药物的跨膜转运

药物的跨膜转运药物的跨膜转运分析化学 焦豫滨 201312151714一、生物膜一、生物膜生物膜主要由脂质、蛋白和多糖组成。该生物膜主要由脂质、蛋白和多糖组成。该脂膜呈液态骨架脂膜呈液态骨架,脂质形成一系列双分子层脂质形成一系列双分子层,蛋白质镶嵌在其中蛋白质镶嵌在其中,蛋白质多为物质转运的蛋白质多为物质转运的载体载体(transporter)、受体或酶、受体或酶,担负着物质担负着物质转运或信息传递任务。此外转运或信息传递任务。此外,在膜中还存在在膜中还存在一些孔道一些孔道,使一些小分子化合物如水、尿素使一些小分子化合物如水、尿素等通过。等通过。MembraneMembrane脂质双分子层脂质双分子层构成：由双嗜性脂质分子两两相对排列成构成：由双嗜性脂质分子两两相对排列成双分子层双分子层脂质以磷脂类为主脂质以磷脂类为主(总量的总量的70%以上以上)、胆固、胆固醇醇(一般低于一般低于30%)和少量糖脂。和少量糖脂。2.特点：液态（同层横向移动的流动性）特点：液态（同层横向移动的流动性）稳定性（可自动形成和维持，能承受较稳定性（可自动形成和维持，能承受较大张力。）大张力。）3.功能：屏障作用和传递信息功能：屏障作用和传递信息 蛋白质蛋白质(55%)结构：结构：螺旋或球形螺旋或球形存在形式：表面蛋白、整合蛋白存在形式：表面蛋白、整合蛋白表面蛋白（表面蛋白（Peripheral proteins）占）占20%30%,以静电引力或离子键与整合蛋白结合以静电引力或离子键与整合蛋白结合,附着于膜表面，主要在内表面。附着于膜表面，主要在内表面。整合蛋白（整合蛋白（Integral proteins）占）占70%80%,肽链一次或几次穿膜为特征。肽链一次或几次穿膜为特征。蛋白质功能：蛋白质功能：转运物质转运物质传递信息传递信息能能量转化量转化免疫标志免疫标志糖类糖类(2%-10%)形式：糖蛋白或糖脂表示免疫信息或传递形式：糖蛋白或糖脂表示免疫信息或传递信息信息二、药物的跨膜转运方式二、药物的跨膜转运方式药物的跨膜物的跨膜转运运穿膜运穿膜运输被被动运运输单纯扩散散易化易化扩散散通道介通道介导电压门控控通通道道化化学学门控控通通道道机机械械门控控通通道道载体介体介导主主动运运输原原发性性（泵转运）运）离子离子泵、质子子泵、ABC超家族超家族继发性性（协同同转运）运）同同向向运运转逆逆向向运运转膜泡运膜泡运输出胞出胞入胞入胞吞噬、吞噬、胞胞饮、受体受体介介导入胞入胞（一）被动运输（一）被动运输 概念概念：物质经扩散作用：物质经扩散作用,顺电化学梯度不消顺电化学梯度不消耗能量所进行的跨膜转运。耗能量所进行的跨膜转运。扩散特点扩散特点:扩散量与浓度差、温度和膜的通扩散量与浓度差、温度和膜的通透性呈正相关。透性呈正相关。类型：简单扩散类型：简单扩散 协助扩散协助扩散1.1.单纯扩散单纯扩散概念：概念：一些高脂溶性物质由膜的高浓度一侧向一些高脂溶性物质由膜的高浓度一侧向低浓度一侧转运的过程。低浓度一侧转运的过程。转运的物质：转运的物质：O2、CO2、NH3、N2、尿素、乙醚、乙醇、类固、尿素、乙醚、乙醇、类固 醇类激素等少数几种。醇类激素等少数几种。特点：沿浓度梯度扩散；不需要提供能特点：沿浓度梯度扩散；不需要提供能 量；没有膜蛋白的协助。量；没有膜蛋白的协助。通透性决定于：分子的大小，脂溶性（通透性决定于：分子的大小，脂溶性（极性）大小。极性）大小。2.