β阻滞剂在心律失常的应用-董吁钢

阻滞剂在心律失常的应用阻滞剂在心律失常的应用中山大学附属第一医院心血管医学部中山大学附属第一医院心血管医学部董吁钢董吁钢The Nobel Price Committeein recognition of Sir Blacks work declared 1988:“-blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago”“自从自从200年前发现洋地黄以来，年前发现洋地黄以来，阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”1988年年Sir James Black获得获得诺贝尔医学生理学奖诺贝尔医学生理学奖阻滞剂为心血管疾病的重要用药之一阻滞剂为心血管疾病的重要用药之一 阻滞剂（尤其是静脉制剂）在心律失常治阻滞剂（尤其是静脉制剂）在心律失常治 疗中的应用与研究相对滞后疗中的应用与研究相对滞后 室上性心律失常室上性心律失常 I 窦速、房速、房扑（控制室率）窦速、房速、房扑（控制室率）房颤房颤 预防（预防（AMI 后、手术后、复律后等）后、手术后、复律后等）I A 慢性控制室率慢性控制室率 I B 急性控制室率急性控制室率 I A 转复窦律转复窦律 IIa B 室律失常室律失常 交感激活、应激（交感激活、应激（AMI、围术期、心衰等）诱发围术期、心衰等）诱发 I A 各种情况下防止室律失常发展成猝死各种情况下防止室律失常发展成猝死 I A 心律失常心律失常（ESC 2004 -阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识）受体的作用受体的作用交感神经兴奋，儿茶酚胺与心肌细胞的交感神经兴奋，儿茶酚胺与心肌细胞的受体结合后，通过受体结合后，通过一系列的酶促作用，发生一系列的酶促作用，发生连锁的瀑布反应连锁的瀑布反应，最终导致，最终导致-Ca2+和和Na+向细胞内的内流增加向细胞内的内流增加-K+向细胞外的外流增多向细胞外的外流增多 通过对离子通道的作用可引起：通过对离子通道的作用可引起：相自动化除极速率加快，促使各种异常自律机制相自动化除极速率加快，促使各种异常自律机制（包括触发活动）的形成，心室心房肌的自律性增强（包括触发活动）的形成，心室心房肌的自律性增强不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失常容易发不应期缩短、传导性改变等使折返性心律失常容易发生生室颤阈值降低室颤阈值降低 阻滞剂作用的分子机制阻滞剂作用的分子机制(+)(+)(+)其他作用G蛋白cAMP(+)K+Ca2+ARCa2+Na+受体激动剂蛋白激酶A 阻滞剂通过与阻滞剂通过与 受体结合，阻断了其他配体与受体结合，阻断了其他配体与 受体的结合，受体的结合，从而抑制下游的信号转导通路。从而抑制下游的信号转导通路。K+外流Na+内流Ca+内流Andrew J.Morris and Craig C.Malbon.79:1373-1430,1999.Physiol Rev 阻滞剂阻滞剂（）阻滞剂的抗心律失常作用阻滞剂的抗心律失常作用降低心率降低心率稳定心电活动稳定心电活动中枢性：阻断交感神经，使迷走神经作用增强中枢性：阻断交感神经，使迷走神经作用增强室颤阈值升高室颤阈值升高6080窦性心动过速窦性心动过速 阻滞阻滞剂心率偏快？心率偏快？Palatini P,et al.Hypertension 1997;30:1267-1273三项研究的一致发现三项研究的一致发现:心率与血压呈正相关心率与血压呈正相关Medalie JH,et al.J Chronic Dis以色列公务员研究：心率与心肌梗死危险以色列公务员研究：心率与心肌梗死危险Framingham：心率与死亡率心率与死亡率Gillman MW,et al.Am Heart J 1993;125:1148-1154 急性房颤（尤其是围手术期房颤）：发急性房颤（尤其是围手术期房颤）：发生机制与交感神经兴奋有关生机制与交感神经兴奋有关此类此类心律失常安碘酮等药物疗效相对较差心律失常安碘酮等药物疗效相对较差阻滞阻滞剂剂量使用在剂量使用在0.2mg/kg范围内范围内,中止后一般中止后一般停止静脉注射停止静脉注射病病 例例 一一男性，男性，14岁，血友病史，此次因心悸和气促入院岁，血友病史，此次因心悸和气促入院入院时肺部可闻及散在少许干性罗音，肺底少许细湿入院时肺部可闻及散在少许干性罗音，肺底少许细湿性罗音，性罗音，BP：80/50mmHg。