能通过滤器，而使患者的血液得到清理，再将血液重新转入患者体内后，而使患者的血液得到清理，再将血液重新转入患者体内后，获得疗效。获得疗效。（二）、补其所缺：（二）、补其所缺：给患者补给酶或代谢产物，补其所缺主要是给患者补给酶或代谢产物，补其所缺主要是补酶和激素补酶和激素PrPr。1 1、垂体性侏儒症，注入生长激素；垂体性侏儒症，注入生长激素；2 2、血友症血友症A A患者，注入抗血友病球患者，注入抗血友病球PrPr；3 3、XChrXChr病，给予雌激素，第二性症得到发育；病，给予雌激素，第二性症得到发育；4 4、糖尿病注入胰岛素；糖尿病注入胰岛素；5 5、先天性丙种球先天性丙种球PrPr血症，注入丙球；血症，注入丙球；（三）、禁止其所忌（三）、禁止其所忌（饮食疗法）（饮食疗法）制定特殊的食谱，配以药物控制底物或中间产制定特殊的食谱，配以药物控制底物或中间产物的摄入，减少代谢产物的堆积，达到治疗目的。物的摄入，减少代谢产物的堆积，达到治疗目的。如：如：1 1、胎儿半乳糖血症：、胎儿半乳糖血症：孕妇限制乳糖和半乳糖的摄入量孕妇限制乳糖和半乳糖的摄入量代用水解蛋白，胎儿出生后再禁用人乳和牛乳喂养，患儿代用水解蛋白，胎儿出生后再禁用人乳和牛乳喂养，患儿得到正常发育。得到正常发育。2 2、苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKUPKU）患儿选用低苯丙氨酸饮食，如奶）患儿选用低苯丙氨酸饮食，如奶粉，患儿不会出现智力低下症状。粉，患儿不会出现智力低下症状。3 3、糖尿病患者：禁食高糖食物。糖尿病患者：禁食高糖食物。4 4、痛风患者：禁止食高蛋白，高嘌呤类食品。痛风患者：禁止食高蛋白，高嘌呤类食品。5 5、高血压：禁食高胆固醇和动物脂肪。高血压：禁食高胆固醇和动物脂肪。一、概念：一、概念：运用运用DNADNA重组技术，将正常基因植入病变细胞或体重组技术，将正常基因植入病变细胞或体C C（靶（靶C C），关闭、抑制（或）代替遗传缺陷的基因的功），关闭、抑制（或）代替遗传缺陷的基因的功能，达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。能，达到治疗遗传性或获得性疾病的目的。三、基因治疗三、基因治疗三、基因治疗的原则三、基因治疗的原则（策略）（策略）根据宿主病变的不同，基因治疗的原则（策根据宿主病变的不同，基因治疗的原则（策 略）也是多种多样。略）也是多种多样。1 1、基因修复、基因修复（基因修正）：指原位修复有缺（基因修正）：指原位修复有缺陷的基因，使其在质量上均能得到正常表达，也陷的基因，使其在质量上均能得到正常表达，也就是用正常基因置换就是用正常基因置换ChrChr上的致病基因。上的致病基因。2 2、基因代替：、基因代替：在体外将正常基因转移到患者的细胞，不追求在体外将正常基因转移到患者的细胞，不追求原位置换，只要求治疗基因能够代替致病基因在原位置换，只要求治疗基因能够代替致病基因在体内表达出功能正常的体内表达出功能正常的PrPr，目前基因治疗多采用，目前基因治疗多采用此法。此法。3 3、基因抑制或（和）基因失活：、基因抑制或（和）基因失活：导入外源基因去干扰、抑制有害基因的表达，例如向导入外源基因去干扰、抑制有害基因的表达，例如向肿瘤肿瘤C C导入肿瘤抑癌基因（如导入肿瘤抑癌基因（如RBRB，P53P53）以抑制癌基因的）以抑制癌基因的正常表达。正常表达。4 4、基因增补：、基因增补：指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的指将目的基因导入病变细胞或其他细胞，目的基因的表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功能得到表达产物可以补偿缺陷细胞的功能或使原有的功能得到加强，这一方案适应隐性单基因遗传病的治疗。加强，这一方案适应隐性单基因遗传病的治疗。四、基因治疗的种类：四、基因治疗的种类：根据基因转移的靶细胞或受体细胞的不同，基因治根据基因转移的靶细胞或受体细胞的不同，基因治疗可分为体细胞基因治疗和生殖细胞基因治疗。疗可分为体细胞基因治疗和生殖细胞基因治疗。1 1、体细胞基因治疗：、体细胞基因治疗：指将正常的外源基因转移到患者特定的体细胞中并指将正常的外源基因转移到患者特定的体细胞中并使其正常高效地表达，合成患者所缺的某种使其正常高效地表达，合成患者所缺的某种PrPr或酶，或酶，从而改善患者症状。从而改善患者症状。程序：程序：从患者体内获取合适的体从患者体内获取合适的体C C作为靶细胞并在体外作为靶细胞并在体外导入外源正常基因，再将该正常基因整合到靶导入外源正常基因，再将该正常基因整合到靶C C的的基因组中使其得到表达，然后再将该细胞转回到患基因组中使其得到表达，然后再将该细胞转回到患者体内，实现间接治疗者体内，实现间接治疗。技术难点：技术难点：很难将外源的正常基因与患者细胞基因组中的致很难将外源的正常基因与患者细胞基因组中的致病基因原位整合（特定的位点），以替代突变基因，病基因原位整合（特定的位点），以替代突变基因，而只能转移到非特定的位置，进行随机整合。而只能转移到非特定的位置，进行随机整合。2 2、生殖细胞基因治疗：、生殖细胞基因治疗：指将正常基因导入患者的生殖细胞，如精指将正常基因导入患者的生殖细胞，如精、卵、卵C C或或受精卵，或早期胚胎细胞中，使这类受精卵，或早期胚胎细胞中，使这类细胞中细胞中某个异某个异常基因的功能得以恢复，最终发育成常基因的功能得以恢复，最终发育成正常正常个体，这个体，这是医治遗传病的理想途径，虽然已是医治遗传病的理想途径，虽然已在某些在某些动物体内动物体内获得成功，但在人类还不成熟。获得成功，但在人类还不成熟。五、基因治疗的方法：五、基因治疗的方法：基因治疗全程包括三方面：基因治疗全程包括三方面：选择治疗基因；选择治疗基因；将治疗基因通过一定方式转移到体内；将治疗基因通过一定方式转移到体内；选择选择基因治疗的靶基因治疗的靶C C。1 1、治疗基因的选择、治疗基因的选择（正常基因的制备）（正常基因的制备）将正常基因代替致病基因，以在细胞内产生有将正常基因代替致病基因，以在细胞内产生有正常功能的正常功能的prpr为治疗目的，因此，只要弄清楚某为治疗目的，因此，只要弄清楚某种疾病的致病基因是什么，就可用做治疗性基因。种疾病的致病基因是什么，就可用做治疗性基因。2 2、外源性基因转入、外源性基因转入（转移）：（转移）：大分子大分子DNADNA不能主动进入细胞内，即使进入也可不能主动进入细胞内，即使进入也可能被细胞内的酶水解掉，因此选定治疗基因后，将能被细胞内的酶水解掉，因此选定治疗基因后，将其安全有效地转入细胞内表达是基因治疗的关键。其安全有效地转入细胞内表达是基因治疗的关键。目前转移的方法有两大类，一类是物理化学方法目前转移的方法有两大类，一类是物理化学方法（也即非病毒方法），二类是生物学方法。（也即非病毒方法），二类是生物学方法。