易化扩散易化扩散概念概念:一些非脂溶性或脂溶解度甚小的物质一些非脂溶性或脂溶解度甚小的物质,需在特殊膜蛋白质的需在特殊膜蛋白质的“帮助帮助”下下,由膜的高由膜的高浓度一侧向低浓度一侧转运的过程。浓度一侧向低浓度一侧转运的过程。分类分类:由通道介导的易化扩散由通道介导的易化扩散 由载体介导的易化扩散由载体介导的易化扩散（1）通道介导的易化扩散）通道介导的易化扩散定义定义:离子物质借助于膜上的蛋白质离子通离子物质借助于膜上的蛋白质离子通道所进行的扩散。道所进行的扩散。通道是一类贯穿脂质双层、中央带有亲水通道是一类贯穿脂质双层、中央带有亲水性孔道的膜蛋白。性孔道的膜蛋白。离子通道特点：离子通道特点：a.相对特异性相对特异性(离子选择性离子选择性)b.具有具有“闸门闸门”启闭的特性（门控过程）启闭的特性（门控过程）门控离子通道分为三类：门控离子通道分为三类：1.电压门控通道：在膜去极化到一定电位电压门控通道：在膜去极化到一定电位时开放，如神经元上的时开放，如神经元上的Na+通道。通道。2.化学门控通道：受膜环境中某些化学物化学门控通道：受膜环境中某些化学物质的影响而开放质的影响而开放,这类化学物质（配基）主这类化学物质（配基）主要来自细胞外液，如激素、递质等。要来自细胞外液，如激素、递质等。3.机械门控通道：当膜的局部受牵拉变形机械门控通道：当膜的局部受牵拉变形时被激活，如触觉的神经末梢、听觉的毛时被激活，如触觉的神经末梢、听觉的毛细胞等都存在这类通道。细胞等都存在这类通道。细胞外细胞内细胞膜电位高电位低Na+浓度高Na+浓度低（2）载体介导的）载体介导的 易化扩散易化扩散定义定义:物质主要是依赖于载体蛋白分子内部物质主要是依赖于载体蛋白分子内部的变构作用所进行的被动跨膜转运。的变构作用所进行的被动跨膜转运。转运物：葡萄糖转运物：葡萄糖(GL)、氨基酸、氨基酸(AA)等非脂溶等非脂溶性小分子亲水物质。性小分子亲水物质。转运速率取决于浓度差、载体数量及位点转运速率取决于浓度差、载体数量及位点等等特点：特点：a高度特异性高度特异性 b.饱和现象饱和现象 c.竞竞争性抑制争性抑制（二）主动运输（二）主动运输概念：主动运输（概念：主动运输（active transport）是指由载体蛋）是指由载体蛋白介导的物质逆浓度梯度（或电化学梯度）的由白介导的物质逆浓度梯度（或电化学梯度）的由浓度低的一侧向浓度高的一侧的跨膜运输方式。浓度低的一侧向浓度高的一侧的跨膜运输方式。特点：特点：运输方向；运输方向；膜转运蛋白；膜转运蛋白；消耗能消耗能量量进行主动运输的物质：进行主动运输的物质：各种离子（如钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根各种离子（如钠离子、钾离子、氯离子、碳酸根离子、钙离子等）。离子、钙离子等）。葡萄糖、氨基酸等带电荷极性分子葡萄糖、氨基酸等带电荷极性分子 。1.泵转运泵转运ATP驱动泵：也称驱动泵：也称ATP酶，催化酶，催化ATP水解而释放能量；水解而释放能量；是整合膜蛋白，载体蛋白。在膜的原生质表是整合膜蛋白，载体蛋白。在膜的原生质表面有面有ATP结合位点。根据结构和功能特性可结合位点。根据结构和功能特性可分为分为4类：类：P-型离子泵，型离子泵，P-型质子泵，型质子泵，V-型质子泵，型质子泵，F-型质子泵型质子泵，和和ABC超家族。超家族。