ECG房速和房颤反复发房速和房颤反复发作，心室率作，心室率170次次/分左右，经抗心衰分左右，经抗心衰、升压、安碘酮升压、安碘酮等药物治疗后肺干性罗音消失，但患者仍烦燥不安，等药物治疗后肺干性罗音消失，但患者仍烦燥不安，血压、心率和心律无明显变化，血氧饱和度血压、心率和心律无明显变化，血氧饱和度85%左右，左右，经电复律后再发经电复律后再发静注美托洛尔共静注美托洛尔共10mg后心率降为后心率降为130次次/次左右，血压次左右，血压升为升为90/60mmHg，患者由烦燥转为安静患者由烦燥转为安静慢性房颤慢性房颤 控制心室率：控制心室率：阻滞剂（阻滞剂（）钙拮抗剂（钙拮抗剂（）地高辛（地高辛（b）胺碘酮（胺碘酮（b）控制心室率药物控制心室率药物 地高辛地高辛 静息下能减慢心室率静息下能减慢心室率4-21次次/分，对运动后室率基本分，对运动后室率基本上没有作用。主要用于心力衰竭伴房颤上没有作用。主要用于心力衰竭伴房颤 阻滞剂阻滞剂 控制心室率最有效的一类药，控制率控制心室率最有效的一类药，控制率70。非二氢吡啶类钙拮抗剂非二氢吡啶类钙拮抗剂 控制率为控制率为56 胺碘酮胺碘酮 传统药物无效时，可作为二线选择。传统药物无效时，可作为二线选择。阻滞剂治疗室性心律失常阻滞剂治疗室性心律失常有效控制包括有效控制包括应激或与交感神经兴奋应激或与交感神经兴奋相关的室性心相关的室性心律失常律失常AMIAMI围手术期围手术期恶性心律失常电转复后反复发作恶性心律失常电转复后反复发作 伴有心力衰竭等的室性心律失常伴有心力衰竭等的室性心律失常 病病 例例 二二男性，男性，65岁，持续性胸痛岁，持续性胸痛4小时入院。既往心绞痛病史小时入院。既往心绞痛病史入院时体格检查：入院时体格检查：BP110/70mmHg，肺，肺无干湿性罗音，无干湿性罗音，HR94次次/分，无病理性杂音分，无病理性杂音,体重约体重约70kg入院时入院时ECG：急性前壁心肌梗死急性前壁心肌梗死入院时肌钙蛋白入院时肌钙蛋白I、CK-MB和血清电解质均正常和血清电解质均正常冠状动脉造影显示：前降支中段冠状动脉造影显示：前降支中段TIMI血流血流0级级行行PCI时反复室速和室颤，静注利多卡因和胺碘酮无效时反复室速和室颤，静注利多卡因和胺碘酮无效需电击中止发作需电击中止发作改用美托洛尔改用美托洛尔5mg静注发作明显减少，再静注静注发作明显减少，再静注5mg后后美托洛尔无室速室颤发作美托洛尔无室速室颤发作目前更应关注的是：目前更应关注的是：阻滞剂阻滞剂预防猝死发生预防猝死发生Bays de Luna A.Am Heart J.1989;117:151-159.Underlying Arrhythmias of Sudden Cardiac ArrestBradycardia17%VT62%Primary VF8%Torsades de Pointes13%心脏猝死一级预防心脏猝死一级预防 注意注意Ic类抗心律失常药：心律失常控制而死亡类抗心律失常药：心律失常控制而死亡率增加率增加即抗心律失常药物的致心律失常作用，对心即抗心律失常药物的致心律失常作用，对心肌及传导的抑制，死亡率肌及传导的抑制，死亡率Beta-blockers significantly reduced mortality risksin CAST trial patientsCAST=Cardiac Arrhythmia Suppression Trial.Beta-blockersMoricizineCaluiumantagonistsEncainide/flecainideAll-cause deathArrhythmic deathor cardiac arrestRelative riskRelative riskMortalityMortalityMortalityMortality0.250.51240.250.5124Kennedy HL,et al.Am J Cardiol 1994;74:674-680Time(days)Survival(%)No beta-blocker3.4%P=0.009Beta-blocker1.1%0714212810090800Beta-blocker therapy significantly enhances survival toarrhythmic