转运转运离子离子转运小分子转运小分子转运转运H+离子离子，即即质子质子转运转运Na+,K+,Ca2+等等（1）钠钾泵：）钠钾泵：也叫Na+-K+ATP酶酶构构成成与与分分布布：由2个亚基、2个亚基组成的4聚体，分布于动物细胞的质膜上。P-型离子泵型离子泵:2个催化亚基，ATP结合位点，磷酸化和去磷酸化，泵蛋白构象改变，实现离子的跨膜转运。功能：逆浓度梯度和电化学梯度泵出功能：逆浓度梯度和电化学梯度泵出Na+,泵入泵入K+,维持细胞内低维持细胞内低Na+高高K+的离子环境，对神经的离子环境，对神经冲动的传播和维持细胞的渗透平衡时非常重冲动的传播和维持细胞的渗透平衡时非常重要要。NaNa+-K-K+泵的作用：泵的作用：维持细胞的渗透压，保持细胞的体积；维持细胞的渗透压，保持细胞的体积；维持低维持低NaNa+高高K K+的细胞内环境；的细胞内环境；维持细胞的静息电位。维持细胞的静息电位。又称Ca2+-ATP酶。构成构成：1个多肽构成的整合膜蛋白，每个泵单位含有10个跨膜螺旋。分布：分布：细胞质膜和内质网膜细胞质膜和内质网膜上；肌细胞的肌质网膜上。v功能：功能：于细胞膜和内质网膜细胞膜和内质网膜上，它将Ca2+输出细胞或泵入内质网腔中储存起来，以维持细胞内低维持细胞内低浓度的游离浓度的游离CaCa2+2+。v在肌细胞的肌质网膜上，在肌质网内储存在肌质网内储存CaCa2+2+，对调节肌细胞的收缩运动是至关重要的。钙泵占膜整合蛋白的80%以上。（2）钙泵（Ca2+pump）质子泵质子泵1、P-typeP-type：利用质子泵自磷酸化发生构象的改变向细胞外向细胞外转移质子转移质子，如植物细胞、真菌和细菌的质膜上的H+泵、动物胃表皮细胞的H+-K+泵。2、V-typeV-type：由多亚基构成，位于动物细胞溶酶体膜溶酶体膜、破骨细胞和肾小管细胞的质膜以及植物细胞、真菌和细菌液泡膜液泡膜上，故又称膜泡质子泵(vacuolar proton pump)。其水解ATP产生能量，但不发生磷酸化。将将H H+从细胞质基质泵入细胞器从细胞质基质泵入细胞器，以维持基质的pH中性和细胞器内的pH酸性。3、F-typeF-type：由多亚基构成，位于细菌质膜细菌质膜，线粒体内膜线粒体内膜和植物细胞的类囊体膜类囊体膜上。顺顺H H+浓度梯度转运质子浓度梯度转运质子。利用释放的能量合成ATP，也叫H H+-ATP合成酶。ABC 超家族超家族ABCABC超家族超家族（ABC superfamily）:分布广泛，庞大的蛋白家族，有两个跨膜结构域和两个原生质侧的ATP结合区（ATP binding cassette），故名ABC转运器。ATPATP驱动泵：驱动泵：水解ATP，逆浓度梯度摄取营养。转运底物：转运底物：在细菌质膜上在细菌质膜上-氨基酸、多糖、磷脂、多肽、甚至蛋白质；在哺乳类细胞质膜在哺乳类细胞质膜上上-磷脂、亲脂性药物、胆固醇和其它小分子。特异性特异性：是载体蛋白，每一种ABC转运器只转运一种或一类底物。2.协同转运（协同转运（cotransport）是一类由是一类由NaNa+-K-K+泵或泵或H H+泵与泵与载体蛋白载体蛋白协同作用，靠协同作用，靠间接消耗间接消耗ATPATP完成的完成的主动运输主动运输方式。方式。v动物细胞中常常利用膜两侧动物细胞中常常利用膜两侧NaNa+浓度梯度来驱动。浓度梯度来驱动。v植物细胞和细菌常利用植物细胞和细菌常利用H H+浓度梯度来驱动浓度梯度来驱动。根据物质（葡萄糖、氨基酸）运输方向与离子沿浓根据物质（葡萄糖、氨基酸）运输方向与离子沿浓度梯度的转移方向，可分为：度梯度的转移方向，可分为：同向转运同向转运 与与 逆向转运逆向转运。钠泵活动的生理意义钠泵活动的生理意义：1.维持细胞正常的渗透压和形态；维持细胞正常的渗透压和形态；2.形成和保持细胞内外形成和保持细胞内外Na+、K+不均匀分布，不均匀分布，与生物电的形成密切相关；与生物电的形成密切相关；3.建立建立Na+浓度是能储备。是营养物质跨越浓度是能储备。是营养物质跨越小肠和肾小管上皮细胞等跨膜主动转运的小肠和肾小管上皮细胞等跨膜主动转运的能量来源。能量来源。区别区别原发性原发性继发性继发性转运方向转运方向低浓度向高浓低浓度向高浓度转运度转运低浓度向高浓低浓度向高浓度转运度转运膜蛋白质膜蛋白质生物泵生物泵转运体蛋白质转运体蛋白质能量来源能量来源生物泵生物泵钠泵等生物泵钠泵等生物泵举例举例钠泵、钙泵活钠泵、钙泵活动发生的离子动发生的离子转运等转运等小肠对小肠对GS和和AA的吸收，碘的吸收，碘被甲状腺细胞被甲状腺细胞摄取等摄取等原发性与继发性的比较原发性与继发性的比较物质物质跨细胞膜的转运异同跨细胞膜的转运异同区别扩散和渗透易化扩散主动转动转运方向顺浓度差或电位差逆浓度或电位差转运动力物质本身浓度差或电位差的势能消耗细胞内的能量结果膜两侧物质分布平衡差距更大膜蛋白参与无载体或离子通道生物泵/和转运体终止条件达细胞膜两侧浓度相等或电化学势差0时停止受“泵”的控制能量消耗不消耗所通过膜能量，能量来自高浓度本身势能不消耗所通过膜的能量，属于被动转运消耗了能量，由膜或膜所属细胞供给举例02、C02、N2、NH3、H2O、乙醇、尿素等葡萄糖进入红细胞、普通细胞，离子K、Na、Cl、Ca2肠及肾小管吸收葡萄糖，Na泵、Ca泵、H+-K+泵（三）出胞与入胞式转运（三）出胞与入胞式转运定义：一些大分子物质或团块通过胞膜结定义：一些大分子物质或团块通过胞膜结构和功能变化进出细胞构和功能变化进出细胞,亦可属于主动转运亦可属于主动转运过程。属于主动运输：消耗能量。过程。属于主动运输：消耗能量。分类：入胞（胞吞）、出胞（胞吐）分类：入胞（胞吞）、出胞（胞吐）出胞（胞吐）：是细胞分泌、地址释放及出胞（胞吐）：是细胞分泌、地址释放及大分子物质和颗粒的外排方式。大分子物质和颗粒的外排方式。入胞（吞噬、吞饮）：是大分子物质或物入胞（吞噬、吞饮）：是大分子物质或物质团块的进入细胞的主要方式。质团块的进入细胞的主要方式。吞噬作用：胞吞物为固体。（吞噬作用：胞吞物为固体。（单核、巨噬、单核、巨噬、中性粒中性粒C）吞饮作用：胞吞物为液体。（吞饮作用：胞吞物为液体。（液相和受体液相和受体介导入胞介导入胞）液相入胞液相入胞-指细胞外液及其所含的溶质连指细胞外液及其所含的溶质连续不断地进入胞内，是细胞本身固有的活动，续不断地进入胞内，是细胞本身固有的活动，进入细胞的溶质量和溶质的浓度成正比。进入细胞的溶质量和溶质的浓度成正比。受体介导入胞受体介导入胞-指通过被转运物与膜受体的指通过被转运物与膜受体的特异结特异结 合，选择性地促进其进入细胞的一种合，选择性地促进其进入细胞的一种入胞方式。入胞方式。受体介导入胞是一种非常有效转运方式，许受体介导入胞是一种非常有效转运方式，许多大分子物质（运铁蛋白、维生素多大分子物质（运铁蛋白、维生素B12转运蛋转运蛋白、多种生长因子、胰岛素和低密度脂蛋白）白、多种生长因子、胰岛素和低密度脂蛋白）都是这种方式。都是这种方式。谢谢谢谢