death or cardiac arrest in the CAST studyDuring short-term phasedaysDuring long-term phaseBeta-blocker therapy significantly enhances survival toarrhythmic death or cardiac arrest in the CAST studyNo beta-blocker14.7%P=0.0003Beta-blocker9.5%4.9%Survival(%)Time(years)10.3%1009080706050000.511.52years多项大型研究证实：多项大型研究证实：倍他乐克有效降低猝死危险倍他乐克有效降低猝死危险利尿剂倍他乐克随访（年）510(p=0.017,n=3,234)高血压高血压MAPHY研究研究50累积发生数累积发生数安慰剂倍他乐克(p=0.002,n=5,474)123心肌梗死心肌梗死五项研究汇总分析五项研究汇总分析61218(p=0.0002,n=3,991)慢性心衰慢性心衰MERIT-HF 研究研究12120累积发生数累积发生数累积发生百分率累积发生百分率(%)安慰剂倍他乐克随访（年）随访（月）RRRRRR3030RRRRRR4242RRRRRR4141Olsson G et al.Am J Hypertens 1991Olsson G et al.Eur Heart J 1992;13:28-32The MERIT-HF Study Group.Lancet 1999;353:2001-7阻滞剂的抗心律失常（阻滞剂的抗心律失常（VT/VF）的作用）的作用 PCI 心肌缺血心肌缺血 CABG MI 交感活性交感活性 BBs 溶栓溶栓 心肌病心肌病 基础病变基础病变 诱因诱因 RAS活性活性 ACEI ACEI HF 低低K+ARB ARB EF Aldos BBs 电生理电生理 他汀类他汀类 I，III类类AAD，胺碘酮胺碘酮，BBs VT/VF ICD 可见可见AAD、ICD只是消极地中止只是消极地中止VT/VF发作发作 只有改善心律失常基础病变，消除诱发因素，才能真正起到只有改善心律失常基础病变，消除诱发因素，才能真正起到VT/VF的一级的一级 或二级预防作用或二级预防作用 CAST GESICA CHF-STAT V-HEFTCAST GESICA CHF-STAT V-HEFTCIBIS-CIBIS-MERIT-HF MERIT-HF Class Class IcIc AmiodaroneAmiodarone B B 猝死、死亡率猝死、死亡率猝死、死亡率猝死、死亡率PVCsPVCs,NSVT,NSVT阻滞剂与其它抗心律失常药物比较阻滞剂与其它抗心律失常药物比较心脏性猝死的二级预防心脏性猝死的二级预防首选首选ICD：优于药物，但非取代：优于药物，但非取代药物治疗：药物治疗：-阻滞剂阻滞剂?：平时无室性心律失常平时无室性心律失常 安碘酮安碘酮?：平时有室性心律失常平时有室性心律失常 控制不佳且可耐受时可两者合用控制不佳且可耐受时可两者合用 索他洛尔？索他洛尔？冠心病患者植入冠心病患者植入ICD后后的抗心律失常药物治疗的抗心律失常药物治疗OPTIC（Optimal Pharmacological Therapy in ICD patients）胺碘酮胺碘酮+阻滞剂阻滞剂 与单用与单用 阻滞剂比较，阻滞剂比较，一年减少电击次数一年减少电击次数73%。Connolly S T,2005 AHA ICD植入后植入后抗心律失常药物与电治疗的关系抗心律失常药物与电治疗的关系阻滞阻滞剂剂n138胺碘酮胺碘酮+阻滞剂阻滞剂n140索他洛索他洛尔尔n134 电击例数电击例数 （%）38.510.324.3电击电击+ATP治疗治疗（%）45.013.038.9不恰当电击不恰当电击（%）15.43.39.4Connolly S T,2005 AHA 阻滞剂在心律失常应用中存在问题阻滞剂在心律失常应用中存在问题对对阻滞剂在心律失常尤其是心脏猝死中作用认识阻滞剂在心律失常尤其是心脏猝死中作用认识不足，即与交感神经兴奋有关的首先考虑的是其他不足，即与交感神经兴奋有关的首先考虑的是其他抗心律失常药物抗心律失常药物口服剂量普遍不足口服剂量普遍不足静脉静脉受体阻滞剂的应用，由于缺乏应用经验，存受体阻滞剂的应用，由于缺乏应用经验，存在困惑在困惑谢谢关注谢谢关注